激素法與婦科腫瘤.ppt

1、激素替代療法與婦科腫瘤,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院 馬 丁,婦科惡性腫瘤生存率提高,失眠 、潮紅、壓抑 骨質(zhì)疏松 萎縮性陰道炎 早老性癡呆癥 心血管疾患,Depression (壓抑),NIH統(tǒng)計(jì)美國婦女精神(壓抑)癥狀超過1,800萬(1/10) 每年新發(fā)病例超過600萬 女性發(fā)病兩倍于男性,癥狀表現(xiàn),情緒低落或歇斯底里 喪失各種欲望(包括性欲) 負(fù)罪、失落感，自殺傾向 嗜睡或入睡困難和失眠 消瘦或體重增加 不能集中精力、難做出判斷,激素替代療法新評(píng)價(jià),婦女健康啟動(dòng)計(jì)劃()試驗(yàn)原計(jì)劃隨訪8.5年,在平均隨訪5.2年后, 乳腺癌發(fā)生率的增加超過了允許上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高, 2002

2、年5月被部分提前終止 我國婦產(chǎn)科專家于2002年7月17日召開了一次關(guān)于WHI實(shí)驗(yàn)研討會(huì) 1) WHI是一項(xiàng)很好的臨床研究 2)試驗(yàn)開始時(shí)分組沒有做到真正的隨機(jī)和盲法 3)該試驗(yàn)入選的病例平均年齡為63歲, 屬心血 管疾病和乳腺癌高發(fā)年齡段,激素替代療法與婦科腫瘤危險(xiǎn)度,激素替代療法誘發(fā)婦癌可能性 激素替代療法增加?jì)D癌復(fù)發(fā)可能性,?,激素替代療法與婦科腫瘤的相關(guān)問題,激素替代療法是否促發(fā)婦癌? 危險(xiǎn)程度? 婦癌患者(卵巢切除后長期存活)是否可以使用激素替代療法? 在使用過程中應(yīng)注意什么?,HRT在婦科腫瘤應(yīng)用的利弊,HRT猶如一雙刃劍，如何選擇合適的人群，應(yīng)用個(gè)體化方案，在利與弊之間充分權(quán)衡，

3、探討HRT與婦科腫瘤的相互制約關(guān)系,性激素在癌癥形成過程中的作用,雌激素不能直接引起基因突變，而是通過加強(qiáng)有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞增生，使復(fù)制錯(cuò)誤的DNA逃避修復(fù)。孕激素則有抑制有絲分裂的作用。孕激素有誘導(dǎo)p53表達(dá)的作用 在乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株中，雌激素誘導(dǎo)的人端粒酶的逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)表達(dá),孕激素短期暴露可顯著降低hTERTmRNA的表達(dá) ，而孕激素長期暴露可抑制雌激素誘導(dǎo)的hTERT 表達(dá) 生長因子 、粘附分子、血管生成,婦科腫瘤的內(nèi)分泌特點(diǎn),內(nèi)分泌激素對生殖道腫瘤發(fā)生的影響 生殖道腫瘤具有內(nèi)分泌活性 生殖道腫瘤內(nèi)分泌效靶效應(yīng)(激素受體),與婦科腫瘤相關(guān)激素,雄激素 雌激素 孕激素 糖

4、皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素,雌、孕激素受體類型,雌激素受體可分為型和型 型主要存在于乳腺和子宮 型主要在骨骼和血管壁 孕激素受體分A、B兩個(gè)亞型,女性生殖系統(tǒng)中激素受體分布,產(chǎn)生激素的女性生殖系統(tǒng)腫瘤,性索間質(zhì)腫瘤 顆粒細(xì)胞瘤 雌激素 卵泡膜細(xì)胞瘤 支持間質(zhì)細(xì)胞瘤 雄激素 卵巢門細(xì)胞瘤 生殖細(xì)胞腫瘤 絨癌 HCG 內(nèi)胚竇瘤 a FP,ER、亞型組織學(xué)特異性,ER在子宮最豐富，在卵巢、睪丸、皮膚和腸管有低表達(dá)；ER在卵巢、睪丸、腎上腺和脾臟有高表達(dá)，在子宮為中低表達(dá)，提示ER、可能參與了不同器官特異性分化作用和生理和病理作用,ER和ER與婦科腫瘤,乳腺癌組織ER/ER比率明顯高于癌旁組織，提示ER和E

