復(fù)件無(wú)菌產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理.ppt

1、無(wú)菌產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理,主要內(nèi)容,無(wú)菌產(chǎn)品概述 風(fēng)險(xiǎn)管理策略 工藝過(guò)程 無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境 培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) 質(zhì)量管理措施,概述,整體目標(biāo)是為患者始終提供安全并有效的產(chǎn)品 任何產(chǎn)品質(zhì)量缺陷都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果 對(duì)于通過(guò)一個(gè)脆弱的途徑進(jìn)入人體的產(chǎn)品如注射劑以及眼用制劑，產(chǎn)品的無(wú)菌性非常關(guān)鍵 無(wú)菌產(chǎn)品 定義為產(chǎn)品中不含任何活的微生物 如果產(chǎn)品中存在微生物，微生物污染就可能會(huì)導(dǎo)致感染,無(wú)菌產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制原則,附錄1第三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn) 須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求 應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染 生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)

2、驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行 產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）,無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量控制,QC檢驗(yàn)有局限性特別是與取樣統(tǒng)計(jì)學(xué)有關(guān) 例如無(wú)菌檢驗(yàn) 不管是什么微生物，所有無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果符合要求實(shí)際只能夠說(shuō)明少量樣品中未檢測(cè)到污染 這并不意味著整個(gè)批次都是無(wú)菌的,因此，對(duì)于任何一批無(wú)菌的物品而言，絕對(duì)無(wú)菌既無(wú)法保證也無(wú)法用試驗(yàn)來(lái)證實(shí) 只能用產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL） 指物品中存在活微生物的概率 最終滅菌產(chǎn)品 采用最終滅菌工藝，對(duì)完成密封包裝的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌 無(wú)菌保證水平不超過(guò)百萬(wàn)分之一（10-6） 非最終滅菌產(chǎn)品 采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，即將組成產(chǎn)品的各組件分別滅菌后用無(wú)

3、菌生產(chǎn)的方式組裝成成品 以培養(yǎng)基灌裝零污染為目標(biāo)，實(shí)際污染概率低于1/5000（SAL 10-4）,QC檢驗(yàn)盡管很重要，QC檢驗(yàn)只是最終檢查之一 要保證產(chǎn)品的質(zhì)量必須保證在受控的方式下持續(xù)制造產(chǎn)品 需要良好的產(chǎn)品質(zhì)量設(shè)計(jì) 需要嚴(yán)格的生產(chǎn)過(guò)程控制 需要驗(yàn)證、控制和記錄所有流程 確保沒(méi)有出現(xiàn)任何差錯(cuò) ,無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量保證,最終滅菌產(chǎn)品工藝流程圖,非最終滅菌產(chǎn)品工藝流程圖,主要無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)與控制方法,-11-,滅菌工藝設(shè)計(jì),滅菌工藝對(duì)無(wú)菌保證有決定性的影響 滅菌工藝應(yīng)提供足夠的F0值，且不影響產(chǎn)品的物理化學(xué)特性 應(yīng)配備適當(dāng)?shù)臏缇O(shè)備，即設(shè)備的工藝適用性 通過(guò)確認(rèn)和驗(yàn)證,-12-,-lgSAL=F0/D-

4、lgN0,F0值與不同滅菌溫度下的滅菌率,滅菌率：為達(dá)到相同的滅菌效果，任一溫度下滅菌1分鐘，相當(dāng)于在121下的滅菌時(shí)間 F0=滅菌時(shí)間滅菌率 100滅菌時(shí)1分鐘，相當(dāng)于121 滅菌0.008分鐘，即F0值為0.008分鐘 105滅菌40分鐘時(shí)，F(xiàn)0約為 1分鐘，能使D值為1分鐘的芽孢數(shù)量下降1個(gè)對(duì)數(shù)單位,滅菌工藝的選擇歐盟滅菌工藝決策樹(shù),-15-,滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系,原輔料管理,主要包括：活性及輔助成分、WFI N2、壓縮空氣、活性炭、PH值調(diào)節(jié)劑也應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制 目標(biāo)水平 符合產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 可能出現(xiàn)的危害 產(chǎn)品含量不符合要求（特別關(guān)注雜質(zhì)含量超標(biāo)） 可見(jiàn)異物超標(biāo) 滅菌前

5、的微生物負(fù)荷超標(biāo),包裝材料管理,玻瓶（輸液瓶or安瓿）、塑瓶、多層共擠膜、膠塞、鋁蓋 目標(biāo)水平 符合產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 可能出現(xiàn)的危害 與產(chǎn)品相容 其他危害與使用前是否處理相關(guān) 包材處理前的污染程度超出清洗驗(yàn)證涵蓋的指標(biāo)范圍 可見(jiàn)異物超標(biāo) 滅菌前的微生物負(fù)荷超標(biāo),物料的供應(yīng)商審計(jì),通常采取風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，制定供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃 對(duì)于不同的物料（原輔料、包材）對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)不同，劃分類別 不同類別的物料采取不同的供應(yīng)商審計(jì)方式（現(xiàn)場(chǎng)、文審） 審計(jì)周期 制定合理的審計(jì)內(nèi)容（不同物料、不同供應(yīng)商制定不同的審計(jì)重點(diǎn)）,工藝過(guò)程管理,稱量工藝風(fēng)險(xiǎn)控制 對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品，稱量、濃配一般設(shè)置在D級(jí)背景環(huán)境生

