合理使用抗菌藥物.ppt

1、合理使用抗菌藥物,韓旭東 南通市第三人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,目錄,1. 合理用藥概述,2.如何選擇抗菌藥物-抗菌藥物特點(diǎn),3. 重視病原學(xué)檢查,4. 藥敏與臨床-如何選擇,5. 藥代學(xué)與藥動(dòng)學(xué)-如何使用,WHO合理用藥定義,合理用藥要求患者接受的藥物適合他們的臨床需要、藥物的劑量符合他們個(gè)體需要、療程足夠、藥價(jià)對(duì)患者及其社區(qū)最為低廉。,合理處方必須符合下列標(biāo)準(zhǔn),(1)適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)證：處方藥物的決定完全符合醫(yī)學(xué)原理,且該藥物治療是安全有效的； (2)適當(dāng)?shù)乃幬铮核幬锏倪x擇是基于有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性考慮； (3)適當(dāng)?shù)幕颊撸夯颊邿o(wú)用藥禁忌證、發(fā)生不良反應(yīng)的可能性最小、患者能接受該藥； (4)適當(dāng)?shù)男?/p>

2、息：給患者提供與其疾病和藥物相關(guān)的、準(zhǔn)確、重要和清楚的信息； (5)適當(dāng)?shù)挠^察：應(yīng)該恰當(dāng)?shù)赜^察預(yù)料中的意外和藥物作用。,抗菌藥物合理使用,有指針 安全 有效,有效控制感染，達(dá)到最佳療效 預(yù)防和減少抗菌藥物毒副反應(yīng) 劑量和療程合理，防止耐藥株產(chǎn)生 避免菌群失調(diào) 給藥方式合理,工欲善其事，必先利其器,常用抗菌藥物-特點(diǎn),常用抗菌藥物,青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類 其他,常用抗菌藥物特點(diǎn)-青霉素類,繁殖期殺菌劑 水溶性好，組織分布廣 毒低 對(duì)敏感菌感染療效肯定 價(jià)廉 誘導(dǎo)耐藥低,青霉素類臨床常用藥物,天然青霉素：高效，主要針對(duì)球菌。 耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑

3、西林 氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林，膽汁排泄率高，腦脊液濃度能達(dá)治療濃度 對(duì)銅綠假單胞菌有效：美洛西林、哌拉西林、替卡西林，膽汁排泄率高，腦脊液濃度對(duì)銅綠無(wú)效,頭孢菌素特點(diǎn),具有青霉素類優(yōu)良屬性 廣譜，覆蓋常見(jiàn)致病菌 耐酶、耐酸 過(guò)敏少、輕 缺點(diǎn)：對(duì)腸球菌、脆弱類桿菌差,頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性 第一代頭孢菌素（） 頭孢唑啉（） 第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣） 第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣） 第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）,頭孢菌素類臨床常用藥物特點(diǎn),一代：頭孢唑林，耐酶、腎毒性低，不入腦。 二代：頭

4、孢夫辛，低毒、耐酶，入腦但療效不著，頭孢替安難入腦，頭孢孟多有出血傾向。 三代：誘導(dǎo)酶產(chǎn)生 頭孢哌酮：不耐酶，不入腦，肝膽排，抗綠膿。 頭孢他定 ：抗綠膿，耐酶，入腦。 頭孢曲松：肝膽排，半衰長(zhǎng)，入腦。 頭孢噻肟：腸桿菌科最強(qiáng)，入腦。 四代：對(duì)陽(yáng)性菌作用加強(qiáng)，對(duì)廣譜內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。,其他內(nèi)酰胺類 藥效學(xué)特點(diǎn) 頭霉素類 頭孢西丁 抗厭氧菌，對(duì)脆弱類桿菌效差 氧頭孢烯類 拉氧頭孢 抗厭氧菌，對(duì)脆弱類桿菌有效 單環(huán)類 氨曲南（君刻單） 抗銅綠假單胞菌等G-桿菌， 窄譜，膽汁排泄率高，耐酶 碳青霉素烯類 亞胺培南/西司他丁 超廣譜抗菌（對(duì)MRSA、不典型病原體 （泰能） 嗜麥芽窄食單胞菌效差）,氨基糖苷

