第七章-抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥.ppt

1、,第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,第一節(jié) 膽堿酯酶,膽 堿 酯 酶,真性膽堿酯酶 乙酰膽堿酯酶（AChE）,假性膽堿酯酶 丁酰膽堿酯酶,主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢和突觸間隙。 水解乙酰膽堿，專一性強(qiáng),第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,一、易逆性抗膽堿酯酶藥,體內(nèi)過(guò)程： 1口服吸收少； 2不易入腦，CNS作用不明顯； 3滴眼時(shí)不易透過(guò)角膜，對(duì)眼的作用較弱。,新斯的明 （neostigmine）,藥理作用及作用特點(diǎn) （1）對(duì)骨骼肌興奮作用強(qiáng) A 抑制 AChE，使受體附近 ACh 增加。 B

2、直接激動(dòng)骨骼肌細(xì)胞上的 N2受體。 C 促使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放 ACh。 （2）對(duì)胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌也有較強(qiáng)興奮作 用。 （3）對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌等作用弱。,臨床應(yīng)用 1.重癥肌無(wú)力。 2.腹氣脹和尿潴留。 3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。 4.非除極化肌松藥過(guò)量中毒的解救。,不良反應(yīng) 1.膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無(wú) 力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大 所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、 肌震顫和無(wú)力。 2.禁用于：機(jī)械性腸梗阻，尿路阻塞，支氣 管哮喘病人。,毒扁豆堿(physostigmine, 依色林,eserine) 本品從非洲毒

3、扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。 作用機(jī)制 抑制AchE，使Ach增加，通過(guò)Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。,作用特點(diǎn)： 1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。 2.作用快、強(qiáng)、持久，可維持12天。 3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。,4.本品為叔胺類化合物，無(wú)季胺結(jié)構(gòu)，易通過(guò)血腦 屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。 5.本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大， 全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹

4、。,毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的比較,二、難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類,（一）中毒機(jī)理 有機(jī)磷酸酯類與AchE結(jié)合牢固，生成難以水解的磷酸化AchE，使 AchE失去水解 Ach的能力，造成Ach在體內(nèi)大量堆積。,1.有機(jī)磷酸酯類抗 AchE作用強(qiáng)而持久，若不及時(shí)搶 救，AchE在幾分鐘內(nèi)或幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就“老化”。 2.有機(jī)磷酸酯類進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，使AchE活性下降，可 根據(jù)體內(nèi)AchE活性測(cè)定有助于判斷中毒的程度。,（二）中毒癥狀（急性中毒） 1.M 樣癥狀（M受體過(guò)度興奮的表現(xiàn)） （1）眼：瞳孔縮小。 （2）腺體分泌增加。 （3）呼吸困難：支氣管平滑肌痙攣 呼吸道腺體分泌增加，阻塞呼吸道

5、嚴(yán)重病人可出現(xiàn)肺水腫 （4）消化道癥狀 （5）泌尿道癥狀 （6）心血管系統(tǒng),2.N 樣癥狀 （1）骨骼?。杭∈痤?（2）神經(jīng)節(jié)興奮（交感與副交感神經(jīng)節(jié)都興奮）,3.中樞癥狀（先興奮，后抑制） 4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及繼發(fā)性心 血管功能障礙。 5.小結(jié)：輕度中毒：以 M 樣癥狀為主。 中度中毒：以 M 、N 樣癥狀為主。 嚴(yán)重中毒：除M、N 樣癥狀外，出現(xiàn)中樞 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,（三）中毒的防治 1.預(yù)防為主 2.一般處理原則 （1）迅速切斷毒源:迅速離開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)、清除皮膚表面的毒物、洗胃 （2）立即解開(kāi)中毒者的領(lǐng)口、腰帶及緊身衣物 （3）加速毒物排泄 （4）輸氧 （5）特效解毒劑：阿

6、托品以及膽堿酯酶復(fù)活藥。,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,氯解磷定（pralidoxime chlodide， PAM-Cl）,一、藥理作用 1.復(fù)活A(yù)chE 解磷定 + 磷酰化AchE,磷?；疉chE與解磷定復(fù)合物,磷酰化解磷定 + 復(fù)活的AchE,2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無(wú)毒 的磷酰化解磷定，由尿排出。 3.用藥后能迅速緩解肌束震顫。 4.對(duì)體內(nèi)堆積的Ach無(wú)效，所以必須與阿托品合用 5.作用快、維持時(shí)間短，必須反復(fù)多次給藥。,第 八 章 膽堿受體阻斷藥,Cholinoceptor Blocking Drugs,概述,能與膽堿受體結(jié)合，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬膽堿 作用，妨礙Ach或膽

