再生障礙性貧血課

1、再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA )株洲三三一醫(yī)院廖英學(xué)時(shí)：一課時(shí)，AA的定義病因發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療，講義主要內(nèi)容，再生障礙性貧血的定義，獲得性骨髓造血不全癥骨髓造血功能降低，全血細(xì)胞減少貧血，出血，感染免疫抑制劑治療有效(癥狀，血象， 骨髓及預(yù)后): 可發(fā)生于分為嚴(yán)重再障(severe aplastic anemia，SAA )非嚴(yán)重再障(non )的各年齡組，老年組高，男女相同。 病因上AA分為先天性和獲得性先天性： Fanconi貧血家族性增生低下性貧血胰腺功能不全性再障礙獲得性：原發(fā)性：原因不明二次性現(xiàn)在AA :獲得性、病因，約5075%

2、的病例病因?yàn)樘匕l(fā)性和不明二次性主要是氯霉素、磺胺鉀、苯威微小病毒B19 (human parvovirus B19 )放射免疫異常、發(fā)病機(jī)制、種子學(xué)說土壤學(xué)說蟲學(xué)說、1 .造血干/其中“類原始細(xì)胞”在明顯減少的體外對(duì)造血生長因子反應(yīng)差。 免疫治療后恢復(fù)了造血不全。 2 .造血微環(huán)境損傷(土壤學(xué)說): 造血微環(huán)境包括基質(zhì)細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子。 支持造血細(xì)胞增殖、促進(jìn)各種造血細(xì)胞生長發(fā)育的骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)生長不良，血竇破壞，3.T細(xì)胞介導(dǎo)的骨髓免疫損傷(蟲說):AA與t淋巴細(xì)胞密切相關(guān)。 當(dāng)TC被激活時(shí)，抑制了自身和異體祖細(xì)胞的聚集形成。 TC亞群不平衡： Th型、CD8 T抑制細(xì)胞、CD25

3、T細(xì)胞和TCR T細(xì)胞比例增高。 t細(xì)胞分泌的造血負(fù)調(diào)控因子(IL-、-IFN、TNF )明顯增高。 髓系細(xì)胞凋亡亢進(jìn)。 對(duì)細(xì)胞毒t細(xì)胞直接分泌過蛋白直接殺傷造血干細(xì)胞的患者進(jìn)行免疫治療是有效的。 4遺傳傾向AA常有HLA-DR2抗原鏈傾向，兒童再障HLA-DRW3抗原顯著增高，見于家族性再障，對(duì)其他化學(xué)物質(zhì)和感染的敏感性也可能與遺傳有關(guān)。以往觀點(diǎn)：遺傳背景、造血干細(xì)胞缺陷、造血微環(huán)境異常、免疫異常、AA，近年來： AA主要機(jī)制免疫異常造血微環(huán)境和造血干細(xì)胞量的變化是異常免疫損傷的結(jié)果，臨床表現(xiàn)、貧血感染、發(fā)熱出血、非重癥再障的發(fā)病和進(jìn)展較慢，病情較輕，臨床表現(xiàn)為重癥再障的非重癥再障急、快、重

4、緩3 .出血：以重、早期、皮膚粘膜、皮膚粘膜為主，可見內(nèi)臟出血，內(nèi)臟出血稀少，嚴(yán)重時(shí)顱內(nèi)出血。 極個(gè)別也可以顱內(nèi)出血。 實(shí)驗(yàn)室檢查，1 .血液像2 .骨髓像3 .骨髓活檢4 .發(fā)病機(jī)制檢查，血液像，全血細(xì)胞減少SAA呈重度全血細(xì)胞： WBC2109L，N0.5109/L PLT20109L網(wǎng)狀紅細(xì)胞絕對(duì)值15109l (。SAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)基本正常，白細(xì)胞中只能見到一個(gè)淋巴細(xì)胞。血小板極少，NSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)基本正常，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板、二、骨髓象、SAA多部位穿刺增生可見重度降低：粒、紅系明顯減少，且形態(tài)基本正常，巨核細(xì)胞為淋巴細(xì)胞，非造血細(xì)胞比例缺如骨髓小粒為骨髓活檢網(wǎng)

