藥物化學(xué)基礎(chǔ)03-化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性

1、第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，通常稱為構(gòu)效 關(guān)系(Structure-activity relationships, SAR)，是藥物 化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥物在體內(nèi)與特定的受體 部位發(fā)生相互作用，引發(fā)出生物活性，藥物的化學(xué)結(jié) 構(gòu)必須與受體大分子的結(jié)構(gòu)相互匹配。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu) 改變會(huì)引起藥理活性發(fā)生變化，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)還決 定其理化性質(zhì)，影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布和代謝 等。因此藥物的藥理活性與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，與 藥物結(jié)構(gòu)中電子云密度有關(guān)，與藥物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu) 有關(guān)。,藥物在體內(nèi)的過(guò)程,藥物的ADMET,ADMET (藥物的吸收, 分配, 代謝, 排泄和毒性

2、)藥物 動(dòng)力學(xué)方法是當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)和藥物篩選中十分重要的方 法。藥物早期ADME/T性質(zhì)評(píng)價(jià)方法可顯著地提高藥物 研發(fā)的成功率，降低藥物的開發(fā)成本，減少藥物毒性和 副作用的發(fā)生，并能指導(dǎo)臨床合理用藥。,A：Absorption ：藥物從作用部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程 D：Distribution ：藥物吸收后通過(guò)細(xì)胞膜屏障向各組織、器官或者體液進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程 M：Metabolism（Biotransformation）：藥物在體內(nèi)受酶系統(tǒng)或者腸道菌叢的作用而發(fā) 生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過(guò)程 E ：Excretion：藥物以原型或者代謝產(chǎn)物的形式排出體外的過(guò)程 T：Toxcity：藥物對(duì)機(jī)體的毒性 ADMET就是

3、對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性進(jìn)行全面的研究。 其中ADME是藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics, PK）的研究?jī)?nèi)容,藥物研發(fā)早期ADMET性質(zhì)研究主要以人源性或人源化組 織功能性蛋白質(zhì)為“藥靶”，體外研究技術(shù)與計(jì)算機(jī)模擬等 方法相結(jié)合，研究藥物與體內(nèi)生物物理和生物化學(xué)屏障 因素間的相互作用。,基于細(xì)胞或生物大分子的分析方法： 小樣品、高內(nèi)涵和高通量分析能力； 能夠闡明藥物性質(zhì)的分子機(jī)理； 建立結(jié)構(gòu)-藥物性質(zhì)定量構(gòu)效關(guān)系； 人源材料的應(yīng)用。,ADME與藥效關(guān)系,藥效產(chǎn)生依賴于吸收(A)和分布(D)； 代謝(M)和排泄(E)則控制了藥物的作用過(guò)程和持效時(shí)間； 藥物的ADME與

4、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)密切相關(guān)。,一、藥物吸收,藥物的吸收除受腸胃道pH值、食物中的脂肪量和藥物在胃腸道 的代謝生理因素影響外，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、酸堿性解離度脂水分配 系數(shù)晶形及顆粒大小等均有顯著影響。,靜脈或皮下注射100吸收,臨床應(yīng)用丙磺舒抑制penicillin和indomethacin等的主動(dòng)分泌而提高血濃度和效應(yīng)； 而依他尼酸用藥時(shí)因其抑制尿酸的主動(dòng)分泌，導(dǎo)致尿酸增多產(chǎn)生痛風(fēng),四、藥物的代謝轉(zhuǎn)化,藥物或毒物進(jìn)入體內(nèi)，大多經(jīng)酶的催化進(jìn)行化學(xué)變化，成為水 溶性化合物排出體外。在一系列的化學(xué)轉(zhuǎn)化中，有的代謝產(chǎn)物 具有高度活性(包括毒性)，有的產(chǎn)物不具有活性，有毒化合物 轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的化合物，便

5、產(chǎn)生解毒效果。,(一) 羥化反應(yīng),氧化是代謝轉(zhuǎn)化中常見的反應(yīng)，其中羥化反應(yīng)為將碳所連接 的氫原子氧化為羥基,脂肪鏈的羥化：,烯丙位羥化,末端或靠近末端位置羥化,甲磺丁尿環(huán)上的甲基可代謝轉(zhuǎn)化為羥甲基，于是就失去活性。 如將甲基改成氯，就可增加代謝的穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)對(duì)糖尿病 的治療作用：,芳環(huán)在代謝過(guò)程中，先成環(huán)氧化合物，再裂環(huán)成酚。給電子 基團(tuán)加快反應(yīng)速度，吸電子基團(tuán)基團(tuán)，代謝速度變慢。,(二) 脫烷基反應(yīng),RNHCH3,RNHCH2OH,RNH2,+ CH2O,氨基上的取代基也以同樣的機(jī)理脫去,氧上脫除甲基后，抗心律失常作用變強(qiáng)， 氮上再脫除甲基后，活性與原藥相當(dāng)。,抗抑郁藥米帕明（imipr