7、堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體結(jié)合， 從而拮抗擬膽堿作用的藥物。,M膽堿受體阻斷藥 阿托品 NN膽堿受體阻斷藥 美加明 （神經(jīng)節(jié)阻斷藥） NM膽堿受體阻斷藥 琥珀膽堿 (骨骼肌松弛藥） 筒箭毒堿,天然生物堿 阿托品等 人工合成或半合成生物堿 后馬托品等,顛茄,曼陀羅,莨菪,第一節(jié) M膽堿受體阻斷藥,【體內(nèi)過(guò)程】 易由腸道吸收，并可透過(guò)眼結(jié)膜。分布廣泛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可達(dá)較高的藥物濃度。t1/2為24h。對(duì)眼（虹膜和睫狀?。┑淖饔贸掷m(xù)久。 季銨類M-R阻斷藥腸道吸收差，且較難進(jìn)入腦內(nèi)，中樞作用較弱。,一、 阿托品和阿托品類生物堿,選擇性阻斷M受體（但對(duì)M受體亞型選擇性低），大劑量對(duì)NN受體也有阻斷作用。,

8、阿托品 Atropine,阿托品的作用廣泛，各器官對(duì)阿托品的敏感性不一樣，從高到低依次為： 腺體分泌減少瞳孔開(kāi)大和調(diào)節(jié)麻痹心率增快膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降中樞作用,作用 用途 不良反應(yīng) 1、抑制腺體分泌,流涎癥 嚴(yán)重盜汗,口干 乏汗、皮膚干燥,唾液腺 汗腺 淚腺 呼吸道腺體 胃腺,全身麻醉前給藥,強(qiáng) 弱,作用用途 不良反應(yīng) 2、眼（局部滴眼或全身給藥均出現(xiàn)）,擴(kuò)瞳 升眼內(nèi)壓 調(diào)節(jié)麻痹,檢查眼底 虹膜睫狀體炎,*青光眼禁用,睫狀肌松弛，懸韌帶拉緊，晶體扁平，適合看遠(yuǎn)物，看近物模糊不清。,作用用途 不良反應(yīng) 2、眼（局部滴眼或全身給藥均出現(xiàn)）,擴(kuò)瞳 升眼內(nèi)壓 調(diào)節(jié)麻痹,檢查眼底 虹膜睫狀體炎

9、 驗(yàn)光配鏡（限于兒童）,*青光眼禁用,睫狀肌松弛，懸韌帶拉緊，晶體扁平，適合看遠(yuǎn)物，看近物模糊不清。,視力模糊,（1）心率,作用用途 不良反應(yīng) 3、心臟,心悸、增加心肌耗氧量、心律失常,（2）房室傳導(dǎo)加快,迷走神經(jīng)過(guò)度興奮 緩慢型心律失常,作用用途 不良反應(yīng) 4、平滑肌,解痙止痛（胃腸絞痛） 膀胱刺激癥 膽、腎絞痛時(shí)+哌替定,便秘 小便困難 *禁用于前列腺肥大,強(qiáng) 弱,阿托品能松弛許多內(nèi)臟平滑肌，對(duì)過(guò)度活動(dòng)及痙攣的胃腸平滑肌松弛作用更明顯。,作用 用途 不良反應(yīng) 5、血管與血壓,皮膚潮紅、溫?zé)?感染性休克 *除外伴HR和T 者,較大劑量擴(kuò)血管 T,直接擴(kuò)血管,治療量無(wú)顯著影響,作用 用途 不良

10、反應(yīng) 6、CNS,興奮延腦、大腦 多言、譫妄、幻覺(jué)、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、驚厥 昏迷、呼吸麻痹,解救有機(jī)磷中毒,影響不明顯 興奮 過(guò)度興奮 抑制,小 大,山莨菪堿 Anisodamine,阿托品類生物堿,與Atropine比較： 1.對(duì)血管痙攣的解痙作用選擇性相對(duì)較高 *用于感染性休克、內(nèi)臟平滑肌痙攣 2.抑制腺體、擴(kuò)瞳作用 Atropine 3.不易透過(guò)BBB,抑制CNS作用強(qiáng)（鎮(zhèn)靜催眠）、欣快作用 麻醉前給藥 （優(yōu)于阿托品） 暈動(dòng)病治療（與苯海拉明合用） 妊娠嘔吐、放射病嘔吐 抗帕金森病 （中樞抗膽堿作用）,東莨菪堿 Scopolamine,后馬托品 Homatropine 主要有擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)

