慢性疼痛治療.ppt

1、慢 性 疼 痛 治 療,南京軍區(qū)總醫(yī)院 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院,疼痛治療的現(xiàn)代觀念 *疼痛是一種疾病 *疼痛永遠(yuǎn)是惡性的，需要治療 *疼痛是傷害性或潛在組織損傷引起的不愉快感覺(jué)，常 伴有內(nèi)分泌、代謝、免疫和精神心理改變 *慢性疼痛治療更強(qiáng)調(diào)綜合療法，包括：藥物、心理治 療、物理治療、神經(jīng)阻滯和神經(jīng)毀損等,* WHO三階梯原則不適于慢性疼痛治療，NSAIDs藥物長(zhǎng) 期應(yīng)用伴有數(shù)以千計(jì)的死亡，危險(xiǎn)性常被低估，而恐阿 片癥是慢性疼痛治療不充分的主要原因。 * 阿片類藥物在傷害性疼痛和神經(jīng)源性疼痛都有良好效應(yīng)， 在慢性癌痛和非癌痛同樣有效。 * 未來(lái)的給藥趨勢(shì)是更靶向（如基因治療、受體水平的止 痛、細(xì)胞移植止

2、痛、新的給藥系統(tǒng)、新的分子等）,* 新的藥物是指作用于傳導(dǎo)和調(diào)整疼痛過(guò)程的藥 物，如： 內(nèi)啡肽抑制藥，膽囊收縮肽抑制藥， 作用于 受體亞分類，作用于NMDA受體，作 用于2受體藥物。 * 不同的給藥途徑可減低藥物副作用，增加病人順 應(yīng)能力，有些方法能提供一次長(zhǎng)時(shí)間速率控制給 藥。包括口服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、植入、 吸入給藥等方法。,* 多模式或平衡止痛可從全方位阻滯傷害性刺激 傳導(dǎo)，減少單一藥物劑量，減輕副作用，并較 少產(chǎn)生耐受性。,慢性疼痛和持續(xù)性疼痛 持續(xù)性疼痛是指中度到重度，在特定情況下不能自行緩解的疼痛，可能伴有抑郁、焦慮等改變，如不及時(shí)治療，持續(xù)6個(gè)月以上，即成為慢性疼痛。,慢性

3、疼痛治療原則： 慢性疼痛：生活質(zhì)量降低，軀體功能 障礙，殘疾，常伴有焦慮、抑郁甚至 自殺企圖。 治療目的：減輕疼痛，改善功能。, 阿片類藥物用于非阿片藥物不能控 制的疼痛?，F(xiàn)在主張，中到重度疼痛 的早期也可用阿片藥。 阿片類藥物的受體激動(dòng)效應(yīng)和親和力 不同，受體與疼痛最相關(guān)，沒(méi)有封 頂作用，但也中介某些副作用。 慢性疼痛病人雖可發(fā)生阿片耐受，但 極少發(fā)生阿片成癮現(xiàn)象。,慢性疼痛的最常見(jiàn)原因： 背痛、頸痛、頭痛、口面痛 神經(jīng)病理性疼痛 纖維肌性疼痛 骨骼肌和風(fēng)濕痛,神經(jīng)原性疼痛 中樞或周?chē)窠?jīng)損傷所致，但常無(wú)可見(jiàn)的 組織損傷。疼痛常在損傷后一段時(shí)間發(fā)生， 疼痛為發(fā)作性，常伴有感覺(jué)異常，非傷害 性

4、刺激也可誘發(fā)疼痛。,周?chē)窠?jīng)病性疼痛（多發(fā)性神經(jīng)病痛）常 因小神經(jīng)纖維受累所致，見(jiàn)于糖尿病，血 管炎，AIDS，尿毒癥，毒物和藥物中毒， 淀粉樣變性。 有10%糖尿病患者有神經(jīng)性疼痛，涉及顱 神經(jīng)，胸腹神經(jīng)，肢體末梢，疼痛常持續(xù) 數(shù)周到數(shù)月。,治療方法包括：降低傳入神經(jīng)傳導(dǎo)，消炎， 降低交感神經(jīng)活動(dòng)，減少興奮性氨基酸釋放 或阻滯其受體，阻滯鈉通道等。 - 治療藥物包括：乙酰氨基酚，三環(huán)抗抑郁藥，卡巴噴定，卡馬西平，美西律，曲馬多及阿片類。,曲馬多開(kāi)始劑量為25mg，2/d，逐步增量，但不超過(guò)400mg/d，可明顯減低惡心、嘔吐、頭痛、困倦等副作用。,纖維肌痛（FM） 指非骨關(guān)節(jié)的廣泛平滑肌痛，