5、R表達(dá)及其相互作用可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān) 卵巢癌ER和ER表達(dá)率為80-90%，明顯高于卵巢囊腫和正常卵巢，ErEr為65%，推測ER過表達(dá)可能是卵巢癌發(fā)生的一個(gè)標(biāo)志,激素替代療法促發(fā)婦科腫瘤的危險(xiǎn)度,子宮內(nèi)膜癌 乳腺癌 卵巢癌 宮頸癌 子宮肉瘤 陰道及外陰腫瘤,激素替代療法與子宮內(nèi)膜癌,確切證據(jù)可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率 危險(xiǎn)度各家報(bào)道不一(2.6-59.8) 雌激素是必要因素,雌激素促發(fā)子宮內(nèi)膜癌的可能原因,促進(jìn)子宮內(nèi)膜過增生 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長因子及受體表達(dá) 增強(qiáng)甲基膽蒽的致癌能力,HRT與子宮內(nèi)膜癌,子宮內(nèi)膜癌治愈后所面臨的問題,80%患者為I及II期，治療可長期存活 卵巢切除后提前進(jìn)入更年期

6、 骨質(zhì)疏松和心血管疾患較正常同齡人高不可30%,子宮內(nèi)膜癌婦女HRT的應(yīng)用,雌激素用于子宮內(nèi)膜癌患者須慎重考慮 孕激素單獨(dú)作為子宮內(nèi)膜癌的輔助治療，使用5年以上患者存活時(shí)間顯著增加 首先開始大劑量的孕激素，如果患者飽受絕經(jīng)期癥狀的折磨而無其它可選擇的方法，在患者知情同意的前提下，慎重考慮雌激素的潛在危險(xiǎn)，可考慮添加小劑量的雌激素,激素替代療法與乳腺癌,多數(shù)報(bào)道HRT可增加乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)度(1.4) 乳腺癌發(fā)生與用藥劑量和持續(xù)時(shí)間相關(guān) 有乳腺癌家族史者更為敏感,雌激素促發(fā)乳腺癌的可能原因,使乳腺組織對癌基的影響更加敏感 促使乳腺細(xì)胞的有絲分裂,HRT與乳腺癌,386,409.3,激素替代療法與

7、卵巢癌,大量研究顯示無促使卵巢癌發(fā)生明顯證據(jù)(盡管60%細(xì)胞有ER和PR) 雌、孕激素及其受體參與卵巢癌的發(fā)生 卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,激素替代療法與卵巢癌,HRT對卵巢癌的影響并未象其對子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌一樣達(dá)成共識(shí)，相關(guān)的研究得出許多具有爭議的結(jié)果。大多數(shù)研究沒有發(fā)現(xiàn)激素替代療法（HRT）和卵巢癌有關(guān)系 卵巢癌患者使用HRT對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移無明顯影響,激素替代療法與宮頸癌,無促使宮頸癌發(fā)生的明顯證據(jù)(95%為鱗癌) 宮頸癌患者使用HRT復(fù)發(fā)率和5年生存率無變化 宮頸癌患者使用HRT對HPV易感性無增加,激素替代療法與宮頸癌,HRT可使宮頸癌患者病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低 HRT