5、類,靜止期殺菌劑 濃度依賴性抗生素 PAE 金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌4-8h 不需作過(guò)敏試驗(yàn) 不同程度的耳、腎毒性 不作為一線藥物使用 作為需氧革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染的選用藥物,氨基糖甙類常用抗菌藥物,異帕米星穩(wěn)定性優(yōu)于阿米卡星，對(duì)銅綠以外的陰性菌作用更強(qiáng)。 妥布霉素對(duì)銅綠的作用較強(qiáng)，但對(duì)鈍化酶不穩(wěn)定。,林可霉素類,抗G，抗厭氧菌。 克林優(yōu)于林可。 抗菌作用強(qiáng)，用于金葡菌和厭氧菌感染： *血、骨、骨髓、關(guān)節(jié)中濃度高 *偽膜性腸炎發(fā)生率低,氟喹諾酮類,廣譜：G為主，耐藥菌，不典型病原體 殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)長(zhǎng)，半衰期長(zhǎng) 口服生物利用度較高，分布廣 胞內(nèi)穿透力強(qiáng) 作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小

6、兒，孕婦不宜應(yīng)用 細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥,喹諾酮類常用抗菌藥物,盡管近年上市不少新型喹諾酮類藥物，但對(duì)陰性菌的作用均未超過(guò)環(huán)丙沙星。對(duì)除艱難梭菌以為的厭氧菌有效 耐藥率已有顯著升高，新型喹諾酮對(duì)肺炎球菌和厭氧菌的抗菌活性顯著增加。 對(duì)糖代謝紊亂和QT延長(zhǎng)者應(yīng)慎用。 MPC（防耐藥變異濃度）理論研究表明：莫西沙星優(yōu)于其它，濃度依賴性殺菌劑。,大環(huán)內(nèi)酯類,革蘭陽(yáng)性菌和常見(jiàn)社區(qū)感染病原體，青霉素過(guò)敏者的替代用藥 亞太區(qū)肺炎球菌的耐藥率快速上升，可能導(dǎo)致臨床治療失敗 不典型病原體具有良好抗菌活性，半衰期長(zhǎng) 組織內(nèi)濃度高，體內(nèi)活性超過(guò)體外 不良反應(yīng)少,常用抗MRSA藥物特點(diǎn),去甲萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素療效相同

7、，宜監(jiān)測(cè)血藥濃度。 替考拉寧對(duì)溶血性葡萄球菌無(wú)效，對(duì)其他陽(yáng)性菌的療效與萬(wàn)古霉素相似。半衰期長(zhǎng)，難以透過(guò)血腦屏障。 夫西地酸：對(duì)MRSA有良好抗菌活性，但對(duì)腐生葡萄球菌以及其他陽(yáng)性菌作用差，易耐藥。經(jīng)膽汁排泄。 利奈唑胺：對(duì)MRSA等陽(yáng)性菌具有較強(qiáng)抗菌活性，長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致骨髓抑制。 達(dá)托霉素：限用于右心血流感染，分布容積小，體外對(duì)鏈球菌有效，但體內(nèi)無(wú)效，被肺表面活性物質(zhì)滅活，不用于肺部感染 替加環(huán)素：抗菌譜廣，半衰期長(zhǎng)，除銅綠假單胞菌以為基本敏感，不入腦。,磷霉素,化學(xué)合成類藥物，分子小 與其他抗生素協(xié)同作用 組織分布好：蛋白結(jié)合率低，入CSF 譜廣，對(duì)常見(jiàn)致病菌具良好作用 毒性低 肝腎功能不全

8、者安全使用 價(jià)廉,磺胺藥,肺孢子蟲(chóng)感染的首選用藥 用于敏感菌所致尿路感染，腸道感染 皮疹、黃疸和肝臟毒性,硝唑咪唑類,對(duì)厭氧菌具有較強(qiáng)抗菌活性 口服可用于治療幽門螺桿菌 艱難梭菌感染,重視病原學(xué),病原學(xué)觀念,如何選用抗菌藥物- 病原學(xué)考量,病情嚴(yán)重度,可能致病菌,類型、部位,感染,如何確定病原體,再評(píng)價(jià),重視病原體檢查,每種感染性疾病均有其特異性病原微生物。 病原的檢測(cè)是確診感染性疾病的主要依據(jù)。 準(zhǔn)確的檢測(cè)是確定治療方案的基礎(chǔ)。 標(biāo)本取材不佳，檢驗(yàn)結(jié)果幾乎無(wú)意義. 區(qū)分致病菌和定植菌。 抗菌藥物的臨床療效除了與體外藥敏試驗(yàn)有關(guān)，還與體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān)。,Make empirical ther