5、狀及漿細(xì)胞比例增高的骨髓小?？仗?，脂肪滴多的骨髓活檢：造血細(xì)胞均勻減少，NSAA骨髓像：有核細(xì)胞增殖降低，SAA骨髓像：有核細(xì)胞增殖嚴(yán)重降低，SAA骨髓像：骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見成纖維細(xì)胞(1)、淋巴細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維造血細(xì)胞未見的棒狀核和分葉核粒細(xì)胞，晚幼紅細(xì)胞核高度致密，濃縮呈“炭核”樣，骨髓活檢，正常骨髓組織，再障礙骨髓組織(脂肪組織填充)，發(fā)病機(jī)制相關(guān)檢查，CD4:CD8 T細(xì)胞，Th1:Th2 T細(xì)胞血清或AA發(fā)生至克隆性疾病) 骨髓鐵染色示含鐵量增加，中性粒細(xì)胞NAP染色強(qiáng)陽性溶血檢查均為陰性，其他檢測造血細(xì)胞培養(yǎng)：粒單系祖細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞及巨核系祖細(xì)胞均減少。 急性AA成纖維細(xì)

6、胞減少，慢性AA可減少1/2。 造血生長因子：急性AA變化不明，CAA增高。 核素掃描檢查造血面積：估計(jì)造血組織分布和骨髓損傷程度，診斷，再障診斷標(biāo)準(zhǔn)，1 .全血細(xì)胞減少網(wǎng)狀紅細(xì)胞1%，n絕對(duì)值，l比例2 .一般肝、脾、淋巴結(jié)腫大3 .骨髓多部位增生(正常50% )。 骨髓活檢造血組織均一4 .除引起全血細(xì)胞減少的疾病外5 .一般抗貧血治療無效，也稱二AA分型診斷標(biāo)準(zhǔn). SAA-型： AAA，發(fā)病陡，貧血進(jìn)行性強(qiáng)，常伴有嚴(yán)重感染和出血。 血像是相當(dāng)于網(wǎng)織紅的絕對(duì)值15109/L和網(wǎng)織紅的絕對(duì)值15109/L這兩個(gè)的N0.5109/L； 美國職棒大聯(lián)盟。 BM增殖廣泛且嚴(yán)重地降低，如N0.210

7、9/L，也稱為極其重要的AA， nsAA:cAA，是指未達(dá)到saa型診斷標(biāo)準(zhǔn)的aa。 如病情加重，臨床、血象及BM達(dá)到saa型標(biāo)準(zhǔn)時(shí)稱為saa型。鑒別診斷、遺傳性AA如Fanconi貧血、家族型增生低下性貧血、胰腺功能不全性AA繼發(fā)性AA全血細(xì)胞減少其他疾病、遺傳性AA如Fanconi貧血、家族型增生低下性貧血、胰腺功能不全性AA等：家族史Fanconi貧血胰腺功能不全性aashwachman -。 長期電離輻射、化學(xué)毒性藥物和化學(xué)毒物等的暴露影響DNA復(fù)制，抑制有絲分裂，抑制骨髓造血功能2 )鑒別為重癥原發(fā)疾病如腎功能衰竭、敗血癥、惡性腫瘤末期、全血細(xì)胞減少等疾病，是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(

8、PNH )骨髓增生異常綜合征(MDS ) 的自體抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞不升高性白血病惡性組織細(xì)胞病急性造血功能停滯，發(fā)作性睡眠后血紅蛋白尿Ham試驗(yàn)陽性、尿含鐵血黃素試驗(yàn)(Rous )、陽性蛇毒因子溶血試驗(yàn)、陽性微量補(bǔ)體溶血敏感試驗(yàn)(MCLST )不典型者易誤診為CAA，PNH有異常造血克隆，haaa 1 .陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH ) :2. MDS :現(xiàn)在被認(rèn)為是造血干細(xì)胞的增殖分化異常引起的造血功能障礙。 主要表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少、骨髓細(xì)胞增殖、成熟和幼稚細(xì)胞形態(tài)異常，即病態(tài)造血。其RA型類似于CAA，而RA有病態(tài)造血，外周血顯示紅細(xì)胞大小不均勻、異型，巨大紅細(xì)胞和有核