6、產(chǎn)（也有和稀配一起共同設(shè)置在C級(jí)環(huán)境中生產(chǎn)的），應(yīng)仔細(xì)考慮稱量室內(nèi)物料的潛在交叉污染問(wèn)題 原輔料的稱量多采用稱重計(jì)量，液體原輔料也可以通過(guò)流量測(cè)算。大規(guī)模生產(chǎn)中，可以將稱量容器放置在稱重傳感器上或磅秤上進(jìn)行,稱量工藝過(guò)程,活性炭 排風(fēng)罩下稱取后潤(rùn)炭 密閉活性炭容器后送至配料室；,風(fēng)險(xiǎn)分析 因原料活性粉末擴(kuò)散影響配制區(qū)域 單個(gè)產(chǎn)品，有殘留物料從一批傳到另一批污染的風(fēng)險(xiǎn) 而多產(chǎn)品，更有不同產(chǎn)品的平行稱量導(dǎo)致前一批不同產(chǎn)品的殘留物料傳到另一批物料中產(chǎn)生的交叉污染 計(jì)量方法導(dǎo)致處方不準(zhǔn)確,稱量工藝風(fēng)險(xiǎn)控制,交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)控制措施 稱量室內(nèi)的空氣對(duì)相臨區(qū)域始終保持相對(duì)負(fù)壓狀態(tài)； 在稱量臺(tái)的上方設(shè)置垂直單

7、向氣流保護(hù)，以減少粉塵對(duì)其它區(qū)域污染；,產(chǎn)塵區(qū)域利用回風(fēng)時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)回風(fēng)采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?，避免空調(diào)回風(fēng)造成HVAC系統(tǒng)污染；,計(jì)量差異的風(fēng)險(xiǎn)控制 濃配罐、稀配罐有稱重系統(tǒng)的，所有和罐連接的管道必需是軟接 在稱量復(fù)核前，進(jìn)行計(jì)量的校正,配料工藝風(fēng)險(xiǎn)控制,概述 配制是指在灌裝前將各種原輔料和溶劑混合均勻的過(guò)程，包括簡(jiǎn)單的液體混勻、固體原料的溶解等，也包括乳化等復(fù)雜的操作； 對(duì)液體制劑而言，注射用水常作為溶劑來(lái)使用； 為降低后工序的微生物和內(nèi)毒素的污染水平，配制前，應(yīng)對(duì)工藝管道和其他組成系統(tǒng)進(jìn)行清潔和消毒,配料工藝流程,風(fēng)險(xiǎn)分析 藥液濃度及可見(jiàn)異物影響因素 定量可能會(huì)產(chǎn)生較大的誤差 配制工藝的符合

8、性 過(guò)濾器的完整性 影響配液階段藥液微生物數(shù)量的主要因素 藥液從開(kāi)始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間 設(shè)備的拆裝、清潔、消毒/或滅菌 純蒸汽滅菌的溫度（壓力）、時(shí)間 過(guò)濾器在線滅菌時(shí)蒸汽壓力對(duì)過(guò)濾器的影響（過(guò)大，引起過(guò)濾器材質(zhì)的變性） 儲(chǔ)罐和管道清潔、滅菌后無(wú)菌狀態(tài)的保持 罐內(nèi)溶液體積變化時(shí)，進(jìn)入罐內(nèi)的空氣可能造成污染 過(guò)濾系統(tǒng)過(guò)濾能力及配制與各原輔料的微生物生物負(fù)荷的相關(guān)性,配制工藝控制 溫度調(diào)控 工藝用水溫度、冷卻水溫度，藥液溫度等 溶解過(guò)程調(diào)控 藥液的溶解狀態(tài)、pH、惰性氣體的濃度、攪拌力 藥液輸送 壓力、流量 藥液過(guò)濾 過(guò)濾差壓、流量 pH調(diào)控 過(guò)濾流速調(diào)控 應(yīng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配

9、制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間 建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn) 避免由于灌裝時(shí)間的的長(zhǎng)短，使過(guò)濾前藥液的微生物負(fù)荷存在不確定性，濾液的無(wú)菌性難以保證,配制系統(tǒng)控制要求 在配制罐上的設(shè)置一個(gè)疏水性的除菌呼吸器，防止罐內(nèi)溶液體積變化時(shí)，進(jìn)入罐內(nèi)的空氣可能造成污染 貯罐的排污連接全部采取了空氣隔斷，排氣、排污管道分開(kāi)設(shè)置，避免由于排氣時(shí)產(chǎn)生的壓力，使排污管道回流出現(xiàn)虹吸倒流而產(chǎn)生交叉污染 為防止損壞潤(rùn)濕的過(guò)濾器，蒸汽應(yīng)當(dāng)從正向在低壓下被導(dǎo)入，并應(yīng)在液體被蒸發(fā)后再逐漸升高溫度 液體定容的計(jì)量器具應(yīng)易于清潔，并能夠滅菌，以確保不對(duì)配制的溶液帶來(lái)污染 根據(jù)各原輔料的微生物最大生物負(fù)荷及過(guò)濾芯的使用