6、omine）代謝轉(zhuǎn)化脫去氨基上的甲基， 成為去甲米帕明（desipramine），活性更有增強(qiáng)，也可環(huán)上 第二位氧化為羥基。,米帕明,去甲米帕明,吸煙時(shí)吸入煙草中的煙堿，即可脫去氮上的甲基，也可使吡咯 烷環(huán)破壞氧化，最終形成亞硝基化合物而誘發(fā)肺癌。,(三) 醇的氧化,雌二醇分子中引入17位炔乙基取代，增加空間位阻，使羥基代 謝氧化減慢，因而17炔乙基雌二醇是強(qiáng)效雌激素作用藥物,甲醇和乙醇的毒性,CH3OH,CH2O,與體內(nèi)有關(guān)生命活動(dòng)的氨基化合物 縮合，因而有高毒性，致命或致盲,CH3CH2OH,CH3CHO,可與兒茶酚胺等氨基化合物縮合,工業(yè)酒精,兌成劣質(zhì)白酒,(四) 含氮化合物的氧化,氨基

7、或雜環(huán)上的氮代謝氧化可生成氮氧化物、羥胺、羥胺酸 RCONHOH等化合物，這類產(chǎn)物毒性較高，可導(dǎo)致溶血、致畸、 致癌等作用，或?qū)е伦冃匝t蛋白的產(chǎn)生。,醋氨酚、非那西丁等藥物的氨基都可在體內(nèi)羥化，醋氨酚的肝臟毒性由于氧化， 非那西丁的羥氨化產(chǎn)物對(duì)大鼠有致癌作用，利多卡因環(huán)上有兩個(gè)鄰位甲基產(chǎn)生位 阻，氨基難以氧化，因而沒有致癌性。,氮氧化物 抗組胺作用減弱,氯環(huán)嗪,米帕林,抗瘧作用增強(qiáng),多巴胺等的代謝氧化脫去氨基，成為醛，再氧化為酸：,(五) 含硫化合物的氧化,雜環(huán)類藥物環(huán)上的硫原子代謝氧化可生成亞砜或砜化合物,消炎藥舒林酸代謝轉(zhuǎn)化為相應(yīng)砜化合物，便失去活性； 而還原產(chǎn)物硫醚化合物，卻是真正的活

8、性化合物,脫硫反應(yīng)：先氧化然后脫硫而轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔?(六) 還原反應(yīng),碳碳雙鍵在代謝轉(zhuǎn)化中可還原為飽和化合物，如前列腺素E1雙鍵還原后， 生理作用減弱。,硝基可還原為氨基或羥氨,氯霉素的副作用可能由代謝后產(chǎn)生,(七) 水解反應(yīng),酯和酰胺類藥物的代謝途徑包括酯鍵或酰胺鍵的水解?？顾?性的細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，將青酶素的內(nèi)酰胺水解，從而 使藥物失效。,強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥芬太尼代謝轉(zhuǎn)化不但可脫去氮上取代的苯乙基， 也可將酰胺水解,水解反應(yīng)常用來(lái)設(shè)計(jì)前藥,(八) 乙酰化反應(yīng),磺胺、肼、對(duì)氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進(jìn)行乙酰化,(九) 甲基化反應(yīng),兒茶酚胺通過(guò)兒茶酚胺轉(zhuǎn)甲基酶的作用，環(huán)上間位羥基進(jìn)行甲 基化而代

9、謝轉(zhuǎn)化。利用這性質(zhì)，將兒茶酚胺的間位羥基改造為 羥甲基，甲基化反應(yīng)受阻，藥物的作用時(shí)間變長(zhǎng)。,代謝轉(zhuǎn)化的最終目的是將外來(lái)物質(zhì)變?yōu)樗苄?，以?于排泄，藥物經(jīng)上述第I相轉(zhuǎn)化后便和葡萄糖醛酸、硫 酸、氨基酸等縮合。,水楊酸和對(duì)氨基水楊酸的縮合,抗愛滋病藥齊多夫定的代謝轉(zhuǎn)化和縮合,降血壓藥氯倍特,谷胱苷肽帶有巰基，可加成至藥物的親電中心：,藥物代謝在藥物研究中的作用,結(jié)構(gòu)修飾改變代謝轉(zhuǎn)化的速率,腎上腺素受體拮抗劑美托洛爾有降低血壓、減慢心率等效應(yīng)， 但因甲氧基的甲基在代謝轉(zhuǎn)化時(shí)很易脫除，藥物作用持續(xù)不長(zhǎng)。 增加位阻后，代謝大為減緩，藥理作用便延長(zhǎng)。,阻滯代謝轉(zhuǎn)化，消炎鎮(zhèn)痛效果更好,加速藥物的代謝轉(zhuǎn)化