9、apy more effective,Patient ? Etiology ? Resistance ?,標(biāo)本采集的注意點(diǎn),盡量在抗菌藥物使用前采集。 準(zhǔn)確從感染部位采集，避免污染。 注意采集時(shí)間。 標(biāo)本足量。 采用合適的器具運(yùn)送標(biāo)本。,臨床標(biāo)本的正確采集,（1）部位準(zhǔn)確：痰清潔口腔，咳深部痰 （2）時(shí)間恰當(dāng)：痰、尿清晨；敗血癥寒戰(zhàn)前 （3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)成人10ml，嬰幼兒1-3ml （4）即采即送,提高病原菌分離陽(yáng)性率,革蘭陽(yáng)性球菌血平板 革蘭陰性桿菌伊紅亞甲藍(lán) 嗜血桿菌添加X(jué)、V因子 耐甲氧西林葡萄球菌添加4%氯化鈉 厭氧菌硫乙醇酸鈉,根據(jù)感染部位 根據(jù)感染的臨床表現(xiàn) 根據(jù)發(fā)生感染的時(shí)

10、間 根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌學(xué)資料,判斷可能致病菌-經(jīng)驗(yàn)性用藥的基礎(chǔ),判斷可能致病菌-經(jīng)驗(yàn)性用藥的基礎(chǔ),根據(jù)臨床表現(xiàn)，判斷可能的致病菌 遷徙性膿腫金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌 感染部位組織壞死，惡臭厭氧菌 膿液呈帶熒光的黃綠色銅綠假單胞菌 感染組織壞死，有黑緣產(chǎn)黑類桿菌 組織壞死伴黃疸產(chǎn)氣莢膜桿菌,院內(nèi)肺炎病原菌,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,金黃色葡萄球菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸桿菌,銅綠假單胞菌,不動(dòng)桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),經(jīng)驗(yàn)性治療 治療成功,盡早靶向治療,真正致病菌,根據(jù)藥敏-靶向治療,判斷的 可能致病菌,針對(duì)可能致病菌的藥物,抗菌藥物臨床

11、藥理學(xué),血漿藥物濃度 時(shí)間曲線,藥理 或毒理效應(yīng),抗菌藥物 給藥后,組織或其他體液 藥物濃度-時(shí)間曲線,感染部位 藥物濃度-時(shí)間曲線,吸收 分布 消除,抗菌效應(yīng) -時(shí)間曲線,藥代動(dòng)力學(xué),藥效學(xué),治療感染時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物吸收程度和速率的不同合理選用。（輕、中度感染和重度感染時(shí)宜采取不同的給藥途徑）,吸收：包括吸收程度和吸收速率,一般，血液豐富的組織（肝、腎、肺）中抗菌藥物濃度較高，在血供相對(duì)較差的部位（腦、骨、前列腺）濃度較低。 生理屏障：血腦屏障、胎盤屏障 骨組織中以克林霉素、林可霉素、磷霉素（注射）和氟喹諾酮的濃度較高。 前列腺中以堿性脂溶性藥物較易進(jìn)入：大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類。

12、 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：約為同期血藥濃度的50-100。 易通過(guò)胎盤屏障：氨基糖苷類、氯霉素、四環(huán)素、磺胺類。,分布,原形代謝：氨基糖苷類、頭孢菌素類（大部分）,代謝：多經(jīng)肝內(nèi)代謝,排泄：大部分經(jīng)腎排泄,尿藥濃度高的抗菌藥物：青霉素、多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖苷類 膽汁中藥物濃度高的抗菌藥物：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素、利福平、四環(huán)素、氨芐西林等 透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷類、大部分青霉素類和頭孢菌素類、磺胺藥。,藥代學(xué)對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義,藥物選擇：需根據(jù)病原菌對(duì)抗菌藥物的敏感情況，選用在相應(yīng)組織或體液中分布良好的抗菌藥物（尤其是特殊部位感染，如腦組織、骨、前列腺等） 用藥途徑：口服吸收良好