5、并有觸痛點(diǎn)。 美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)的診斷要點(diǎn)為：身體兩側(cè)廣 泛痛（腰或腰以上的中軸線骨骼肌痛）超過(guò) 三個(gè)月，胸11-胸12雙側(cè)觸痛。 可能伴有頭痛、抑郁、焦慮、刺激性排便、 植物神經(jīng)紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌改變等。,第一類復(fù)合性局部疼痛癥候群（CRPS I型） 舊稱反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，實(shí)為創(chuàng)傷后 疼痛癥候群。表現(xiàn)為持續(xù)痛，有時(shí)有刺蜇痛。 自發(fā)性疼痛不局限在某一神經(jīng)分布區(qū)，伴有 異常性疼痛和疼痛高敏，疼痛部位可能有血 管運(yùn)動(dòng)異常，甚至浮腫，后期有局部營(yíng)養(yǎng)不良。 病變?cè)缙诜磸?fù)交感神經(jīng)阻滯有良好療效，病 變晚期療效欠佳。抗抑郁藥有重要治療作用。,非藥物治療 理療 （運(yùn)動(dòng)計(jì)劃）、針刺、冷熱療 精神治療 經(jīng)皮電神經(jīng)

6、刺激 脊髓電刺激 神經(jīng)阻滯治療,藥物治療 非阿片類鎮(zhèn)痛藥 （ NSAIDs ） -1991年證實(shí)了環(huán)氧化酶（COX）有兩種不同的基因代碼，COX1和COX2的基因已被分別表達(dá)、克隆、分離和明確了基本結(jié)構(gòu)。 -COX1為結(jié)構(gòu)型，而COX2為誘導(dǎo)型，其結(jié)合在幾種轉(zhuǎn)錄因子上，包括核因子kB（NFkB）和環(huán)一磷酸腺苷（cAMP）反應(yīng),成分結(jié)合蛋白（CREB），故受多種炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)，如脂多糖、前炎性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子，白介素1 ）、生長(zhǎng)因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表達(dá)。 -NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中樞和外周抗炎止痛作用，大劑量時(shí)還抑制白三烯等炎性介質(zhì)合成。有封頂效應(yīng)

7、，且止痛封頂效應(yīng)較之抗炎 封頂效應(yīng)在較低濃度即可達(dá)到。,- COX1抑制劑，介導(dǎo)消炎、止痛、解熱效應(yīng)，也導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、腎功能損害，抑制血小板凝集。 - COX2抑制劑，并有抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用，塞來(lái)昔布、羅非昔布的COX2抑制效應(yīng)為COX1的400和1000倍。,近來(lái)證明，COX1 和COX2的活性在很大程度上是重疊的。人腎臟觀察到COX2的不良反應(yīng)表現(xiàn)在腎血管床，髓質(zhì)，間質(zhì)細(xì)胞，致密斑而COX1表現(xiàn)在集合管，薄亨利氏袢和腎血管床。COX2抑制劑的胃腸道反應(yīng)，血小板抑制作用和腎損害較低，但仍可導(dǎo)致周?chē)[，水鈉潴留和高血壓。由于前列環(huán)素產(chǎn)生減少，COX2抑制劑可能引起心肌缺血并發(fā)癥。,CO

8、X2抑制劑塞來(lái)昔布和羅非昔布口服吸收和 排除均較慢，不用于急性痛，但對(duì)骨關(guān)節(jié)痛和 風(fēng)濕痛更有效。 -COX2抑制劑使用的絕對(duì)指征為：60歲以上老 人（尤其是婦女），上消化道潰瘍，使用糖皮 質(zhì)激素和抗凝藥，糖尿病。,NSAIDs還可分為酸類和非酸類，酸類都是高脂 水極性，pka3.5 5.5，蛋白結(jié)合率高（90% 95%以上），劑量自幾毫克（氯諾昔康）到0.8克（水楊酸），藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不同。,-酸類NSAIDs可開(kāi)放血管內(nèi)皮層，在腸、腎和骨髓內(nèi)濃度高，特別在酸性環(huán)境下（炎性組織，上消化道，腎集合管）濃度更高，解釋了其副作用主要發(fā)生在上述臟器。上呼吸道慢性炎癥可導(dǎo)致藥物在粘膜蓄積，是阿司匹林哮喘的原