10、周期設(shè)計(jì)系統(tǒng)過(guò)濾能力,配制和管道系統(tǒng)清潔滅菌設(shè)計(jì)要求 建議采用CIP和SIP 根據(jù)待清洗殘留物或被清洗的污染物的性質(zhì)及設(shè)備，確定使用的清潔劑 確定清潔劑的濃度、體積、數(shù)量、時(shí)間、溫度、流速、壓力 清洗后的高壓蒸汽濕熱滅菌及系統(tǒng)保壓 在儲(chǔ)罐、管道和過(guò)濾器的最低點(diǎn)有排冷凝水裝置 純蒸汽能夠在系統(tǒng)內(nèi)保持一定壓力 在線滅菌(SIP)要求F012；（121.1，30分鐘）濕熱滅菌狀態(tài) 向配料系統(tǒng)內(nèi)通入無(wú)菌壓縮空氣，將管道中蒸汽冷凝水排出，并將整個(gè)系統(tǒng)吹干。并使系統(tǒng)對(duì)外界處于正壓狀態(tài)，避免空氣污染,CIP系統(tǒng)的組成 溶液罐和注入到溶液罐的化學(xué)物品； 再循環(huán)/ CIP 溶液輸送泵 熱交換器； CIP 溶液分

11、散系統(tǒng)（單噴淋球或多噴淋球） CIP 溶液返回泵,CIP及SIP圖,配料、灌裝系統(tǒng)的CIP和SIP示意圖,清洗噴頭,配制系統(tǒng)SIP設(shè)計(jì) 蒸汽在線滅菌（SIP）設(shè)計(jì)考慮的三個(gè)基本要素 擁有有效的蒸汽分配系統(tǒng)，能控制蒸汽流速，保持預(yù)期的滅菌溫度 持續(xù)排出冷凝水，讓新鮮的飽和蒸汽來(lái)置換 排出系統(tǒng)內(nèi)不凝結(jié)的氣體 冷凝水的排放 應(yīng)有隔斷空氣的裝置，防止虹吸,過(guò)濾工藝風(fēng)險(xiǎn)控制,過(guò)濾器的選擇 根據(jù)過(guò)濾對(duì)象、過(guò)濾介質(zhì)親水或疏水、過(guò)濾的不同 選擇過(guò)濾器的孔徑、材質(zhì)、過(guò)濾器的形式和面積 過(guò)濾階段分成澄清過(guò)濾、預(yù)過(guò)濾、除菌過(guò)濾三個(gè)階段 使得產(chǎn)品中或進(jìn)入產(chǎn)品的微生物濃度按照規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)降低，達(dá)到過(guò)濾后產(chǎn)品溶液的無(wú)菌性,過(guò)

12、濾工藝對(duì)產(chǎn)品無(wú)菌性的風(fēng)險(xiǎn)影響因素 過(guò)濾器的選擇是否合理 與產(chǎn)品的相容性，不得有析出物 過(guò)濾的批量、溫度范圍、壓差、流速、持續(xù)時(shí)間、過(guò)濾面積、過(guò)濾工藝的濾器組合形式 產(chǎn)品過(guò)濾前的生物負(fù)荷 過(guò)濾器消毒或滅菌及更換的周期 過(guò)濾器完整性試驗(yàn) 過(guò)濾器破損、泄漏、藥液無(wú)菌過(guò)濾失敗后的偏差 非在線滅菌過(guò)濾器，滅菌后的連接操作帶來(lái)的污染 應(yīng)在層流保護(hù)下完成連接 若為兩級(jí)除菌過(guò)濾，靠近灌裝點(diǎn)的過(guò)濾器應(yīng)在層流環(huán)境下連接,除菌過(guò)濾前微生物負(fù)荷的測(cè)定 每批均須進(jìn)行生物負(fù)荷的測(cè)試 測(cè)試的理由：保證除菌過(guò)濾的安全性，即過(guò)濾器足以應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)試驗(yàn)中的生物負(fù)荷水平（此生物負(fù)荷水平已通過(guò)驗(yàn)證） 日常生產(chǎn)的生物負(fù)荷水平不得超過(guò)驗(yàn)證時(shí)

13、采用的限度標(biāo)準(zhǔn) 過(guò)濾失敗的判定 單一過(guò)濾器系統(tǒng)比較簡(jiǎn)單、容易 如有二個(gè)獨(dú)立的過(guò)濾器串連，應(yīng)考慮到生物負(fù)荷的最差狀況 這可能與溶液在連接管路中停留的時(shí)間很長(zhǎng)相關(guān) 第一只過(guò)濾器失敗，產(chǎn)品批須報(bào)廢,洗灌封工藝,洗瓶機(jī),干熱隧道,隔離柜,凍干機(jī),軋蓋機(jī),轉(zhuǎn)移瓶塞,灌裝機(jī),容器,內(nèi)包裝容器清洗、滅菌風(fēng)險(xiǎn)控制,洗、烘瓶室的工藝過(guò)程,風(fēng)險(xiǎn)分析 洗瓶機(jī) 清洗水的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力控制 循環(huán)使用的清洗水更換周期 清洗噴頭通暢性,風(fēng)險(xiǎn)分析 干熱滅菌柜 熱風(fēng)循環(huán)干熱滅菌腔內(nèi)層流 隧道烘箱兩端低級(jí)別潔凈區(qū)域?qū)τ诟呒?jí)別潔凈區(qū)的污染 伴隨隧道烘箱的開(kāi)啟和關(guān)閉，主要包括 烘箱內(nèi)層流風(fēng)對(duì)于壓差變化的影響 溫度變化對(duì)于