13、的藥物可用于治療敏感菌所致的輕、中度感染時(shí)，不必用注射劑；但處理嚴(yán)重感染時(shí)，靜脈給藥保證療效。 盡量避免局部用藥。,腎功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用,常用量或略減量的：經(jīng)膽汁排泄如紅霉素，氨芐西林，克林霉素，甲硝唑等 可使用但劑量需減少，經(jīng)腎臟排泄，但毒性反應(yīng)低的，如青霉素，頭孢菌素，SMZ等 避免使用，尤其是經(jīng)腎代謝的如氨基糖苷類，萬(wàn)古霉素 不宜使用如四環(huán)素，呋喃妥因，對(duì)氨基水楊酸，長(zhǎng)效磺胺類。,肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用,主要由肝臟清除但毒性低，仍可應(yīng)用，必要時(shí)減量，如林可霉素，紅霉素等 主要經(jīng)肝臟代謝，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的，應(yīng)避免使用，如利福平，四環(huán)素，磺胺類等 由肝腎雙重途徑代謝的，減量使用

14、，如頭孢哌酮，哌拉西林等 主要經(jīng)腎排泄的，不需調(diào)整，如頭孢他啶，萬(wàn)古霉素等,抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用,FDA分為5類 A：在妊娠婦女中進(jìn)行過(guò)研究，無(wú)危險(xiǎn) B：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物無(wú)危險(xiǎn)或有毒性，人類研究無(wú)危險(xiǎn)性如青霉素頭孢菌素類 C：動(dòng)物研究有毒性，利大于弊，如喹諾酮，克拉霉素，抗真菌藥物等 D：已證實(shí)有危險(xiǎn)，但可能獲益，如氨基糖苷類，伏立康唑，四環(huán)素 X：致畸，危險(xiǎn)大于收益，如奎寧，利巴韋林,抗菌藥物在乳婦中的應(yīng)用,乳汁中含量高，且具有明顯毒副作用的，如磺胺藥，異煙肼，氯霉素，紅霉素，四環(huán)素，氨基糖苷類，喹諾酮,藥敏與臨床，藥物的選擇,如何根據(jù)藥敏進(jìn)行藥物選擇,藥物敏感試驗(yàn)方法,紙片瓊脂擴(kuò)散法 經(jīng)濟(jì) 有統(tǒng)

15、一的標(biāo)準(zhǔn) 常規(guī)使用,紙片瓊脂擴(kuò)散法原理,敏感直徑 這是由藥物 的最低抑菌濃度 和紙片含量決定 的！所以不同的 藥物敏感直徑不一樣,藥敏試驗(yàn)的含義,體外試驗(yàn) 抑菌試驗(yàn) 解釋 報(bào)告 R 耐藥 I 中介 S 敏感,藥敏試驗(yàn)體外/體內(nèi)試驗(yàn)可能出現(xiàn)的狀況,藥物敏感試驗(yàn)方法,稀釋法： 肉湯稀釋法 缺點(diǎn)：操作復(fù)雜 微量稀釋法 瓊脂稀釋法 自動(dòng)化儀器法,藥物敏感試驗(yàn)方法,E-test法 價(jià)格昂貴,體外藥敏試驗(yàn)的抗菌藥物選擇原則,藥敏試驗(yàn)用抗生素應(yīng)根據(jù)不同種類的病原菌及其所在部位和給藥途徑選擇有代表的藥物。 選擇一些治療并不需要但可作為檢測(cè)耐藥性“標(biāo)志”的抗生素，用于檢出重要的耐藥機(jī)制。,青霉素和苯唑西林,青霉

16、素敏感的葡萄球菌對(duì)青霉素類、頭孢類和碳青霉烯類也是敏感的。 青霉素耐藥而苯唑西林敏感的菌株對(duì)-內(nèi)酰胺酶不 穩(wěn)定的青霉素類是耐藥的，但對(duì)其他-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的青 霉素、-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥、相關(guān)的頭孢類和亞胺 培南類是敏感的。 苯唑西林耐藥的葡萄球菌對(duì)現(xiàn)在可用的所有-內(nèi)酰 胺類抗生素是耐藥的。 因此，僅測(cè)試青霉素和苯唑西林就可以推知一大批 -內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性和耐藥性。不必常規(guī)測(cè)試其青 霉類。,“標(biāo)志”性抗生素,紅色表示推測(cè)出的結(jié)果 ?表示對(duì)所有-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,抗生素與細(xì)菌的對(duì)戰(zhàn),體內(nèi)與體外的差別,體外藥敏與體內(nèi)用藥的區(qū)別在它們的環(huán)境不同。 體內(nèi)用藥有生物膜、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)的差異，同類