10、，縮短藥效果,胺碘酮對(duì)肝臟、腎臟、肺臟有毒性，改進(jìn)后成為短效藥物,藥物的理化性質(zhì),任何藥物均需及時(shí)抵達(dá)作用部位，并維持一定的濃度和時(shí)間， 才能與受體結(jié)合，產(chǎn)生一定的藥理作用，從而發(fā)揮預(yù)期的治療 作用。,血管外給藥，必須先被吸收，才能輸送到全身：首先，藥物必 須有一定的水溶性，才能通過(guò)體液轉(zhuǎn)運(yùn)；另一方面，藥物必須 通過(guò)生物膜，才能進(jìn)入細(xì)胞以內(nèi)，這個(gè)過(guò)程稱為轉(zhuǎn)運(yùn)。,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：通過(guò)膜上的特異性載體蛋白，攝取氨基酸、糖類、 嘌呤、嘧啶等生命必需物質(zhì)； 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物分子等外源性物質(zhì)由高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度一側(cè),生物膜的主要成分是脂質(zhì)，藥物必須有一定的脂溶性，才能透 過(guò)生物膜。,吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)

11、入血液循環(huán)的過(guò)程 靜脈給藥沒有吸收問(wèn)題,（1）消化道吸收：藥物從腸胃道粘膜吸收，主要通過(guò)被 動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)； （2）注射部位吸收：皮下或肌內(nèi)注射藥物先沿結(jié)締組織 擴(kuò)散，后經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴內(nèi)皮細(xì) 胞進(jìn)入血液循環(huán)； （3）呼吸道吸收：小分子酯溶性揮發(fā)性的藥物或氣體可 從肺泡上皮細(xì)胞迅速吸收； （4）皮膚和粘膜吸收：完整的皮膚吸收能力差，外用藥物 主要發(fā)揮局部作用。,不同給藥方式的吸收,電離度與吸收,藥物的電離度對(duì)吸收有很大的影響，解離型極性大，脂溶性小， 難以擴(kuò)散；非解離型極性小，脂溶性大，而容易通過(guò)生物膜。,強(qiáng)酸和強(qiáng)堿是高度電離物質(zhì)，不易滲入組織。弱酸或弱堿在體 內(nèi)部分電離，可經(jīng)未電離分子形式通過(guò)生物膜

12、。,油水分配系數(shù),除了電離度以外，氫鍵形成的趨勢(shì)也是支配藥物水溶性的一個(gè)因素：,COOH, CO, OH, NH2, NHR, NR2, NR3等增加水溶性；醚，硫醚， 鹵素等增加親脂性。,油水分配系數(shù)P定義：藥物在正辛醇和水中濃度的比值,P =,脂相藥物濃度,水相藥物濃度,cLogP: calculated logP aLogP: analyzed logP,藥物的親脂性,親脂性的物質(zhì)才能擴(kuò)散滲透細(xì)胞膜。在血液循環(huán)中的藥物進(jìn)入 中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也要通過(guò)高度親脂性的血腦屏障。,去甲腎上腺素,仙人球毒堿,脂溶性較低，不易透過(guò) 脂溶性高，易透過(guò),藥物的親脂性,諾氟沙星,環(huán)丙沙星,脂溶性增加，但基團(tuán)體

13、積并未增大 更易透過(guò)細(xì)胞膜，抗感染作用也更強(qiáng),紅霉素 Erythromycin,克拉紅霉素 clarithromycin,藥物的親脂性,大環(huán)內(nèi)酯抗生素，治療螺桿菌，軍團(tuán)菌，支原體，衣原體等微生 物感染；6位取代的羥基甲基化后，副作用減小，脂溶性增加，吸 收改善。,藥物的親脂性,戊巴比妥,硫噴妥,戊巴比妥的氧換成硫，成為硫巴比妥。由于硫的原子半徑比 氧大，形成氫鍵的趨向減低，親脂性增加，起效快,irinotecan,topotecan,喜樹堿不溶于水，引入堿性基團(tuán)，可形成水溶性的三氟乙酸鹽， 抗癌作用增強(qiáng),改變藥物的親水性,改變藥物的親水性,可樂定,氨基可樂定,降低青光眼患者眼壓，但是有中樞神經(jīng)

14、副作用，引入氨基，脂溶 性降低，無(wú)中樞神經(jīng)副作用,Drug Likeness,Only 11% of drugs enteringclinical development reach the market place, being withdrawn for reasons associated with efficacy (25%), toxicology (24%), clinical safety (12%), drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK, 8%), formulation (1%), and portfolio and othe

15、r reasons (30%).2 Thus, of 70% of failures caused by specific effects, 45% can be ascribed to DMPK, safety, and formulation properties related to the physicochemical nature, or druglikeness, of the drug candidate itself. The proportion may even be higher, since some reported “efficacy” failures might be due to poor DMPK.,J. Med. Chem. 2004, 47, 6338-6348,For oral drug,One recent study based on GlaxoSmithKline compounds, suggests that the key factors c