14、氣流流動(dòng)變化的影響 干熱滅菌隧道冷卻區(qū)存在在線不可滅菌的可能 傳送帶不能在線清洗,內(nèi)包裝容器清洗滅菌風(fēng)險(xiǎn)控制策略,清洗水的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力進(jìn)行監(jiān)控，并設(shè)置有效的超限報(bào)警裝置 噴淋段水的壓力和進(jìn)水量 清洗工藝用水若循環(huán)使用的，應(yīng)對(duì)清洗水最大洗瓶量及更換周期通過(guò)驗(yàn)證進(jìn)行確定，防止清洗水對(duì)內(nèi)包裝材料的影響 清洗噴頭（水、氣）生產(chǎn)前應(yīng)進(jìn)行檢查（通暢性） 壓縮空氣必須經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾器過(guò)濾 清洗系統(tǒng)結(jié)構(gòu)應(yīng)保證在生產(chǎn)結(jié)束后及時(shí)將臟水排除、無(wú)積水存留 排水管必須裝有防止反倒流、反倒吸的裝置,干熱滅菌柜HEPA過(guò)濾器應(yīng)有合理可靠的密封方式，前后應(yīng)有壓差監(jiān)測(cè)裝置可耐受達(dá)350的工作溫度而不產(chǎn)生任何微粒、各

15、區(qū)域的前后應(yīng)有良好壓差監(jiān)測(cè)控制裝置，洗烘瓶室和無(wú)菌灌裝室壓差能夠控制在12.5Pa 15.0Pa； 隧道式干熱滅菌機(jī)在設(shè)計(jì)上能夠方便的進(jìn)行清潔處理，對(duì)輸送網(wǎng)帶定期進(jìn)行在線(超聲波)清洗； 要求干熱滅菌隧道冷卻區(qū)能夠定期使用化學(xué)氣體或電加熱的在線滅菌,膠塞清洗滅菌工藝,概述 GMP要求： 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。 與藥品接觸的工藝的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，周圍環(huán)境和人的操作對(duì)暴露在操作區(qū)域中的膠塞存在潛在污染；,膠塞清洗、滅菌、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)控制策略,采用可驗(yàn)證設(shè)計(jì)技術(shù)，增強(qiáng)膠塞洗滌滅菌工藝的可靠性； 利用水力或機(jī)械攪拌脫落附著的顆粒并去除此類殘留

16、使用注射用水淋洗或清潔劑沖洗減少膠塞內(nèi)毒素負(fù)荷 控制和密閉膠塞暴露的關(guān)鍵區(qū) 滅菌后膠塞的轉(zhuǎn)移方式應(yīng)能有效避免二次污染 層流保護(hù)下轉(zhuǎn)移至灌裝區(qū) 使用適用于蒸汽和環(huán)氧乙烷兩種方式滅菌的呼吸材料進(jìn)行適當(dāng)雙層包裝轉(zhuǎn)移至灌裝區(qū)，再逐層脫去包裝,工器具清洗滅菌工藝重點(diǎn)關(guān)注,根據(jù)工器具污染程度設(shè)計(jì)合理的清洗操作規(guī)程 洗滌后的工器具，根據(jù)工藝和器具的特性在濕熱或干熱滅菌柜內(nèi)滅菌，根據(jù)驗(yàn)證設(shè)定裝載的形式和滅菌程序 進(jìn)入B級(jí)無(wú)菌區(qū)域的器具在A級(jí)單向流空氣保護(hù)下，打開(kāi)設(shè)備出口門出箱，在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的有效期時(shí)間內(nèi)無(wú)菌器皿暫存室待用，送入各工工藝使用點(diǎn) 若無(wú)層流保護(hù)，也可采取對(duì)待滅菌工器具使用滅菌呼吸材料進(jìn)行雙層包裝，器具

17、包裝好后使用無(wú)菌袋封口機(jī)封口，然后滅菌，以保護(hù)滅菌后工器具不被二次污染,器具滅菌工藝風(fēng)險(xiǎn)控制策略,滅菌物料裝載的確認(rèn) 疏密程度 多孔類：濾器、膠塞、軟管、工作服. 硬物：清潔設(shè)備、機(jī)器配件 滅菌的條件確認(rèn) 滅菌前物品的生物負(fù)荷的數(shù)量是否符合滅菌能力，滅菌參數(shù)與被滅菌物品特性（產(chǎn)品的安全耐受值）； 常規(guī)滅菌過(guò)程中，每種裝載容器每種裝載方式、裝載物品種和數(shù)量須與驗(yàn)證一樣； 滅菌程序驗(yàn)證 溫度分布 熱穿透 微生物挑戰(zhàn)研究 腔體泄漏試驗(yàn)、空氣過(guò)濾器完整性 滅菌前與滅菌后的狀態(tài)管理，防止混淆,灌裝工藝,工藝描述 在A級(jí)層流保護(hù)下的西林瓶通過(guò)傳送帶進(jìn)入灌封機(jī)上； 從器具暫存室已滅菌各種器具，在A級(jí)打開(kāi)內(nèi)包