17、中不同抗生素多是在通過(guò)生物膜等方面不同，但在體外的藥敏試驗(yàn)結(jié)果基本相似。 體外藥敏試驗(yàn)的肉搏之戰(zhàn)。 結(jié)論：體外試驗(yàn)中，所測(cè)的藥物基本可以代替同類中其它藥物的試驗(yàn)結(jié)果，所以一般情況下不用測(cè)試最新的藥物.,超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）,ESBL可水解-內(nèi)酰胺環(huán)，尤其是頭孢他啶和氨曲南等新型廣譜頭孢菌素； ESBL最常見(jiàn)于肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌，非常重要的是，ESBL的質(zhì)粒上常常攜帶著對(duì)其他抗生素耐藥的基因； ESBL：陽(yáng)性耐所有青霉素類，頭孢菌素類及氨曲南類抗生素。,體外活性但臨床無(wú)效的藥物,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯、大腸埃希菌和奇異變形桿菌 青霉素類，頭孢菌素類和氨曲南 沙門菌和志賀菌 I II代

18、頭孢、頭霉素和氨基糖苷類 對(duì)于沙門菌屬萘啶酸耐藥而氟喹諾酮類敏感菌株,氟喹諾酮治療可能無(wú)效或延遲反應(yīng) 陰溝腸桿菌,產(chǎn)氣腸桿菌和費(fèi)勞地枸櫞桿菌對(duì)頭孢西丁天然耐藥,常見(jiàn)病原體藥敏知識(shí),腸桿菌,枸櫞酸菌和沙雷菌屬敏感株在用第代頭孢的治療34天后可能發(fā)展為耐藥 。 流感嗜血桿菌對(duì)青霉素G,紅霉素,克林霉素天然耐藥 嗜血桿菌屬首選抗生素為氨芐青,復(fù)方磺胺;次選氨芐西林/舒巴坦,頭孢噻肟,醫(yī)院感染常見(jiàn)病原體藥敏知識(shí)-銅綠假單胞菌,氨基青霉素及其酶抑制劑,I,II代頭孢菌素天然耐藥 對(duì)頭霉素,四環(huán)素,林可霉素,氯霉素,一代喹諾酮及復(fù)方新諾明天然耐藥 感染治療過(guò)程中極易發(fā)展為耐藥,在34天后,應(yīng)反復(fù)監(jiān)控測(cè)試該

19、菌株 阿米卡星耐藥的銅綠假單胞菌常常對(duì)慶大霉素和奈替米星耐藥,醫(yī)院感染常見(jiàn)病原體藥敏知識(shí)-銅綠假單胞菌,對(duì)頭孢他啶耐藥的銅綠假單胞菌應(yīng)對(duì)所有的青霉素出現(xiàn)交叉耐藥 首選抗生素為頭孢他啶,哌拉西林,替卡西林;次選丁卡,泰能,環(huán)丙沙星 感染嚴(yán)重者,應(yīng)用大劑量-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類或氟喹諾酮聯(lián)合治療,醫(yī)院感染常見(jiàn)病原體藥敏知識(shí)-不動(dòng)桿菌,對(duì)氨基青霉素,I,II代頭孢菌素,一代喹諾酮及氯霉素抗生素天然耐藥 首選抗生素為頭孢他啶,哌拉西林,替卡西林;次選丁卡,泰能,環(huán)丙沙星 泛耐藥菌株可選用舒巴坦，多粘菌素、四環(huán)素類,醫(yī)院感染常見(jiàn)病原體藥敏知識(shí)-嗜麥芽窄食單胞菌,嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)泰能及幾乎所有-內(nèi)酰胺類

