抗腫瘤藥物分類(lèi)及作用機(jī)制.ppt

1、1,抗腫瘤藥物的主要作用機(jī)制和代表藥物,鐘莉楠,2,細(xì)胞增殖周期分為四期,腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué),S DNA合成期,G2 分裂前期,M 分裂期,無(wú)增殖力細(xì)胞,G0 靜止期,G1 合成前期,3,腫瘤細(xì)胞增殖與抗腫瘤藥物治療的關(guān)系,周期性特異性藥物：氟尿嘧啶S期細(xì)胞的作用顯著，為S期特異性藥物。長(zhǎng)春新堿作用于微管蛋白的藥物主要有阻止細(xì)胞有絲分裂的作用，為M期細(xì)胞周期特異性藥物?？箰盒阅[瘤藥紫杉醇，它能將細(xì)胞特異性地組滯于G2期和M期 周期非特異性藥物：此類(lèi)藥物對(duì)增殖細(xì)胞群的各期，以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用，主要包括： 1.烷化劑：環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類(lèi)、甲酰溶肉瘤素。 2.抗癌抗生素：更生霉素、

2、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽(yáng)霉素、光輝霉素等。 其他：如順鉑、強(qiáng)的松等。,4,抗惡性腫瘤藥物按作用機(jī)制分類(lèi),干擾核酸生物合成的藥物 抗嘌呤藥：即嘌呤核苷酸合成抑制劑，巰嘌呤。 抗嘧啶藥：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗葉酸藥：為二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氨蝶呤。 核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲。 DNA多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷。 破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，絲裂霉素、順鉑 嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線(xiàn)菌素類(lèi)、柔紅霉素、阿霉素（多柔比星）等。 影響蛋白質(zhì)合成的藥物，紫杉醇、秋水仙堿、。 影響體內(nèi)激素平衡的藥物，如雌激素、孕激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。,5,抗嘌

3、呤藥： 巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤 噴司他丁,抗葉酸藥：二氫葉酸 還原霉抑制劑， 甲氨蝶呤,嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA 的藥物，如放線(xiàn)菌素類(lèi)、 柔紅霉素、阿霉素（表柔比星）等,甾體激素藥：雌激素、 孕激素、雄激素和腎 上腺皮質(zhì)激素,抗嘧啶藥： 氟尿嘧啶,核苷酸還原酶抑制劑 如羥基脲。,DNA多聚酶抑制劑 如阿糖胞苷,.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物， 烷化劑、絲裂霉素、順鉑、 丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié) 博萊霉素靠產(chǎn)生自由基 破壞DNA結(jié)構(gòu),影響蛋白質(zhì)合成的藥物， 如門(mén)冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙堿、長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脫氧核苷酸,DNA,蛋白質(zhì),酶等,微管,RNA,6,腫瘤細(xì)胞的

4、抗藥性機(jī)制,細(xì)胞對(duì)抗癌藥吸收減少或排出增加。 靶酶增加或改變靶酶對(duì)藥物的親和力，如甲氨蝶呤 使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶 加速藥物的滅活，如阿糖胞苷 加快DNA修復(fù)，如烷化劑 增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥,腫瘤細(xì)胞的抗藥性機(jī)制,分級(jí)原則：根據(jù)抗腫瘤藥物特點(diǎn)，藥品價(jià)格等因素，將抗腫瘤藥物分為特殊管理藥物（特殊使用藥物）、一般管理藥物（一般使用藥物）和臨床試驗(yàn)藥物（特殊使用藥物）三級(jí)進(jìn)行管理。 總體原則：堅(jiān)持合理用藥，分級(jí)使用，嚴(yán)禁濫用。,7,【不良反應(yīng)】 1.骨髓抑制：白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、丙種球蛋白減少、多部位出血、敗血癥，這些副作用與劑量和使用時(shí)間有關(guān)。 2.皮