18、裝，連接灌裝機(jī)入口泵，啟動(dòng)灌裝機(jī)； 膠塞轉(zhuǎn)移至分裝機(jī)的旁加塞器旁，在A級(jí)層流下打開(kāi)內(nèi)包裝或?qū)?，通過(guò)物料口把膠塞倒入分裝機(jī)的加塞器上； 半加塞后的西林瓶，在層流保護(hù)下通過(guò)自動(dòng)進(jìn)料系統(tǒng)送入AGV小車，再由AGV小車轉(zhuǎn)運(yùn)至凍干機(jī)干燥箱的小門旁；,灌裝線所處潔凈區(qū)的布局,洗瓶機(jī)：D級(jí)區(qū),灌裝間：C/B級(jí)區(qū),灌裝機(jī)/層流：A級(jí)區(qū),洗瓶機(jī)與灌裝機(jī)之間的連接,背面,正面, 通往灌裝機(jī)的穿墻隧道,洗瓶機(jī)和灌裝機(jī)之間的隧道,層流下可以經(jīng)過(guò)水浴消毒的不銹鋼傳送帶,圍墻上的不銹鋼面板,清洗過(guò)的瓶子的自潤(rùn)滑面板,傳送清洗后的瓶子進(jìn)入灌裝機(jī)的驅(qū)動(dòng)輪,位于C級(jí)潔凈區(qū)保護(hù)下層流內(nèi)的灌裝站,帶有保護(hù)罩的穿墻隧道，用于清洗后

19、瓶子的傳送,層流區(qū)域的監(jiān)測(cè),采用在線粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，采樣口要靠近灌裝頭,測(cè)試項(xiàng)目還包括層流下多點(diǎn)的表面微生物及空氣微生物,粒子在線監(jiān)測(cè)固定或移動(dòng)？,無(wú)固定規(guī)章，但從相應(yīng)的GMP規(guī)章邏輯上考慮 A-Zones - 僅要求固定 - 要求連續(xù)的測(cè)量 B-Zones - 推薦連續(xù)的測(cè)量 C/D-Zones - 可以或者應(yīng)該采用移動(dòng)的測(cè)量,移動(dòng)空氣粒子監(jiān)測(cè),根據(jù)一個(gè)固定的取樣計(jì)劃(SOP)，粒子計(jì)數(shù)器從一個(gè)計(jì)數(shù)點(diǎn)帶到另一個(gè)點(diǎn)。 連續(xù)監(jiān)測(cè)取樣點(diǎn)僅需一位取樣者,固定在線監(jiān)測(cè),粒子計(jì)數(shù)器被固定安裝在一個(gè)位置并永久連接到取樣探針。 取樣是連續(xù)的，不被打斷。 每個(gè)取樣點(diǎn)需要獨(dú)立的取樣探針和計(jì)數(shù)器 數(shù)據(jù)自動(dòng)轉(zhuǎn)移 低人

20、員要求,風(fēng)險(xiǎn)分析 灌裝機(jī)運(yùn)行不穩(wěn)定，中途維修導(dǎo)致污染 灌裝區(qū)域氣流變化導(dǎo)致產(chǎn)品污染 灌裝泵及零部件拆裝過(guò)程人員導(dǎo)致污染 灌裝過(guò)程中人員干預(yù)導(dǎo)致污染,灌裝風(fēng)險(xiǎn)控制策略1,穩(wěn)定、可靠是設(shè)備選型的關(guān)鍵 選用穩(wěn)定的設(shè)備或?qū)⒏咚僭O(shè)備降速使用來(lái)提高穩(wěn)定性，避免或減少無(wú)菌操作過(guò)程維修對(duì)產(chǎn)品污染 洗灌封設(shè)備匹配（運(yùn)行速度的控制、滿瓶報(bào)警、減少倒瓶、空瓶、碎瓶）,灌裝風(fēng)險(xiǎn)控制策略2,層流和合理的氣流流速是降低產(chǎn)品污染的有效保證 V=0.36-0.54m/s 氣流流型，特別是兩個(gè)環(huán)境級(jí)別臨界區(qū)域，由于流速不同會(huì)導(dǎo)致紊流產(chǎn)生，建議采用物理隔離 減少人員在灌裝區(qū)的干擾操作，將大大降低灌裝區(qū)氣流流向變化發(fā)生的幾率（倒瓶

21、、空瓶、加塞等操作） 注意FFU自循環(huán)凈化對(duì)生產(chǎn)環(huán)境影響 FFU是無(wú)系統(tǒng)送風(fēng)的，如家用空調(diào)一樣，打內(nèi)循環(huán)。 FFU的空氣取自本區(qū)，當(dāng)它的取風(fēng)口是敞開(kāi)式的，置于送風(fēng)的上側(cè)面時(shí)： 送風(fēng)量越大，抽風(fēng)量也大，抽風(fēng)將接近地面的風(fēng)，以亂流的方式干擾B or C區(qū)原來(lái)設(shè)定的方向,灌裝風(fēng)險(xiǎn)控制策略3,盡可能采取CIP和SIP，盡可能減少滅菌后器具的連接操作，降低灌裝泵及零部件拆裝過(guò)程人員導(dǎo)致污染 灌裝泵、灌裝頭、灌裝管線 CIP設(shè)計(jì) 在灌裝前，對(duì)灌裝機(jī)藥液接觸部分進(jìn)行CIP CIP使用清洗液，純化水，WFI 清洗液用量、清洗時(shí)間等數(shù)據(jù)通過(guò)驗(yàn)證獲得 SIP設(shè)計(jì) 使用純蒸汽對(duì)過(guò)濾器、緩沖罐、藥液輸送管線、灌裝頭進(jìn)