20、,氨基糖甙類天然耐藥 復(fù)方替卡西林和頭孢哌酮舒巴坦具有一定療效可以選用 藥敏試驗(yàn)選擇SMZco，左氧氟沙星和米諾環(huán)素。,醫(yī)院感染常見(jiàn)病原體藥敏知識(shí)-葡萄球菌,MRS菌株對(duì)所有-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、氟喹諾酮類在體外可能有活性但臨床治療無(wú)效 ，臨床治療只能選擇糖肽類或利奈唑胺。 替考拉寧耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌較少,但對(duì)表葡或溶血葡萄球菌效果不佳。 葡萄球菌在用喹諾酮類抗生素治療34天后可能發(fā)展為耐藥,應(yīng)注意重新監(jiān)測(cè)該菌株 。 利福平不能單獨(dú)用于抗菌治療 。,醫(yī)院感染常見(jiàn)病原體藥敏知識(shí)-腸球菌,腸球菌對(duì)頭孢類,氨基糖苷類(高水平外),克林霉素和磺胺類可在體外顯示活性,但臨床無(wú)效 。 腸球菌

21、屬,首選抗生素為青霉素,氨芐青;次選為萬(wàn)古霉素,環(huán)丙沙星,呋喃妥因 。 嚴(yán)重的腸球菌感染,如心內(nèi)膜炎,常需要萬(wàn)古霉素與一種氨基糖苷類抗生素聯(lián)合治療 。 腸球菌對(duì)氨芐西林耐藥提示對(duì)所有青霉素類及亞胺培南耐藥 。 腸球菌對(duì)替卡西林耐藥常提示對(duì)萬(wàn)古霉素也耐藥 。,醫(yī)院感染常見(jiàn)病原體藥敏知識(shí),從尿中分離的腐生葡萄球菌常規(guī)不做藥敏,呋喃妥因,SMZ和氟喹諾酮藥物治療有效 。 克柔假絲酵母菌對(duì)唑類抗真菌藥物天然耐藥 。 5-氟胞嘧啶使用過(guò)程中極易發(fā)生耐藥，需聯(lián)合用藥 。,如何使用藥物-用法,PK / PD 參數(shù),（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC /

22、 MIC,AUC,BC,MIC、MBC參數(shù)的不足,MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥物在某一濃度點(diǎn)的活性，不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過(guò)程。 例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度 MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時(shí)間。,將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以菌落對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，所繪制的曲線。 通?？捎?/4,1/2,1，2，4倍MIC濃度來(lái)繪制多條殺菌曲線。,藥效學(xué)-殺菌曲線,藥效學(xué)-殺菌曲線,妥布霉素,環(huán)丙沙星,替卡西林,在藥物濃

23、度低于MIC時(shí)，殺菌曲線斜率為正值，隨著濃度增加斜率逐漸減小。,當(dāng)濃度接近MIC時(shí)，有的曲線為負(fù)值，有的近似平行。為負(fù)值表明具有殺菌效應(yīng)。,隨著濃度的增加，曲線斜率也有所增加， 但當(dāng)濃度達(dá)到一定程度后，有的曲線斜率隨之增加，有的不再增加。,殺菌效應(yīng)與濃度密切相關(guān)的為：濃度依賴性 殺菌效應(yīng)不依賴于濃度為：非濃度依賴性,濃度依賴性抗菌藥物,30,125,For G+,For G-,藥效動(dòng)力學(xué)-抗生素后效應(yīng),是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時(shí)間(與對(duì)照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長(zhǎng)延遲相的長(zhǎng)短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作

24、用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)(Persistent effects)。 對(duì)于G球菌，所有抗生素都有PAE； 對(duì)于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長(zhǎng)的PAE 短PAE或無(wú)PAE見(jiàn)于-內(nèi)酰胺類對(duì)G-菌，例外的是碳青霉烯類，有1-2小時(shí)PAE。 兩性霉素、氟胞嘧啶對(duì)真菌也有PAE，但三唑類抗真菌藥物沒(méi)有PAE。,抗生素后效應(yīng),PAE在體內(nèi)是變化的，動(dòng)物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)： 體外PAE不能預(yù)見(jiàn)體內(nèi)的PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)的PAE長(zhǎng)于體外PAE，在白細(xì)胞存在時(shí)，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長(zhǎng)； 體外鏈球菌對(duì)-內(nèi)酰胺的PAE延長(zhǎng)，而體內(nèi)未見(jiàn)延長(zhǎng)； 體外在長(zhǎng)給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失

