復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫治療有效性和安.ppt

1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫治療 有效性和安全性問題,張建平 e-mail：,概況,復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)發(fā)生率1%-5% 約有50病因不明 80以上與免疫因素相關(guān),Dr Beer. 開創(chuàng)免疫治療并臨床應(yīng)用 免疫性流產(chǎn)成功率近90% 血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān) 抗凝治療的應(yīng)用使治療總成功率達(dá)90%以上 治療安全性受到關(guān)注,免疫性流產(chǎn)的分類,I類：同種免疫型 HLA相容性過大，封閉抗體缺乏 正常妊娠 父源性HLA抗原刺激母體，產(chǎn)生封閉抗體 母胎耐受，妊娠成功 復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 夫婦HLADQA（DQA1）相容性過大，封閉抗體不產(chǎn)生 免疫攻擊，自然流產(chǎn),特征：缺乏封閉抗體 誘發(fā)II、III、IV、V類免疫異常 淋巴細(xì)胞免疫治

2、療（LIT） 是最理想的治療方法,II類：抗磷脂抗體APL（） 特性 強(qiáng)烈的凝血活性 直接造成血管內(nèi)皮 細(xì)胞損傷 抑制滋養(yǎng)細(xì)胞功能 治療 阿司匹林肝素治療,III類 ：抗核抗體陽性 對抗胎兒和胎盤DNA 強(qiáng)的松治療,IV類 ：ASA和/或Apl等組織特異性抗體陽性 受孕困難 肝素阿司匹林強(qiáng)的松治療 輔助生育（IUI，IVF）,V類 ：CD56NK細(xì)胞、CD195 細(xì)胞 數(shù)量或/和活性升高 分泌TNF和抗神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子抗體 損傷妊娠,CD56+NK細(xì)胞,正常數(shù)量范圍212，12%為異常 在50：1時(shí)毒性15為異常 毒性細(xì)胞因子，包括TNF,不良結(jié)果 妨礙種植 損傷胎盤細(xì)胞 損害孕囊 絨毛下出血 影

3、響卵DNA，胚胎質(zhì)量不良,治療 LIT IVIg 代理妊娠,CD19+5+細(xì)胞,抗雌激素 內(nèi)膜發(fā)育不良 抗黃體酮 降低激素水平 黃體功能不全 抗HCG抗體 HCG升高不夠 抗神經(jīng) 肌細(xì)胞改變， 轉(zhuǎn)移因子 子宮不適應(yīng) 抗體 妊娠變化,治療 孕前IVIg治療 抗體下降才考慮妊娠 孕前使用Prozac（百憂解） LIT 代理妊娠,免疫治療,對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的認(rèn)識不斷深入 免疫治療逐漸系統(tǒng)化，并且獲得了理想的療效 綜合治療為主，包括中藥,1.淋巴細(xì)胞免疫治療（LIT）,Beer ：19701979年實(shí)驗(yàn)動物研究 1978年開始應(yīng)用于RSA 自身免疫問題（APL陽性，ANA陽性） 使LIT的有效性減少60,

4、LIT的歷程,1981，Taylor和Fraulk首次開展LIT（第三方） 1981，Beer開展丈夫LIT 1985，Mowbray開展LIT的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn) 1994，RMTIG（Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group）第一次發(fā)表meta-分析（LIT治療有效） 1999，Ober et al在LANCET發(fā)表多中心RCT 2001，RMTIG再次發(fā)表meta-分析（LIT治療無效） 2003，Scott發(fā)表meta-分析（LIT對于RSA無益） 美國FDA不接受LIT治療在臨床使用 2011，RCOG不推薦RSA接受LIT