5、膚系統(tǒng)：紅斑、瘙癢、蕁麻疹、光敏感、脫色、瘀斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡和癤癰，同時(shí)采用紫外線(xiàn)照射后銀屑病的皮損可能會(huì)加重，還可發(fā)生脫發(fā)，但通?？稍偕?。 3.消化系統(tǒng)：牙齦炎、咽炎、胃炎、惡心、厭食、嘔吐、腹瀉、嘔血、黑便、消化道潰瘍和出血、腸炎，肝臟毒性可表現(xiàn)為急性肝萎縮和壞死、脂肪變性、門(mén)靜脈纖維化或肝硬化。 4.泌尿系統(tǒng)：腎衰、氮質(zhì)血癥、膀胱炎、血尿、卵子或精子減少，短期精液減少5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：個(gè)體差異，月經(jīng)不調(diào)等。6.神經(jīng)系統(tǒng)：以末梢神經(jīng)炎為特征的周?chē)愿杏X(jué)神經(jīng)病變。有時(shí)可伴有口腔周?chē)⑸虾粑篮蜕舷赖寞d攣及感覺(jué)障礙。,8,抗腫瘤藥物：進(jìn)入人體主要途徑是經(jīng)呼吸道吸入 過(guò)敏禁用，妊娠禁用，

6、禁接種某類(lèi)疫苗等 雙磷酸鹽藥 唑來(lái)磷酸屬于第三代雙磷酸鹽藥，靜脈滴注，惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛，需充分補(bǔ)水。作用強(qiáng)。 帕米磷酸屬于第2代雙磷酸鹽藥，安全，有效。 輔助用藥：止吐類(lèi) 昂丹司瓊 急性嘔吐與地米聯(lián)用效果好，口服吸收迅速 格拉司瓊 放療，細(xì)胞毒類(lèi)藥物，化療引起的惡心嘔吐 托烷司瓊 癌癥，外科手術(shù)引起的惡心嘔吐，但用效果不佳時(shí)，合用地米增強(qiáng)療效，需對(duì)癥治療，嚴(yán)密觀察體征,9,常用抗腫瘤藥物一、干擾核酸生物合成的藥物,本類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)大多與細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學(xué)物質(zhì)，它們能競(jìng)爭(zhēng)與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重

7、要酶的反應(yīng)。 它們也可以與核酸結(jié)合，取代相應(yīng)的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細(xì)胞的分裂繁殖，因此又叫抗代謝藥物。 這類(lèi)藥物一般為周期特異性藥物 葉酸、嘧啶和嘌呤類(lèi)似物主要作用于細(xì)胞周期中的S期 有些只在S期有作用，如阿糖胞苷 另一些則作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、巰嘌呤為非周期特異性。,10,1.二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（MTX）注射用水溶解后使用，10ml：1000mg規(guī)格為高滲溶液，禁用于鞘內(nèi)注射 培美曲塞二鈉 僅靜脈輸注，無(wú)色至黃色至黃綠色都正常，預(yù)服維生素（葉酸，B12），皮質(zhì)類(lèi)固醇，謹(jǐn)慎使用NSAIDs（布洛芬，阿司匹林等） 2.嘧啶核苷酸合成抑制劑 氟尿

8、嘧啶（5-FU） 5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和DNA中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性 5-FU是一種不典型的細(xì)胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對(duì)其他期的細(xì)胞亦有作用 不良反應(yīng)：主要對(duì)骨髓和胃腸道毒性。 惡心嘔吐可使進(jìn)食少，致藥物在體內(nèi)積蓄，更加重各種毒性反應(yīng)，因而用藥期間要注意尿量，成人需在1500毫升/24小時(shí)以上。不宜飲酒或同用阿司匹林類(lèi)藥物，以減少消化道出血的可能。1快速靜脈推注(3-5分鐘)或持續(xù)滴注(按方案)。預(yù)告患者注射的靜脈日后可變色。口腔護(hù)理 吉西他濱 類(lèi)似于嘧啶的一種新型二氟核苷類(lèi)抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，可以與順鉑聯(lián)合使用治療非小細(xì)胞性肺癌，也可以治療晚