25、，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。,抗菌藥藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù),亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PA SME) 是指細(xì)菌暴露于高濃度(10MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時(shí)間(與對(duì)照組的差)。PA SME的意義與PAE相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(MIC)下，觀察其再生長(zhǎng)的延遲相。 PA SME較之PAE更符合體內(nèi)情況 亞抑濃度下可導(dǎo)致細(xì)菌慢生長(zhǎng)并有形態(tài)改變 Sub-MIC的后效應(yīng)在體內(nèi)長(zhǎng)于體外。,抗菌藥物的PK/PD分類,時(shí)間依賴性：在藥物濃度超過(guò)MIC4-5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加 濃度依賴性：藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥

26、物濃度的增高而增加,Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins,Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins,內(nèi)酰胺類藥效學(xué)與合理給藥,TMIC：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間 TMIC%：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，即,TMIC,給藥間隔,MIC90,時(shí)間,濃度,PK/PD原則 時(shí)間依賴型的抗生素PK/PD重要

27、參數(shù),4g/ml,4g/ml,6hr 24小時(shí)內(nèi)，6X3=18小時(shí) 18/24=75%,4g/ml 3.2hr 40% 24小時(shí)內(nèi)3.23=9.6小時(shí) 9.6/24100%=40%,如何提高內(nèi)酰胺類藥物 TMIC%,血中濃度,時(shí)間,（g/mL）,1.0q8h,2.0q8h,提高給藥劑量,為了保持重癥且高危病人在治療感染的全過(guò)程血藥濃度TMIC時(shí)間達(dá)80%-100% ，還可以在給藥方法上想辦法，如將點(diǎn)滴時(shí)間由通常的30分延長(zhǎng)到1小時(shí), 2小時(shí)或3小時(shí)。在特別嚴(yán)重情況下, 甚至可以24小時(shí)持續(xù)點(diǎn)滴。,內(nèi)酰胺類藥物 1.0g2 日Time above MIC (點(diǎn)滴時(shí)間 從 hr逐漸延長(zhǎng)),內(nèi)酰胺類

28、與酶抑制劑復(fù)合制劑,復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持的TMIC時(shí)間較短，但療效確切，可能與抑酶后效應(yīng)有關(guān)。,氨基糖苷類,濃度依賴性 主要PK/PD參數(shù)：Cmax/MIC Cmax/MIC ：8-12，可獲得90%以上臨床有效率。 每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MIC比值達(dá)到最大的機(jī)會(huì)，從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效。 亞致死劑量的應(yīng)用可對(duì)病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)， Cmax/MIC在10：1以上可防止耐藥菌的出現(xiàn)。,氨基糖苷類,給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-16小時(shí)耐藥性最高。不應(yīng)12小時(shí)給藥一次。 氨基糖苷類的毒性關(guān)鍵是藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷

29、類是一個(gè)飽和過(guò)程。每日一次有利于藥物從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除。,喹諾酮類,濃度依賴性 PK/PD指標(biāo)： Cmax/MIC；AUC/MIC， 環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎（革蘭陰性菌）研究發(fā)現(xiàn)：AUC/MIC100，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)30，才能獲得療效。,耐藥菌 可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn),既然敏感菌( )能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌( )所必需的濃度 那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？,MPC (防突變濃度) 既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度 能防止突變發(fā)生的濃度 耐藥菌的MIC,游離 AUC:MIC,Adapted from Doern GV. CI

30、D. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball P. The Quinolones Third Edition. Ed: Academic Press. 2000; 1-31.,35,氟喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌的AUIC,莫西沙星的AUIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性較強(qiáng)，并預(yù)防耐藥產(chǎn)生,MPC新概念,現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),突變選擇窗（MSW）的概念,MSW 是以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍 MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小,細(xì)菌的防突變濃度selection index（SI）,MPC與MIC的比率稱為抗菌藥的選擇指數(shù)（selection index，SI），SI值越大，說(shuō)明抗菌藥防突變能力越低，反之，MPC與MIC值越接近，即SI越小，抗菌藥的防突變能力越強(qiáng)。 根據(jù)MPC和MSW的理論，通過(guò)選擇更理想的藥物（SI值?。⒄{(diào)整劑量方案、聯(lián)