22、行濕熱滅菌 對(duì)滅菌的溫度（壓力）、時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證和控制 滅菌后在驗(yàn)證的時(shí)間內(nèi)使用,開(kāi)放式層流罩生物去污染能力弱，只有局部消毒，如膠塞料斗、進(jìn)料器等無(wú)滅菌操作，只有在一定情況下房間內(nèi)化學(xué)熏蒸（關(guān)注驗(yàn)證時(shí)的考察）,灌裝風(fēng)險(xiǎn)控制策略4,使用隔離裝置，限制關(guān)鍵控制區(qū)域人員的進(jìn)出，使控制區(qū)域內(nèi)的人流、物料移動(dòng)頻率最少化 人員衛(wèi)生的管理和動(dòng)作的規(guī)范化 傳統(tǒng)的方式是采用開(kāi)放式層流罩，不能避免人員對(duì)灌裝環(huán)境影響，尤其在層流罩設(shè)置欠佳時(shí)更甚 操作人員通過(guò)聚碳酸酯門、屏風(fēng)或垂簾與無(wú)菌核心隔離，操作人員在A級(jí)環(huán)境下打開(kāi)設(shè)備進(jìn)行工藝操作和干預(yù)，高度依賴于操作人員潔凈服的潔凈程度和操作的規(guī)范化,潔凈區(qū)對(duì)于人員的要求,潔凈

23、區(qū)對(duì)于人員的要求 管理人員應(yīng)具有能力、資格和經(jīng)驗(yàn)，并且人員數(shù)量充分 組織機(jī)構(gòu)完善、關(guān)鍵崗位人員配備合理 生產(chǎn)、工程、維護(hù)、保潔等部門所有員工的培訓(xùn)。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括潔凈廠房、衛(wèi)生學(xué)知識(shí)、微生物學(xué)知識(shí)和潔凈/無(wú)菌區(qū)域內(nèi)行為的培訓(xùn) 為人員制定健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則 控制潔凈/無(wú)菌室內(nèi)人員進(jìn)出量，對(duì)出入行為進(jìn)行規(guī)范和控制,人員在“無(wú)菌室”的行為準(zhǔn)則 活動(dòng)的速度不能大于層流速度，如 0.45 m/s 動(dòng)作要控制、緩慢 在潔凈室正確著裝 身體沒(méi)有裸露部位 每次進(jìn)入潔凈室，要更換潔凈服 每 1-2 小時(shí)至少更換一次口罩 手臂或身體的其它任何部位，不能在敞口的瓶子上方移動(dòng),無(wú)菌更衣程序驗(yàn)證及日常監(jiān)測(cè)

24、表面微生物的監(jiān)測(cè)應(yīng)包括如人員的胸部、手臂以及指尖等的監(jiān)測(cè),灌裝后未完全密封產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移,半成品轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn) 一些手動(dòng)或機(jī)械的操作在無(wú)菌操作過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤都有可能導(dǎo)致產(chǎn)品的污染 凍干劑灌裝后半成品因膠塞呈開(kāi)口狀態(tài)，由操作人員轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)干燥箱中途導(dǎo)致污染 凍干完畢尚未軋蓋密封的半成品，再由操作人員轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)過(guò)程中導(dǎo)致污染,風(fēng)險(xiǎn)控制措施 盡量減少人員操作干擾，絕對(duì)避免人員接觸制品開(kāi)口部位； 將操作者和高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域隔離開(kāi)來(lái)，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性； 將操作者和產(chǎn)品隔離開(kāi)來(lái)，避免人對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品造成污染，并能更好地保護(hù)操作人員； 減少無(wú)菌區(qū)的人的數(shù)量來(lái)提高制造效率 改進(jìn)凍干機(jī)進(jìn)出料的方式

25、 傳統(tǒng)工藝中，操作人員手工將裝有西林瓶的托盤放進(jìn)凍干機(jī)或?qū)⒈P子加入到小車上，然后將托盤逐個(gè)加到凍干機(jī)的擱板上面 凍干機(jī)的門打開(kāi)的角度很大，將干燥箱暴露在外界環(huán)境中 在瓶子搬運(yùn)中，操作人員非常接近西林瓶，而人是無(wú)菌制品最大的污染源，無(wú)菌保護(hù)的可驗(yàn)證性較差。 在凍干制劑生產(chǎn)過(guò)程中，這種灌裝半成品的轉(zhuǎn)移方法，已逐步被帶RABS系統(tǒng)的自動(dòng)或半自動(dòng)轉(zhuǎn)移方法所替代,軋蓋工序的風(fēng)險(xiǎn)及控制,到軋蓋之前，容器不是完全封閉的。在鋁蓋軋蓋前，瓶的密封系統(tǒng)沒(méi)有最終完成 風(fēng)險(xiǎn)控制措施 最終滅菌產(chǎn)品軋蓋一般要求在D級(jí)區(qū)完成 即使出現(xiàn)跳塞情況，污染幾率并不大，且有最終滅菌來(lái)去除產(chǎn)品微生物污染，燈檢控制微粒污染 但對(duì)于非最終

26、滅菌產(chǎn)品來(lái)說(shuō) A/C or D級(jí)環(huán)境保護(hù) 采用滅菌鋁蓋的無(wú)菌生產(chǎn)，瓶子在級(jí)狀態(tài)保護(hù)下離開(kāi)無(wú)菌區(qū)，此后在級(jí)送風(fēng)保護(hù)下直到軋蓋完成 潛在微粒對(duì)于環(huán)境的污染風(fēng)險(xiǎn)略高，軋蓋間負(fù)壓 或非無(wú)菌區(qū)的潔凈生產(chǎn)，但需塞蓋缺陷探測(cè)剔除設(shè)備，布局復(fù)雜,產(chǎn)品滅菌,滅菌設(shè)備 混合蒸汽滅菌柜 下排式蒸汽滅菌柜 脈動(dòng)真空蒸汽滅菌柜 噴淋式滅菌柜 水浴式滅菌柜 隧道式洗瓶滅菌柜工作原理,滅菌設(shè)備核心關(guān)注點(diǎn),足夠的均勻性 防止二次污染的設(shè)計(jì) 設(shè)備工作穩(wěn)定可靠,混合蒸汽滅菌柜,混合汽體滅菌柜 頂上用一風(fēng)扇，使滅菌均勻 無(wú)風(fēng)扇時(shí)，滅菌容易不均勻,下排式蒸汽滅菌柜,排蒸汽在上 冷空氣在下 蒸汽擠空氣,脈動(dòng)真空蒸汽滅菌柜,脈動(dòng)升溫滅菌