9、紅細(xì)胞偶見BM增殖多且活躍，核漿發(fā)育不平衡的巨核細(xì)胞不少或增多的有核紅細(xì)胞糖原染色陽性3 .自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少：包括Evans綜合征(有成熟血細(xì)胞自抗體)和免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少(BM中有未成熟細(xì)胞自抗體)，雖然有BM增殖下降，但網(wǎng)狀紅正?；蛟黾樱珺M中有“紅系造血島”。 Th1:Th2降低對(duì)激素和球的反應(yīng)良好。 4造血功能停滯：常發(fā)生于貧困和感染中，全血特別是其紅系急劇減少，網(wǎng)狀紅零，BM中三系減少，與saa型相似，但BM中可見巨大的原始紅細(xì)胞，及時(shí)治療后呈自限性，4周內(nèi)可恢復(fù)。 5.AL:BM中原生細(xì)胞30%； 融合基因。 6 .不良組織：單核單巨噬細(xì)胞系中組織細(xì)胞的惡性增生性疾病

10、、發(fā)熱、全血減少、肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、出血重、進(jìn)行性衰竭。 BM異常淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞、治療、1保護(hù)治療1 )中止有害因子可避免毒性藥物、輻射等影響脫離環(huán)境的骨髓損傷和抑制造血藥物2 )預(yù)防感染：飲食、環(huán)境3 )加強(qiáng)護(hù)理：心理護(hù)理4)SAA保護(hù)性隔離、1 )治療支持、2對(duì)癥治療、貧血的糾正：重度貧血輸入濃縮紅。 控制出血：如有止血藥如促凝藥、抗纖溶藥及縮血管藥重度出血或Pt1-2萬輸入血小板，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充凝血因子。 抗感染：確定感染部位、程度、性質(zhì)，完善藥敏，及時(shí)給予強(qiáng)力抗生素。 護(hù)肝及其他支持治療。二.針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療，1 ) .免疫抑制治療2 ) .促進(jìn)造血治療3 )造血干細(xì)胞移植，1

11、)免疫抑制劑：抗胸腺細(xì)胞蛋白/抗淋巴細(xì)胞蛋白：主要用于SAA，皮試，慢速應(yīng)注意。 五天一條路線。 環(huán)孢素A(CSA ) :適用于所有再障礙。 3-6毫克/千克. d，療程為6-12月。 注意肝腎和消化道的反應(yīng)。 其他： CD3單抗，MMF (麥考酚乙酯)，甲潑尼松龍，CTX等SAA，2 ) .促進(jìn)造血治療，雄性激素治療(均適于再障礙，以NSAA為主):康力龍2mg tid安雄40mg tid造血生長因子(所有再障礙，以SAA為GCSF(5ug/kg.d )、EPO(50-100U/kg.d ) .療程3月，3 ) .注意維持治療、急性和重癥再障礙型治療： a免疫抑制劑治療b造血生長因子： G-

12、CSF和GM-CSF、EPO、IL-等。 c造血干細(xì)胞移植。 慢性再障治療： a雄激素：康力龍、丙酸睪丸素和達(dá)那唑； b微循環(huán)改善藥： 654-； c中醫(yī)中藥治療。 分型治療戰(zhàn)略、獲得性再障礙的最新治療戰(zhàn)略是根據(jù)患者的年齡制定的。 隨著患者年齡的增長，免疫抑制治療比骨髓移植有更高的生存率。 但是，即使是很強(qiáng)的免疫抑制治療，去除自身免疫反應(yīng)也有可能是不充分的，為了防止復(fù)發(fā)，需要延長維持治療。 對(duì)免疫抑制治療無效的患者是治療的重大挑戰(zhàn)，他們的預(yù)后差，因此骨髓移植成為唯一可治愈的選擇。 再障礙治療的進(jìn)步一方面受移植整體技術(shù)改善的影響，特別是無論移植與否，同時(shí)依賴于引入新型的可誘導(dǎo)更特異性抗原永久耐受的免疫抑制劑、療效標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后，療效標(biāo)準(zhǔn)1基本治愈：貧血和出血癥狀消失，Hb正常，WBC4千，Pt8萬，1年內(nèi)無復(fù)發(fā)。 2緩解：貧血