5、治療,日本大學(xué)醫(yī)學(xué)院的LIT診療常規(guī),日本仍然廣泛應(yīng)用LIT 日本學(xué)者的RCTs均提示LIT治療對RSA有效 Yamada H, AJRI, 2001 Hayakawa S,AJRI, 2000 與日本LIT統(tǒng)一的診療規(guī)范有密切關(guān)系,適應(yīng)癥 I類免疫紊亂（封閉抗體缺乏） 不明原因RSA 夫婦DQ相容性大，或夫婦間有2個(gè)或2個(gè)以上相同的HLA抗原 無抗父親淋巴細(xì)胞毒抗體 微細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)陰性 全身免疫狀態(tài)正常 夫妻雙方均愿意接受治療,來源 丈夫淋巴細(xì)胞 無關(guān)個(gè)體淋巴細(xì)胞 血緣親屬淋巴細(xì)胞 自身淋巴細(xì)胞,方法 淋巴細(xì)胞濃縮液 細(xì)胞數(shù)為34107ml 雙側(cè)前臂皮內(nèi)或皮下多點(diǎn)注射 每次每點(diǎn)0.30.5

6、ml，或靜脈注射3ml 每2-4周一次，每療程4次 封閉抗體上升，或微細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)陽性即可受孕，受孕后繼續(xù)LIT治療3-5周期 妊娠成功率達(dá)75-85左右,注意點(diǎn) 孕前接受LIT治療，孕后加強(qiáng) 妊娠超過2月后再接受LIT治療，效果較差 推薦在療程結(jié)束后3月內(nèi)妊娠,并發(fā)癥與副反應(yīng) 局部紅腫，輕微疼痛和發(fā)癢，甚至水泡 約一周左右消退 偶爾輕微發(fā)熱 不需要特殊處理 促使腫瘤生長，加速轉(zhuǎn)移；促使復(fù)發(fā) 白細(xì)胞攜帶病毒的危險(xiǎn)，如巨細(xì)胞病毒的感染 紅細(xì)胞致敏反應(yīng)，如Kell血型系統(tǒng)及Rh血型系統(tǒng)中小抗原致敏,激發(fā)自身免疫性疾病和FGR 移植物對宿主引起疾病的危險(xiǎn) 對策 小劑量注射，并發(fā)癥極罕見 治療前評估

7、，交代風(fēng)險(xiǎn)性,LIT小結(jié),LIT治療對于母胎都是安全的 子代身體發(fā)育與智力發(fā)育均與同齡兒童無顯著差異,2. 靜脈用免疫球蛋白（IVIg）,從人血中制備 預(yù)防RSA，明顯改善生育結(jié)局,IVIg的作用機(jī)制 包含多種抗異型抗體，能夠中和病理性抗體（甚至是HLA-抗體），從而保護(hù)胚胎 減少NK細(xì)胞數(shù)量，降低NK細(xì)胞毒性 滅活參與免疫反應(yīng)的活性T細(xì)胞和多克隆性B淋巴細(xì)胞 Yamada H, Morikawa M, et al: Intravenous immunoglobulin treatment in women with ecurrent abortions: increased cytokine

8、 levels and reduced Th1 Th2 lymphocyte ratio in peripheral blood. Am J Reprod Immunol 2003; 49:8489.,用法 I類RSA 具有相當(dāng)?shù)寞熜?與LIT相比不具備優(yōu)勢 可與LIT聯(lián)用增加活產(chǎn)率,II、III、IV類RSA 都可使用IVIg 單用IVIg與使用肝素阿司匹林和/或 強(qiáng)的松的療效相當(dāng) III類患者，IVIg可以替代強(qiáng)的松治療 II和IV類患者，推薦肝素阿司匹林與 IVIg聯(lián)用,V類RSA CD56+NK細(xì)胞12%，孕前IVIg，月經(jīng)周期第8-10天 CD56+NK細(xì)胞18%，IVIg的用量相應(yīng)