9、期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌?？膳c紫杉醇，順鉑聯(lián)合應(yīng)用，如無(wú)禁忌，可用蒽環(huán)類(lèi)抗生素。,11,替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，F(xiàn)T-207） 本品為氟尿嘧啶的四氫呋喃衍生物，本身無(wú)直接抗癌作用，需在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶作用緩緩轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而起作用 作用機(jī)制：與5-FU相同 臨床應(yīng)用：主要用于乳腺癌、胃腸道癌以及肝癌 不良反應(yīng)：與5-FU相同，但神經(jīng)毒性較大，常出現(xiàn)精神狀態(tài)改變和小腦共濟(jì)失調(diào) 用法用量：靜脈滴注 替加氟呈堿性且含碳酸鹽，禁與酸性藥物配伍避免與含鈣、鎂離子及酸性較強(qiáng)的藥物合用。 3.DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶） 4.核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（羥尿）,12,二

10、、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,1、烷化劑 本類(lèi)藥物化學(xué)活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，很快與細(xì)胞中許多具有親核作用物質(zhì)形成共價(jià)鍵，即可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能、使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。因此分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。骨髓細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性。本品對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性低，故而毒性大。是細(xì)胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細(xì)胞，但大多數(shù)藥物對(duì)增殖細(xì)胞的活性更強(qiáng)。 分類(lèi)：氮芥類(lèi)、乙烯亞胺類(lèi)、烷基磺酸類(lèi)白消安（白血福恩，馬利蘭）、亞硝基脲類(lèi)洛莫斯丁（CCNU

11、、羅氮芥）、三氮烯類(lèi)達(dá)卡巴嗪(氮烯咪胺)治療惡性黑色素瘤，霍奇金病和成人肉瘤,13,代表藥物-環(huán)磷酰胺（CTX）,別名：環(huán)磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生 作用特點(diǎn)：本品原無(wú)烷化活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用，抑制DNA合成，干擾DNA和RNA功能。 臨床應(yīng)用：用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。亦用語(yǔ)妊娠絨毛膜上皮瘤、腦、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、膀胱炎、皮膚色素沉著，月經(jīng)不調(diào)、精子無(wú)活力、肺纖維化、心肌損害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突變作用。 溶液僅能穩(wěn)定23小時(shí)，最好現(xiàn)配現(xiàn)用。治療時(shí)和治療后兩

12、天每日飲水2000毫升必要時(shí)需靜脈補(bǔ)液。當(dāng)沖擊療法或大量給藥時(shí)，應(yīng)注意膀胱刺激癥狀，除適當(dāng)選擇病人外應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充體液。 NS稀釋使用,14,異環(huán)磷酰胺,本品是環(huán)磷酰胺的同分異夠構(gòu)體，也是一種需經(jīng)肝內(nèi)藥酶羥化開(kāi)環(huán)才顯活性的抗癌藥物?？膳cDNA發(fā)生不可逆交聯(lián)，干擾DNA合成。有環(huán)磷酰胺相似的抗癌活性譜，但本品的有效率高，而且度性較小，化療指數(shù)比環(huán)磷酰胺高。 鼓勵(lì)患者多飲水，大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)水化、利尿，同時(shí)給予尿路保護(hù)劑美司鈉。 容易引起出血性膀胱炎，特效解毒劑：美司鈉。,美司鈉,類(lèi)似蒜的特臭，無(wú)色澄明液體，主要與異環(huán)磷酰胺配合使用。,15,2、破壞DNA的抗生素,絲裂霉素（自力霉素，絲裂霉素C，MMC