9、因。,- 酸類藥可分為四類： 1. 低強(qiáng)度、短半衰期，如布洛芬，用于偶發(fā)、輕度炎性痛； 2. 高強(qiáng)度、短半衰期，如雙氯芬酸、氯諾昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆發(fā)痛。酮洛酸和氯諾昔康可注射； 3. 中強(qiáng)度、中半衰期，如萘普生； 4. 高強(qiáng)度、長(zhǎng)半衰期，如昔康類（美洛昔康、吡羅昔康），此類藥有高度腸循環(huán)，半衰期數(shù)天，用于慢性痛，但胃腸道副作用較重。,-非酸類Acetaminophen（乙酰氨基酚）pKa為中性， 血漿蛋白結(jié)合率低，全身均勻分布，僅有解熱鎮(zhèn)痛 作用，幾無(wú)抗炎作用，腎毒性低，胃腸道副作用小， 是急慢性疼痛治療的重要藥物。 -乙酰氨基酚抑制周?chē)图顾枨傲邢偎蒯尫?，并?duì)有

10、 脊髓止痛作用的血清素有一定效應(yīng)。它和NSAIDs藥 物均可減少中樞NO產(chǎn)生，但僅有乙酰氨基酚可以抑 制COX3同工酶。乙酰氨基酚加NSAIDs類在多種動(dòng)物 和人體表現(xiàn)協(xié)同作用。,乙酰氨基酚易于透過(guò)血腦屏障，故有中樞和外周 雙重作用。其嚴(yán)重副作用少，但可能導(dǎo)致肝臟毒性。 乙酰氨基酚、氯諾昔康、酮洛酸、酮洛芬和雙氯酚 酸是目前可運(yùn)用于靜脈注射的NSAIDs類藥物。,-乙酰氨基酚可口服、直腸或靜脈給藥。劑量：?jiǎn)我凰幬镏雇磿r(shí)，1g/6h；在肝功能不全或用酶P-450誘導(dǎo)劑（如抗驚厥藥）時(shí)，劑量不超過(guò)4g/d；與NSAIDs合用劑量不超過(guò)4g/d；直腸給藥吸收較慢且不穩(wěn)定，首劑不小于2g，繼之4小時(shí)1

11、g。 -日間手術(shù)或中小手術(shù)后推薦使用乙酰氨基酚（1g/6h）加NSAIDs類（如declofenac 100mg，1/4h，或katarolac，Ketoprofen，吲哚美辛，氯諾昔康）。,-乙酰氨基酚+NSAIDs和乙酰氨基酚+可待因都表 現(xiàn)為疼痛減輕更快，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，但前者副作 用較小。 -乙酰氨基酚用于PCA鎮(zhèn)痛：靜注propacetamal 1g/6h， 可減少嗎啡消耗約40%。靜注propacetamal 1g/6h加 diclofenac50mg/8h（或ketarolac 1030mg/8h或氯諾 昔康1620mg/d）止痛效果更佳，阿片類藥物用量 更少。, 阿片類藥物 -

12、阿片受體：已克隆出、受體，屬肌蛋白偶聯(lián)受體。 - 高選擇性受體的內(nèi)源性配體為內(nèi)嗎啡肽（endomorphine1 and endomorphine2)，其它內(nèi)源性配體有孤啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽和- 內(nèi)啡肽。 - 肽酶的迅速生物降解效應(yīng)使內(nèi)嗎啡肽不能用于臨床。 - 內(nèi)啡肽降解緩慢，不透血腦屏障，鞘內(nèi)應(yīng)用鎮(zhèn)痛作用持久。,作用機(jī)制：抑制腺苷酸環(huán)化酶（cAMP ） N型電壓控制Ca 2通道關(guān)閉 Ca 2 依賴K 通道開(kāi)放 細(xì)胞膜超極化 抑制神經(jīng)興 奮性 阿片類藥物依強(qiáng)度分為弱阿片藥（與受體不飽 和結(jié)合）和強(qiáng)阿片藥，依受體作用類型分為激 動(dòng)藥，部分激動(dòng)藥，激動(dòng)拮抗藥和拮抗藥。,鎮(zhèn)痛輔助藥物 1.三環(huán)類抗抑