27、排汽干燥結(jié)束 殘存的空氣越少，壓力和溫度的線性越好 滅菌柜夾套進(jìn)工業(yè)蒸汽進(jìn)行預(yù)熱 同時(shí)水環(huán)真空泵開(kāi)始3次真空脈動(dòng)，達(dá)到設(shè)定的上下脈動(dòng)極限 夾套以及腔體進(jìn)蒸汽，達(dá)到設(shè)定的溫度以及壓力，并保壓至滅菌設(shè)定的時(shí)間 到達(dá)時(shí)間后排氣閥以及水環(huán)真空泵抽氣進(jìn)行排氣，最后是呼吸器氣動(dòng)閥動(dòng)作，柜體壓力恢復(fù)常壓，可以開(kāi)門,旋轉(zhuǎn)噴淋滅菌柜,純化水或注射用水傳熱介質(zhì)過(guò)熱水滅菌 加熱時(shí)開(kāi)工業(yè)蒸汽 冷卻時(shí)，可用冷凍水或自來(lái)水冷卻 產(chǎn)品轉(zhuǎn)動(dòng)，受熱均勻 軟袋滅菌時(shí)，用過(guò)熱水較多，但需加壓縮空氣,-75-,干熱滅菌柜,常見(jiàn)程序：1802小時(shí)，細(xì)菌內(nèi)毒素下降3對(duì)數(shù)單位,-76-,隧道式洗瓶滅菌柜工作原理圖,瓶清潔,排水汽,預(yù)熱,去

28、熱原,冷卻,干熱滅菌,層流 保護(hù),洗瓶及滅菌、去熱原為聯(lián)動(dòng)線,B區(qū),滅菌設(shè)備與工藝驗(yàn)證,設(shè)計(jì)確認(rèn) 滅菌設(shè)備的設(shè)計(jì)首先必須滿足滅菌工藝的要求 例如：假設(shè)121下滅菌8分鐘，若熱分布溫差1，則F0的波動(dòng)范圍達(dá)到6.3510分。對(duì)應(yīng)殘存概率滅菌工藝，熱分布溫差設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)很重要 必須有防止二次污染的設(shè)計(jì) 多點(diǎn)控制反饋設(shè)計(jì)有利于設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定，可控,性能確認(rèn) 空載熱分布和滿載熱分布 目的：考察腔室裝載區(qū)溫度分布情況，找到冷點(diǎn) 合格標(biāo)準(zhǔn)：以被滅菌物品的無(wú)菌保證為出發(fā)點(diǎn) 冷點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)。通常溫差0.5 ，可認(rèn)為無(wú)冷點(diǎn)。 溫度采集系統(tǒng)的誤差應(yīng)與其目的相適應(yīng),熱穿透試驗(yàn) 目的 獲取不同位置的產(chǎn)品在滅

29、菌過(guò)程中實(shí)際達(dá)到的溫度和F0值，了解不同位置的產(chǎn)品之間溫度和F0值的差異，確定實(shí)際冷點(diǎn) 獲取產(chǎn)品內(nèi)的溫度和F0值與滅菌設(shè)備控制和記錄的相應(yīng)數(shù)據(jù)間的差異情況,滅菌過(guò)程的F0示意,標(biāo)準(zhǔn) 制定原則：保證產(chǎn)品實(shí)際獲得的溫度和F0值符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)際情況：溫度分布有差異，每次滅菌間有差異 引入標(biāo)準(zhǔn)偏差：產(chǎn)品內(nèi)F0值平均值(13)SD符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 耐熱物品滅菌：F0值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于12分鐘，冷點(diǎn)處F0大于12分鐘,微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn) 過(guò)度殺滅滅菌工藝：能確保殺滅所有污染微生物，使產(chǎn)品中微生物存活概率不超過(guò)一百萬(wàn)分之一 殘存概率滅菌工藝：證明在滅菌工藝能將符合滅菌前污染微生物數(shù)量和耐熱性限度的產(chǎn)品中的微生物殺滅至存活

30、概率不超過(guò)一百萬(wàn)分之一,-83-,熱力滅菌常用生物指示劑,滅菌設(shè)備的狀態(tài)和維護(hù),關(guān)鍵儀表的校驗(yàn) 滅菌工藝再驗(yàn)證狀態(tài) 設(shè)備工作日志、故障、修理、確認(rèn) 設(shè)備變更管理 設(shè)備預(yù)修計(jì)劃和實(shí)施 防止二次污染系統(tǒng)的日常檢查方法與記錄,滅菌現(xiàn)場(chǎng)管理,防止差錯(cuò)的措施 防止混淆的措施 滅菌過(guò)程中設(shè)備故障中止滅菌程序的管理措施,-85-,-86-,管理措施舉例,管理措施 啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi) 滅菌全過(guò)程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下 每天對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè),-