13、） 作用特點(diǎn)：本品為抗生素，抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂；對(duì)細(xì)菌有抗菌作用，是一種細(xì)胞周期非特異性的藥物。 臨床應(yīng)用：治療各種實(shí)體瘤，與5-FU、阿霉素聯(lián)合應(yīng)用能有效地緩解胃腺癌和肺癌，與環(huán)磷酰胺、塞替哌合用，可提高治療惡性淋巴瘤療效。 不良反應(yīng)：主要為毒性持久的骨髓抑制，最危險(xiǎn)的毒性表現(xiàn)為溶血性尿度綜合癥，當(dāng)總劑量高于70mg/m2時(shí)，腎衰的發(fā)生率高達(dá)28%。 NS溶解，遇光不穩(wěn)定。與阿霉素合用增加心臟毒性，阿霉素總量限制在體表面積420mg/以下。,16,3.與DNA共價(jià)結(jié)合的金屬化合物,順鉑（順氯氨鉑，氯氨鉑，DDP） 作用特點(diǎn)：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化

14、分子與鳥(niǎo)嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，作用較強(qiáng)而持久。抗癌譜較廣，為細(xì)胞周期性非特異性藥物。 不良反應(yīng)：最常見(jiàn)最嚴(yán)重的毒性是由于直接對(duì)腎小管的毒性作用而引起的腎功能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過(guò)100mg/（m2.d）的病人。 應(yīng)用時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)患者多飲水。大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)水化、利尿，同時(shí)給予尿路保護(hù)劑美司鈉。 卡鉑（碳鉑，順二氨環(huán)丁烷鉑） 為第二代鉑類(lèi)化合物，作用機(jī)制、適應(yīng)癥與順鉑相同，具有抗瘤活性強(qiáng)，毒性低的特點(diǎn)。耳毒性和神經(jīng)毒性罕見(jiàn)。骨髓抑制比順鉑強(qiáng)，劑量限制性毒性，與順鉑有交叉抗藥性。溶于5%葡萄糖液內(nèi)穩(wěn)定。鉑

15、類(lèi)與金屬絡(luò)合，8h內(nèi)用完，避免日曬?？ㄣK高劑量無(wú)解毒劑。 萘達(dá)鉑 第二代鉑類(lèi)廣譜抗癌藥，生理鹽水溶解后，再稀釋至500ml，僅靜脈滴注，滴注時(shí)間不應(yīng)少于1小時(shí)，滴完后需繼續(xù)點(diǎn)滴輸液1000ml以上。 同屬于鉑類(lèi)制劑，但結(jié)構(gòu)不同，導(dǎo)致其腫瘤治療的適應(yīng)癥也不同。順鉑在肺癌治療中的地位明確，奧沙利鉑在消化道腫瘤治療中的地位明確，奈達(dá)鉑則多用于鱗癌的治療，因而在頭頸部腫瘤的治療中有一定的地位。 奧沙利鉑 奧沙利鉑屬于第三代鉑類(lèi)化合物 ，品和順鉑(DDP)與DNA結(jié)合動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有明顯差別，某些對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞系，本品治療有效。主要用于5-FU持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中（包括亞葉酸類(lèi)），必須于5-FU前滴

16、注，溶于5%GS，忌鋁 亞葉酸鈣 葉酸拮抗劑鵝（甲氨蝶呤）解毒劑，甲氨蝶呤大劑量嚴(yán)重毒性作用，巨幼貧血，與5-FU聯(lián)合用藥于晚期結(jié)腸，直腸癌。,17,三、嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,多柔比星阿霉素（羥基紅比霉素、亞德里亞霉素ADM） 強(qiáng)烈細(xì)胞毒性作用。 作用特點(diǎn)：本品的作用與柔紅霉素相同，抗瘤作用比柔紅霉素強(qiáng)，抗瘤譜較廣，毒性較底，化療指數(shù)較高為周期非特異性藥，對(duì)期及期作用最強(qiáng)，對(duì)及也有作用。 臨床應(yīng)用：為臨床最常用的抗腫瘤藥之一，主要用于急、慢性白血病、惡性淋巴瘤，霍齊金病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、

