慢性乙型肝炎抗病毒治療在特殊人群中的應(yīng)用-舒揚(yáng).ppt

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療 在特殊人群中的應(yīng)用,舒揚(yáng) 新華醫(yī)院 藥學(xué)部,一、病原學(xué),HBV屬嗜肝DNA 病毒科，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶。,2,HBV病毒顆粒示意圖,表面抗原 HBsAg 核心抗原 HBcAg E抗原 HBeAg,乙肝“二對(duì)半”,乙肝實(shí)驗(yàn)室檢查2,一、病原學(xué),一般來說，病毒與人體器官的結(jié)合是由靶膜上的特異性受體介導(dǎo)的。膜上有受體，病毒可以特異性受體結(jié)合，病毒就進(jìn)入了肝內(nèi)。2012年的研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP) 是HBV感染所需的細(xì)胞受體。,3,Yan H, Zhong G, Xu G,

2、et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functionalreceptor for human hepatitis B and D virus. Elife 2012;1:e00049. DOI: 10.7554/eLife.00049.,一、病原學(xué),HBV至少有9 個(gè)基因型（AI），我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)： 疾病進(jìn)展：與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC。 干擾素治療應(yīng)答：HBeAg陽性患者對(duì)IFN治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基

3、因型高于D基因型。,4,二、流行病學(xué),5,二、流行病學(xué),6,三、發(fā)病機(jī)制,7,三、發(fā)病機(jī)制,固有免疫在HBV 感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。HBV 可通過自身HBeAg、HBx 等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體、維甲酸誘導(dǎo)基因兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。 HBV 特異性免疫應(yīng)答在HBV 清除中起主要作用5。慢性感染時(shí)，HBV 特異性T 細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T 細(xì)胞功能耗竭，HBV 持續(xù)復(fù)制52。,8,固有免疫 特異性免疫,慢性乙型肝炎患者：,不利于病毒清除,四、預(yù)防,單用疫苗阻斷母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)

4、合乙型肝炎免疫球蛋白（ HBIG）的保護(hù)率95-97%。,注射疫苗,四、預(yù)防,10,五、實(shí)驗(yàn)室檢查,11,病原學(xué),五、實(shí)驗(yàn)室檢查,12,五、實(shí)驗(yàn)室檢查,13,六、臨床診斷,14,七、肝纖維化非侵襲性診斷,15,應(yīng)用：WHO指南提出，需要優(yōu)先治療的對(duì)象是有代償期或失代償期肝硬化的臨床證據(jù)或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指數(shù)(APRI)2的CHB患者(包括成人、青少年和兒童)，無論其丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，HBeAg狀態(tài)，HBV DNA水平如何(強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。,應(yīng)用,1）LSM 17.5kPa診斷肝硬化 2）LSM12.4kPa（ALT2正常值上限時(shí)為10.6k

5、Pa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化 3）LSM10.6kPa可排除肝硬化可能 4）LSM9.4kPa可診斷顯著肝纖維化 5）LSM7.4kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化 6）LSM7.49.4kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。,應(yīng)用,八、病理學(xué)診斷,METAVIR評(píng)分系統(tǒng)纖維化分期評(píng)分,16,METAVIR評(píng)分系統(tǒng)-組織學(xué)炎癥活動(dòng)度評(píng)分,九、治療目標(biāo),最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。,十、抗病毒治療的適應(yīng)癥,18,慢性乙型肝炎防治指南（2015版）,十一、抗病毒治

6、療藥物,目前可用于抗病毒治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs),19,十一、抗病毒治療藥物,Hbe陽性CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總,20,干擾素刺激免疫抑制HBV，并實(shí)現(xiàn)比NAs更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（約30%） 相比于NAs ，擾素治療存在較多的不良作用。此外使用干擾素的禁忌癥較多。 核苷(酸)類似物為口服劑，通常耐受性優(yōu)于干擾素，可以長(zhǎng)期使用，并獲得較高的HBV DNA抑制率。 長(zhǎng)期NAs治療，可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性。恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）是首選一線藥物；兩者都具有高耐藥屏障（長(zhǎng)期治療期間1%）。其他獲批的NUCs包括替比夫定和拉米夫定（LVD）及

7、阿德福韋；然而，這些老藥耐藥率較高，不再推薦作為一線單藥治療。,慢性乙型肝炎防治指南（2015版） Management of Chronic Hepatitis B: An Overview of Practice Guidelines for Primary Care Providers. J Am Board Fam Med. 2015.,十一、抗病毒治療藥物,21,藥品說明書,十一、抗病毒治療藥物,22,回腎功能,藥品說明書,十一、抗病毒治療藥物,藥物的選擇,原發(fā)性無應(yīng)答(Primary nonresponse)核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12 周時(shí)HBV DNA 較基線下降幅

8、度1 log10IU/mL 或24 周時(shí)HBV DNA 較基線下降幅度2 log10IU/mL。 應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimal or partial virological response)依從性良好的患者，治療24 周時(shí)HBV DNA 較基線下降幅度1 log10 IU/mL，但仍然可以檢測(cè)到。,十一、抗病毒治療藥物,藥物相互作用,24,十一、抗病毒治療藥物,藥物相互作用,25,十一、抗病毒治療藥物,26,藥物的選擇 不推薦干擾素聯(lián)合NAs治療 HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎 序貫治療效果需研究,慢性乙型肝炎防治指南（2015版）,十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用,

9、應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療，尤其是接受大劑量類固醇治療過程中，大約有20%-50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動(dòng)，重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動(dòng)最重要的危險(xiǎn)因素。 預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動(dòng)。建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF治療。,慢性乙型肝炎防治指南（2015版）,十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用,HBV和HCV合并感染患者的治療 HBV合并HCV感染要綜合患者HBVDNA載量、HCVRNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案。 對(duì)HBVDNA低于檢測(cè)下限，HCVRNA可檢出者參照抗H

10、CV治療方案。 HBVDNA和HCVRNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBVDNA下降小于2log10IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療。,慢性乙型肝炎防治指南（2015版）,十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用,乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭 HBsAg陽性或HBVDNA陽性的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF?？共《局委煈?yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 慢加急/亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBVDNA陽性（100U/ml）就應(yīng)抗病毒治療；肝臟移植患者只要H

11、BsAg或/和HBVDNA陽性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV或TDF。 肝衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血漿乳酸水平。 說明書,慢性乙型肝炎防治指南（2015版）,十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用,乙型肝炎導(dǎo)致的HCC HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。對(duì)于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。 較多的研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBVDNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率。因此，對(duì)HBVDNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療

12、，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療。,慢性乙型肝炎防治指南（2015版）,十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用,妊娠,十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用,兒童 兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN-（2-17歲）、LAM（2-17歲）、ADV（12-17歲）、ETV（2-17歲）、TDF（12-17歲）。臨床試驗(yàn)表明普通IFN-治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFN-用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次3-6MU/m2體表面積，最

13、大劑量不超過10MU/m2。但I(xiàn)FN-不能用于1歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2-11歲也可選用ETV治療，1217歲可選用ETV或TDF治療。劑量參照美國FDA和WHO推薦意見。,慢性乙型肝炎防治指南（2015版）,十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用,兒童 IFN-：每周3次，每次3-6MU/m2體表面積，最大劑量不超過10MU/m2,33, Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis BInfection. Geneva: World Health Organization, 2015.,十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用,腎功能損害患者 核苷（酸）類似物抗病毒治療是HBV相關(guān)腎小球腎炎治療的關(guān)鍵