13、郁藥 抗抑郁藥，用于糖尿病神經(jīng)痛，皰疹后神經(jīng)痛，頭痛，腰背痛，關(guān)節(jié)痛。, 可分為三環(huán)抗抑郁藥（TCAD）、選擇性血清素?cái)z取抑制藥（SSRI）、血清素-去甲腎上腺素?cái)z取抑制藥（SNRI）、單胺氧化酶抑制藥（MAOI）。 止痛作用與抗抑郁效應(yīng)有關(guān)，抑郁患者以及抑郁超前或與慢性疼痛同時(shí)發(fā)生者用TCAD和MAOI，效果較好。, 與抗抑郁分離的止痛作用：在某些慢性痛，抗抑郁藥的止痛作用不為抗抑郁效應(yīng)中介，止痛效應(yīng)快于抗抑郁效應(yīng)，無(wú)抑郁者疼痛也可改善。 神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)：TCAD和MAOI增加突觸水平的多巴胺、正腎上腺素和血清素濃度，也可改變脊髓的單胺類物質(zhì)的調(diào)控，如P物質(zhì)、GABA、甲狀腺素釋放激素。, T

14、CAD的止痛性能還依賴于中樞血清素和阿片機(jī)制的相互關(guān)系，TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受體止痛作用。 止痛作用與鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松、恢復(fù)睡眠有關(guān)，但抗焦慮藥安定效果不及TCAD。, TCAD副作用：抗膽堿能自主神經(jīng)作用（口干、視覺(jué)適應(yīng)減低、水腫、尿潴留、腸麻痹等），心血管和中樞神經(jīng)紊亂（直立性低血壓、心律失常、意識(shí)消失），過(guò)敏和高敏反應(yīng)，藥物相互作用，撤藥反應(yīng)，體重增加。 -為減低抗抑郁藥副作用，開(kāi)始用亞臨床劑量，然后逐步加量，即“Start low，go slow”。,2.抗焦慮藥 安定、舒樂(lè)安定、氯羥安定等苯甲二氮卓類藥與大腦邊緣系統(tǒng)內(nèi)BZ受體結(jié)合，開(kāi)放氯離子通道，激動(dòng)GABA受體，

15、發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松、抗驚厥作用。 -依劑量不同，其作用依次表現(xiàn)為抗焦慮遺忘鎮(zhèn)靜催眠。,3.局麻藥、膜穩(wěn)定藥和抗心律失常藥 利多卡因，美西律（慢心律），鈣離子拮抗劑，卡巴噴定（3600mg/d或更大劑量），卡馬西平等對(duì)慢性疼痛合并電擊樣痛有戲劇性效果。 -5%利多卡因貼劑（lidoderm）提供局部良好止痛達(dá)12小時(shí)，幾無(wú)全身作用或副作用，用于帶狀皰疹和神經(jīng)痛。,4.氯胺酮 作用機(jī)制包括：與NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阿片受體作用，煙堿和毒蕈堿作用。, 神經(jīng)和軟組織損傷引起的慢性痛，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)敏化，部分原因是通過(guò)興奮性氨基酸受體激動(dòng)所致，現(xiàn)在僅有的4種NADA受體拮抗藥為氯胺酮、金剛

16、烷胺、右旋甲氧甲基嗎啡喃、memantine以及三種阿片類藥美散酮、dextropropoxyphene和ketobemidone。, 小劑量氯胺酮（1-2g/kg/min)合并嗎啡靜注有術(shù)后止痛協(xié)同作用，小劑量氯胺酮復(fù)合強(qiáng)阿片或局麻藥全身或椎管運(yùn)用有超前鎮(zhèn)痛作用。用于神經(jīng)原性疼痛，觸覺(jué)疼痛過(guò)敏或周?chē)窠?jīng)受壓、損傷者，止痛效果尤為良好。,5. 2受體激動(dòng)劑 2受體激活可抑制中樞和外周去甲腎上腺素的釋放，降低傷害性傳導(dǎo)，調(diào)控體溫和運(yùn)動(dòng)行為，口服、肌注或椎管內(nèi)注射可樂(lè)定已廣泛用于急慢性疼痛治療，與局麻藥、阿片類藥物在中樞和外周均有止痛協(xié)同作用，對(duì)阿片藥物耐受的慢性痛，也有止痛作用。,6.新斯的明