31、87-,管理措施舉例,管理措施（防止混淆） 整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離 采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開(kāi)滅菌車的裝置 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離 在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶 滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。封簽的解封由雙人負(fù)責(zé) 嚴(yán)格的物料平衡,滅菌后工序,包裝完整性檢查 檢漏試驗(yàn) 扭力矩檢查 外觀檢查 密封完整性驗(yàn)證,-88-,-89-,產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過(guò)定期審計(jì) 抽樣監(jiān)測(cè)軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn) 在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完好性驗(yàn)證 密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過(guò)

32、驗(yàn)證：參考美國(guó)針劑協(xié)會(huì)（PDA）和美國(guó)USP有關(guān)專論的要求,-90-,無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境,良好設(shè)計(jì)的廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝布局 動(dòng)態(tài)監(jiān)控環(huán)境和人員的微生物污染的計(jì)劃和方法 建議連續(xù)塵埃粒子監(jiān)測(cè) 根據(jù)操作風(fēng)險(xiǎn)布置監(jiān)測(cè)點(diǎn) 盡量保證空調(diào)系統(tǒng)的連續(xù)運(yùn)行 定期檢查、維護(hù)、驗(yàn)證空調(diào)凈化系統(tǒng) 環(huán)境偏差時(shí)的應(yīng)對(duì)措施 SOP規(guī)定發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施 清除現(xiàn)場(chǎng)的產(chǎn)品和待灌裝藥品容器 適當(dāng)?shù)南敬胧┖铜h(huán)境監(jiān)控 恢復(fù)生產(chǎn)的決策,環(huán)境消毒工藝,潔凈區(qū)域空間消毒方法 臭氧； 甲醛熏蒸； 過(guò)氧乙酸噴淋或熏蒸； 過(guò)氧化氯（二氧化氯）噴淋或熏蒸； 酚類與季銨鹽混合人工擦拭； 過(guò)氧化氫霧化

33、或氣化。 各消毒方法的特點(diǎn) 臭氧 技術(shù)相對(duì)比較成熟，目前國(guó)內(nèi)企業(yè)通常將其作為非無(wú)菌區(qū)域空間消毒的首選手段以及無(wú)菌區(qū)域空間消毒的日常維持手段,需要高濕度才能發(fā)揮作用，對(duì)設(shè)備有腐蝕作用 對(duì)孢子幾乎沒(méi)有殺滅作用，只能作為日常潔凈區(qū)維持生物負(fù)荷的手段 甲醛熏蒸 傳統(tǒng)的、國(guó)內(nèi)企業(yè)通行的潔凈區(qū)空間滅菌及除染方法，殺菌及殺孢子效果得到公認(rèn) 毒性大、殘留大，容易吸附在物體及物料表面，較長(zhǎng)時(shí)間的通風(fēng)也比較難去除殘留；腐蝕性，對(duì)于彩鋼板、地面、設(shè)備及HVAC系統(tǒng)均有較強(qiáng)的腐蝕性 過(guò)氧乙酸噴淋或熏蒸 采用以過(guò)氧乙酸為主要成分的殺孢子劑噴淋進(jìn)行潔凈區(qū)的空間消毒,對(duì)于彩鋼板、地面及設(shè)備有很強(qiáng)的腐蝕性，殘留且有刺激性氣味

34、 由于噴霧系統(tǒng)所噴射的為霧化的液滴，因此在空氣中的擴(kuò)散性不好，重現(xiàn)性差 酚類等消毒劑人工擦拭 操作簡(jiǎn)便，無(wú)需額外的設(shè)備，作為潔凈區(qū)日常消毒、控制生物負(fù)荷度的常規(guī)方法 人工擦拭存在嚴(yán)重的不均一性，重現(xiàn)性很差，驗(yàn)證困難 過(guò)氧化氫霧化或氣化 “干法”氣化過(guò)氧化氫： 通過(guò)VHP發(fā)生器將35%雙氧水進(jìn)行氣化，利用氣化后的過(guò)氧化氫氣體進(jìn)行空間滅菌，對(duì)空間和氣化過(guò)氧化氫有較高的濕度要求,“濕法”氣化過(guò)氧化氫 通過(guò)閃蒸技術(shù)將雙氧水進(jìn)行氣化，利用微冷凝技術(shù)在待滅菌表面形成亞微米級(jí)的過(guò)氧化氫薄層，實(shí)現(xiàn)滅菌，無(wú)需對(duì)空間進(jìn)行除濕 毒性較低；不易產(chǎn)生泄漏，殘留少；對(duì)微生物有廣譜的殺滅作用，有廣譜的殺滅作用，對(duì)設(shè)備地面及墻面的腐蝕性較小 作為新興的技術(shù)，設(shè)備比較昂貴；可以提供良好的，可驗(yàn)證的VHP廠家比較少選擇的余地小相對(duì)較小,A/B級(jí)無(wú)菌環(huán)境空間熏蒸滅菌的方法： 在無(wú)菌區(qū)設(shè)置獨(dú)立的熏蒸消毒系統(tǒng)，使消毒劑在各房間內(nèi)形式霧狀水氣滲透到潔凈區(qū)的每一角落.通過(guò)驗(yàn)證確定消毒的劑量、空間的溫濕度、熏蒸時(shí)間和霧化程度 空間熏蒸滅菌的條件： 滅菌條件： 甲醛 設(shè)定無(wú)菌區(qū)域溫度為3540，濕度為65%75%；熏蒸4小時(shí) 殺孢子劑 設(shè)定無(wú)