17、睪丸癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和心臟毒性。常與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。 不良反應(yīng)：骨髓抑制和心臟毒性是本品的兩個(gè)主要不良反應(yīng)，心臟毒性與總積累劑量密切相關(guān)，因此應(yīng)限制總劑量不得超過(guò)550mg/m2。 表柔比星（表阿霉素） 本品為阿霉素的同分異構(gòu)體，作用機(jī)制與阿霉素相似，效力與阿霉素相等或略強(qiáng)，毒副作用較阿霉素為輕。有吸濕性，紅色或橙紅色疏松塊狀物或粉末。不可與肝素合用，如與其他抗腫瘤藥物合用，用量需減少。臨床應(yīng)用與阿霉素相同。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心功，療程前后進(jìn)行心電圖。,18,四、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物,一、阻止原料供應(yīng)的藥物 - 門(mén)冬酰胺酶（左旋門(mén)冬門(mén)冬酰胺酶） 二、干擾微管蛋白形成的藥物 三

18、、干擾核糖體功能的藥物 - 三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿,19,2.干擾微管蛋白形成的藥物,長(zhǎng)春新堿（醛基長(zhǎng)春堿VCR） 是從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取的生物堿。NS溶解。僅靜脈用藥。是M期細(xì)胞周期特異性藥物。 臨床應(yīng)用：長(zhǎng)春新堿主要用于治療急性淋巴性白血病霍齊金病和惡性淋巴瘤。單獨(dú)使用對(duì)兒童急性淋巴性白血病的完全緩解率達(dá)50%，與潑尼松合用可達(dá)90%。不良反應(yīng)：神經(jīng)毒性嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。 必要時(shí)給大便軟化劑。解毒透明質(zhì)酸酶、磁療。 長(zhǎng)春瑞濱 長(zhǎng)春堿半合成衍生物，靜脈給藥，用后NS沖洗靜脈。 依托泊苷（足葉乙苷，VP-16） S期和G2期的細(xì)胞對(duì)其最為敏感?？拱┳V較廣。對(duì)小細(xì)胞肺癌有效率達(dá)

19、40%，如與環(huán)磷酰胺，阿霉素和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合應(yīng)用可提高到80%。溶于鹽水，靜脈滴注，速度不宜過(guò)快，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，提高療效，NS稀釋后立即使用，沉淀禁用。,20,紫杉醇（紫素，泰素） 本品為從短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。紫杉醇為具有重大突破的新一代腫瘤化療藥物。它是一種新型的抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。 作用特點(diǎn)：阻斷細(xì)胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬細(xì)胞起殺滅腫瘤的作用。當(dāng)其對(duì)干擾素合用時(shí)，對(duì)激活巨噬細(xì)胞溶解腫瘤有增強(qiáng)作用。 臨床應(yīng)用：為治療卵巢癌和乳腺癌的一線(xiàn)藥物，黑色素瘤、結(jié)腸癌亦有效。 不良反應(yīng)：骨髓抑制，神經(jīng)毒性和心臟毒性。 紫杉醇:甲潑尼龍50 mg、1%普魯卡因5 mL封閉 治療前先采用腎上腺素皮質(zhì)激素（地米等），苯海拉明和H2受體阻滯劑（西咪替丁或雷尼替?。╊A(yù)防過(guò)敏，可地米口服防止過(guò)敏。與鉑類(lèi)化合物聯(lián)合用藥，應(yīng)先用紫杉醇。所有操作過(guò)程應(yīng)戴防滲手套（包括包裝，運(yùn)送等）。 紫杉醇極容易讓塑化劑析出，必須使用一次性非 PVC（非聚氯乙烯）材料的輸液管并通過(guò)所連接的過(guò)濾器過(guò)濾后靜脈滴注，同時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征。輸完后用生理鹽水沖管。 多西他賽（多烯紫