9、增加 NK細(xì)胞數(shù)量和/或活性下降后考慮妊娠，妊娠期維持 IVIg治療 抗激素抗體和抗神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子抗體的RSA患者，孕前 1-3月開始在月經(jīng)期第6天使用IVIg,一般觀點(diǎn) 各種免疫性RSA患者中都可使用 原因不明的RSA患者治療也有相當(dāng)?shù)寞熜?可作為LIT、肝素阿司匹林、強(qiáng)的松等治療方法的補(bǔ)充，聯(lián)用可明顯改善妊娠結(jié)局,用量 大劑量、周期性使用才會獲得良好的治療效果 每天25g，連續(xù)2-3天靜脈輸注 孕前預(yù)防性使用的量可以酌減 Takeda M, Yamada H, et al: Administration of high-dose intact immunoglobulin has an an

10、tiresorption effect in a mouse model of reproductive failure. Mol Hum Reprod 2007; 13:807814.,IVIg的副反應(yīng) 不良反應(yīng)率在1%-15%之間，通常5% 絕大多數(shù)是有限的、溫和的 嚴(yán)重反應(yīng)非常少 存在因?yàn)镮VIg制劑造成的不良反應(yīng) 純度不夠 被污染 含有IgG以外的其他免疫球蛋白,副反應(yīng)表現(xiàn) 熱原反應(yīng)，高熱及全身癥狀 頭痛、肌痛、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等 血壓變化與心動過速 短暫的無癥狀的血肌酐、尿素氮增高 過敏反應(yīng) IgA缺乏癥患者 少數(shù)可發(fā)生溶血 皮疹,非A、非B型肝炎感染病例（個(gè)案） 免疫球蛋白的

11、制造環(huán)節(jié)疏漏導(dǎo)致 HBV和HIV感染，目前幾乎沒有,對策 輸注速度不超過25ml/h，腎上腺素備用 注射IVIG前30分鐘靜脈注射 1-2mg/kg氫化可的松 與抗IgA抗體有關(guān)的反應(yīng)可用去除IgA的制劑,IVIG小結(jié),可用于治療各種原發(fā)性與繼發(fā)性抗體缺陷疾病 安全有效，對母體和胎兒都沒有副作用 價(jià)格昂貴 尋找可以替代的新藥,3 肝素阿司匹林,療效已得到公認(rèn) Empson等進(jìn)行文獻(xiàn)Meta分析，肝素和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可使流產(chǎn)率減少54%。肝素聯(lián)合阿司匹林的治療效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林 普通肝素可能造成嚴(yán)重的母體血小板減少癥、出血、骨折等，低分子肝素代替肝素進(jìn)行治療,肝素通過化學(xué)或酶學(xué)方 法使其

12、解聚，而獲得相 對分子量小的組分，稱 為低分子肝素（LMWH）,LMWH的優(yōu)點(diǎn) 良好而持久的抗血栓作用 嚴(yán)重的副作用少 穿過血管內(nèi)病變產(chǎn)生抗血栓效應(yīng) 副作用發(fā)生率低,程度亦輕,用法與用量,LWMH治療自然流產(chǎn)的劑量應(yīng)個(gè)體化 每天500010000U皮下注射 妊娠后即開始應(yīng)用 （也可于妊娠當(dāng)月即開始使用） 阿司匹每天75mg/80mg/81mg口服 孕前開始應(yīng)用，用至妊娠34周 或出現(xiàn)產(chǎn)兆時(shí)，或計(jì)劃分娩或手術(shù) 前一天晚上停用,單用LWMH 可以達(dá)到同樣效果 避免阿司匹林對胎兒潛在影響,LWMH副反應(yīng) 及處理,偶有血小板減少癥和和血栓形成 最好的預(yù)防措施 定期地監(jiān)測血小板計(jì)數(shù) 特別是用藥初期的第一個(gè)月,出血事件 必要時(shí)停藥 皮膚過敏和全身過敏 必要時(shí)停藥 轉(zhuǎn)氨酶增高 停藥后可自然恢復(fù) 護(hù)肝治療,注射部位皮膚壞死 先兆表現(xiàn)為紫癜、浸潤或疼痛性紅斑 伴有或不伴有全身癥狀 應(yīng)立即停藥 注射部位小血腫 注射部位