17、脊髓后角3 5層和外周神經(jīng)均有毒蕈堿樣膽堿能受體分布，與傷害性感受調(diào)節(jié)相關(guān)。鞘內(nèi)注射新斯的明可產(chǎn)生劑量依賴的鎮(zhèn)痛作用，而且與2受體激動(dòng)劑和阿片類藥物合用有協(xié)同或相加作用，但用量稍大（ 50 150mg）易引起惡心、嘔吐、頭痛、心動(dòng)過(guò)緩、腸蠕動(dòng)亢進(jìn)等副作用。目前主要用于輔助鎮(zhèn)痛。,強(qiáng)阿片藥 近年來(lái)研究表明，強(qiáng)阿片藥用于慢性非癌痛可以減輕疼痛，改善功能，同時(shí)不產(chǎn)生快速耐受或精神依賴。,我國(guó)阿片類藥物治療非癌痛的使用指南指出其適應(yīng)癥為： 中到重度 疼痛 診斷明確的非癌痛，尤其注意查明疼痛 的病理原因以及是傷害性或神經(jīng)源性疼 痛。 年齡 40歲,NSAIDs和弱阿片藥無(wú)效或理療等綜合 治療方法失敗需用

18、強(qiáng)阿片藥治療。 用藥前應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行生理和心理狀況 的評(píng)估。 病人必須簽署知情同意書(shū)。,多瑞吉是經(jīng)皮的芬太尼給藥系統(tǒng)，是慢性中到重度疼痛較理想的選擇。 理想的阿片類藥物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： - 受體高選擇性，強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用 - 起效快 - 易維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度 - 代謝產(chǎn)物無(wú)毒性 - 生物利用度高，副作用小 - 無(wú)創(chuàng)給藥，病人依從性高,芬太尼 芬太尼是合成的阿片藥，止痛強(qiáng)度為嗎啡的70 100倍。分子量低（334），脂溶性高（脂水分布系數(shù)814），具水溶性，無(wú)皮膚刺激和皮膚代謝，經(jīng)皮吸收完全。, 血漿蛋白結(jié)合率高（84%，嗎啡為 40%），組織分布容積大（200L），是 造成血藥濃度在一帖劑量后可維持72h

19、 穩(wěn)態(tài)的原因。 易透過(guò)血腦屏障，無(wú)胃腸道和肝臟首過(guò) 作用，因而止痛作用強(qiáng)，胃腸道副作用 低。, 代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性，可用于肝、腎 功能障礙病人。 極少產(chǎn)生組胺釋放，其引起心動(dòng)過(guò)緩 發(fā)生率低，不具臨床意義。,一組隨意、多中心、多國(guó)、開(kāi)放交叉試驗(yàn)（212例慢性非癌痛）表明： 138例（65.1%）認(rèn)為多瑞吉更好（35%認(rèn)為 止痛更強(qiáng)，便秘發(fā)生僅28%，生活質(zhì)量高）。 59例（27.8%）認(rèn)為控釋嗎啡好（28%認(rèn)為 止痛更強(qiáng)，便秘發(fā)生率為49%）。 15例（7.1%）認(rèn)為止痛無(wú)差別。 35 centers in Belgium , Canada , Denmark , Finland , UK , Norway and South Africa.,另一組多國(guó)、多中心、前瞻性開(kāi)放試驗(yàn)評(píng)估多瑞吉治療慢性非癌痛一年的有效性和安全性。 評(píng)價(jià)疼痛緩解率，病人滿意率和情愿程度， 生活質(zhì)量等。532例完成301例（57%）。 平均TDF從48增至90g/h ，增量主要發(fā)生 在第一個(gè)月滴定劑量時(shí)，維持過(guò)程中很少 發(fā)生藥物耐受。67%的病人疼痛控制非常 好、好或中度控制。, 與以前治療比，