8、使用可使未侵襲宮頸癌進(jìn)展危險(xiǎn)度 降低0.51.7 侵襲性宮頸癌降低0.9, 而且隨著治療時(shí)間的延長進(jìn)一步降低,激素替代療法與其他婦癌,目前尚無證據(jù)表明HRT烏外陰癌相關(guān)，相反，雌激素可以治療慢性外陰營養(yǎng)不良和外陰白斑 陰道癌 無報(bào)道使用雌、孕激素與陰道癌的發(fā)病相關(guān)，即使是已患陰道癌的患者也可安全使用HRT,低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 低度惡性的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是激素敏感性腫瘤，常發(fā)生在外源性和內(nèi)源性雌激素過度刺激的婦女中。低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤可以說是ERT的禁忌癥,激素替代療法與其他婦癌,子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤。既往認(rèn)為子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展的主要原因是雌激素水平過高 孕激素在子宮肌瘤的發(fā)病及生

9、長中起著重要作用。孕激素及PR調(diào)節(jié)子宮肌瘤腫瘤細(xì)胞的分裂活動(dòng), 促進(jìn)子宮肌瘤的增殖。進(jìn)一步研究證實(shí)雌激素有上調(diào)PR含量的作用 利維愛較經(jīng)皮HRT對子宮肌瘤的影響更小,激素替代療法與其他婦癌,激素替代療法與直腸癌,可明顯減低直腸癌的發(fā)生率。與未使用 者相比, 正在使用HRT者危險(xiǎn)度為0.65, 曾經(jīng)使用HRT者危險(xiǎn)度為0.84,激素替代治療的前景,綜合評(píng)估HRT風(fēng)險(xiǎn),更年期后婦女乳腺癌發(fā)生率10%;骨質(zhì)疏松30-50%; 心血管疾患30% 子宮內(nèi)膜癌5年生存率92% 乳腺癌5年生存率80% 骨質(zhì)疏松所致骨盆破裂5年生存率68% HRT使用者骨質(zhì)疏松死亡率下降20% HRT使用者直腸癌的發(fā)生率下降

10、30%,更年期后婦女骨質(zhì)疏松演變,骨質(zhì)疏松,正常骨質(zhì),激素替代治療預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)對策,降低激素替代治療促癌風(fēng)險(xiǎn),1.選擇非高危病例: 排除可能誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的高危病例，如高血壓、糖尿病、未育、少育、月經(jīng)周期異常和PCOS患者。良性乳腺疾病、有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜應(yīng)用HRT。,2.雌、孕激素聯(lián)合治療: 所有使用HRT患者均應(yīng)采用雌、孕激素聯(lián)合治療方案，包括已做子宮切除術(shù)者。,HRT使用過程中有關(guān)的影響因素,不同的方案對生殖道腫瘤的影響 ERT可導(dǎo)致生殖道腫瘤的發(fā)病率上升，尤其是子宮內(nèi)膜腺癌。而孕激素的加入，即聯(lián)合ERPT有 利于多種生殖道腫瘤的預(yù)防 雌激素的劑量和使用時(shí)間的長短 雌激素促進(jìn)生殖道腫瘤的發(fā)生，而且隨著使用時(shí)間的延長風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，停藥后風(fēng)險(xiǎn)降低，但恢復(fù)到未用HRT狀態(tài)須要10年以上 雌激素在改善圍絕經(jīng)期癥狀方面又有著不可取代的作用。雌激素0.625mg是比較適宜的劑量,HRT使用過程中有關(guān)的影響因素,3.孕激素劑量與用藥天數(shù) 5-200mg/12-14day/cycle,HRT持續(xù)時(shí)間,HRT需要持續(xù)多長時(shí)間，目前尚無定論。理想的HRT應(yīng)符合4個(gè)要求： 1)血中E2達(dá)到濾泡早期水平，E2E11 2)血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式 3)劑量為臨床效應(yīng)的最低有效劑量 4)應(yīng)用方便，無明顯副作用,3.治療時(shí)的監(jiān)測: 應(yīng)用HR