11、麻痹的作用，作用短暫 臨床上主要用于一般的眼科檢查 注意：調(diào)節(jié)麻痹作用不如Atropine 所以兒童驗(yàn)光需用Atropine,（一）合成擴(kuò)瞳藥,二、 顛茄生物堿的合成、半合成代用品,幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較,（季銨） 1.對(duì)胃腸道平滑肌的解痙作用較強(qiáng)，有一定抑制胃液分泌的作用。 2.用于胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣、泌尿道痙攣、遺尿癥、胃腸嘔吐,（二）合成解痙藥,溴丙胺太林（普魯本辛 propantheline bromide）,貝那替秦（胃復(fù)康，benactyzine） （叔胺、P.O） 1.解痙、抑制胃液分泌、安定 2.用于兼有焦慮的潰瘍病、腸蠕動(dòng)亢進(jìn)、膀胱刺激癥,哌侖西平（ pirenze

12、pine ） 1.M1 、M4受體阻斷藥 2.抑制胃酸及胃蛋白酶分泌 3.用于消化性潰瘍的治療 4.不易進(jìn)入中樞,（三）選擇性M受體阻斷藥,哌侖西平的化學(xué)結(jié)構(gòu),第二節(jié) N膽堿受體阻斷藥,神經(jīng)節(jié)阻斷藥（ganglionic blocking drugs）又稱為NN受體阻斷藥，能與神經(jīng)節(jié)的 NN受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷ACh與其結(jié)合，使 ACh不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞除極化，從而阻斷了 神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。,一、神經(jīng)節(jié)阻斷藥,美卡拉明（美加明,mecamylamine）,【藥理作用】 交感占優(yōu)勢(shì)：血壓顯蓍下降.產(chǎn)生體位性低血壓. 副交感占優(yōu)勢(shì)：胃腸道、眼、膀胱和腺體等，產(chǎn)生便秘、擴(kuò)瞳、尿潴留和口干等

13、癥狀。,【臨床應(yīng)用】 控制性降壓，用于高血壓危象,不做常規(guī)降壓藥。,【副作用】 嗜睡、口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。,二、Nm膽堿受體阻斷藥,又稱骨骼肌松弛藥（skeletal muscular relaxants） 又稱為神經(jīng)肌肉阻滯藥（neuromuscular blocking agents），作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的NM膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用。 按其作用機(jī)制不同，可將其分為兩類： 除極化型肌松藥（depolarizing muscular relaxants） 非除極化型肌松藥（nondepolarizing muscular relaxants）,除極化型肌松藥：又稱為非

14、競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥，分子結(jié)構(gòu)與ACh相似，能產(chǎn)生與ACh相似但較持久的除極化作用，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的NM膽堿受體不能對(duì)ACh起反應(yīng)，從而使骨骼肌松弛。,（一）除極化型肌松藥,琥珀膽堿(succinylcholine,司可林scoline) 【藥動(dòng)學(xué)】 1.PO：不易吸收。 2.iv被假AChE迅速水解,少量腎排,作用短暫。 【藥理作用】 1.iv肌松作用起效快而短暫.靜脈滴注可延長(zhǎng)肌松時(shí)間. 作用特點(diǎn) 2.治療量：四肢、頸部 面、舌、咽喉部肌肉 呼吸肌. 中毒時(shí)則致呼吸麻痹。,作用特點(diǎn)： 1.最初可出現(xiàn)短時(shí)肌束顫動(dòng)，之后出現(xiàn)骨骼肌松 弛； 2.連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性； 3.過(guò)量時(shí)不能用抗膽堿酯酶

15、藥新斯的明解救； 4.治療劑量并無(wú)神經(jīng)節(jié)阻斷作用；,琥珀膽堿(succinylcholine,司可林scoline) 【藥動(dòng)學(xué)】 1.PO：不易吸收。 2.iv被假AChE迅速水解,少量腎排,作用短暫。 【藥理作用】 1.iv肌松作用起效快而短暫.靜脈滴注可延長(zhǎng)肌松時(shí)間. 作用特點(diǎn) 2.治療量：四肢、頸部 面、舌、咽喉部肌肉 呼吸肌. 中毒時(shí)則致呼吸麻痹。,【臨床應(yīng)用】 1. 氣管內(nèi)插管，氣管鏡、食管鏡檢查。 2. 輔助麻醉。 【不良反應(yīng)】 1.窒息：過(guò)量易致呼吸肌麻痹。應(yīng)行人工呼吸。 2.眼內(nèi)壓升高：使眼外骨骼肌短暫收縮，引起眼內(nèi)壓升高，故禁用于青光眼等。 3.肌束顫動(dòng)：肌松作用前短暫肌束顫動(dòng)，用藥后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持續(xù)35天。 4.血鉀升高：持續(xù)去極化，釋放K+入血。 5.其它：腺體分泌增加，組胺增加，惡性高熱。,又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥（competitive muscular relaxants）。 能與ACh競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體，使骨骼肌松弛，其本身不引起突觸后膜的去極化，抗膽堿