晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療.ppt

1、晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療,黃利敏,概 述,每年有4000例婦女死于轉(zhuǎn)移性乳腺癌 6%的病人在診斷時為轉(zhuǎn)移性乳腺癌 這些病人的中位生存期大約為18-30個月 SEER證實5年生存率為26%,診斷性評估,大部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復(fù)發(fā)，只有不到10%的乳腺癌在初次診斷是即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌 常見的轉(zhuǎn)移部位骨、肝、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng),晚期乳腺癌治療的目的,晚期乳腺癌：一般不可能根治，目標(biāo)： 改善生活質(zhì)量 延長高質(zhì)量的生存期 改善無進(jìn)展生存期 控制腫瘤的相關(guān)癥狀 哪種療法更能符合這一目標(biāo)?,晚期乳腺癌的治療方法,內(nèi)分泌治療 化學(xué)治療 生物治療 支持治療 局部治療,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的處理,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的預(yù)

2、后指數(shù),輔助化療-如接受過則加1分 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-如有加1分 肝轉(zhuǎn)移-如有加1分 乳酸脫氫酶超過正常值-如有加1分 無病時間24個月-如有加2分 注;低危組1分 中危組2-3分 高危組4分,內(nèi)分泌治療與化療的選擇,內(nèi)分泌 改變腫瘤的內(nèi)環(huán)境來抑制其生長 對正常細(xì)胞影響小，副作用小 不需要升白、止吐等支持治療 28周起效，緩解期長 治療費用較低,化療 阻斷腫瘤復(fù)制來殺死腫瘤細(xì)胞 對正常細(xì)胞有殺傷，副作用大 常需要升白、止吐等支持治療 12周起效，緩解期短 治療費用一般較高,乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展,乳腺癌的內(nèi)分泌治療已有百余年歷史， 1896年Beatson在Lancet上發(fā)表了關(guān)于切除卵巢治療晚

3、期乳腺癌的第一篇報道，開創(chuàng)了乳腺癌內(nèi)分泌治療的先河此后卵巢 1966年，Jensen/Gorsk等分離出雌激素受體ER,發(fā)現(xiàn)卵巢切除對于ER 陽性的絕經(jīng)前晚期乳腺癌療效更好好，平均有效率30% 一50%。 1971一1972年Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LH-RH，此后研究發(fā)現(xiàn)LH-RH類似物有卵巢去勢的作用。,晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證,患者年齡35歲 骨和軟組織轉(zhuǎn)移；無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 無病生存期（DFS) 2年 ER和或PR陽性,晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證,對無癥狀性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或非迅速進(jìn)展的激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，應(yīng)首先考慮內(nèi)分泌治療 對原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥的患者應(yīng)直接進(jìn)

4、行化學(xué)治療,晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療,月經(jīng)狀況 治療藥物 絕經(jīng)前 黃體生成素釋放激素類似物 絕經(jīng)后 芳香化酶抑制劑 各種年齡 他莫昔芬，孕激素 另外，對于伴骨轉(zhuǎn)移者，不論絕經(jīng)前后，丙酸睪酮可以作為首選的內(nèi)分泌治療之一；對于非骨轉(zhuǎn)移患者，只能作為三、四線藥物。一般適用于老年婦女，尤其對心功能較差的患者,內(nèi)分泌治療的原理,原 理： 抑制激素依賴性腫瘤生長的內(nèi)分泌微環(huán)境 使癌細(xì)胞生長停止于GO/G1期,ER/PR狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效,受體狀態(tài) 有效率（） ER，PR 6070 ER，PR 3040 ER，PR 3040 ER，PR 10 受體狀態(tài)不明 2035,乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療作用機理,下丘腦,垂

5、體,卵巢/睪丸,腎上腺,雄激素,雌激素,戈舍瑞林 LHRHa,芳香化酶抑制劑,三苯氧胺,FSH,LH,LHRH,晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療,卵巢去勢治療,內(nèi)分泌藥物,絕經(jīng)前去勢治療,手術(shù)去勢 雙側(cè)卵巢切除術(shù)優(yōu)點是徹底阻斷來源于卵巢的雌激素，缺點是手術(shù) 創(chuàng)傷及不可逆性 卵巢放療去勢極少使用 缺點是所需時間較長，定位不準(zhǔn)確，卵巢功能有可能阻斷不完全，也可能造成比鄰器官的放射損傷。 卵巢去勢有效率大約33%，而其他的病人卻要承受不必要且不可逆的卵巢功能喪失 藥物卵巢去勢促黃體激素釋放激素（LHRH)類似物 2000種 戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林 適用范圍：圍

6、絕經(jīng)/絕經(jīng)前，受體陽性,促黃體生成素釋放激素拮抗劑,負(fù)反饋機制減少卵泡雌激素（FSH） 黃體生成素（LH) 催乳素 雌激素水平下降,注：閃爍 反應(yīng)開始用藥可使男性血清睪酮及女性血清雌二醇一過性增強，導(dǎo)致癥狀暫時性加重,戈舍瑞林（諾雷德）,用法：3.6mg,IH,每4周1次埋植劑 適應(yīng)癥：可用于激素陽性的絕經(jīng)前及圍絕 經(jīng)期婦女的乳腺癌 對激素反應(yīng)絕經(jīng)前晚期乳腺癌，現(xiàn)今眾多臨床試驗得出結(jié)論：單純內(nèi)分泌治療，聯(lián)合TAM較單獨使用戈舍瑞林或單獨使用TAM臨床療效好,應(yīng)用LH-RH類似物后卵巢功能恢復(fù)的研究,Recchia等報道，在LH-RH類似物治療后卵巢功能恢復(fù)情況的臨床研究中，64例絕經(jīng)前乳腺癌病

7、人給予goserelin治療(3.6mg腹壁皮下注射，每28天重復(fù)，持續(xù) 1年)，中位隨訪 55 個月，結(jié)果顯示:86%的病人恢復(fù)了正常月經(jīng)，其中1例病人在5年后妊娠并分娩一正常嬰兒，提示應(yīng)用LH-RH類似物可以保護(hù)長期的卵巢功能。,應(yīng)用LH-RH類似物后卵巢功能恢復(fù)的研究,Matusumot報道，28例絕經(jīng)前乳腺癌病人(年齡31-55歲) 給予goserelin治療 (3.6mg28天重復(fù)，持續(xù)1年)，此后的隨訪觀察顯示: 22例病人月經(jīng)恢復(fù) (年齡31- 53歲，中位年齡45.1歲)、6例病人月經(jīng)未恢復(fù) (年齡50 一55 歲，中位年齡52.5歲)，總的恢復(fù)率為78.6%, 50歲以下病人

8、月經(jīng)恢復(fù)率為81.8%, 51歲以上病人月經(jīng)恢復(fù)率為66.7%; 在 22 例月經(jīng)恢復(fù)的病人中，有15例(68.2%) 在最后一次給藥后6個月內(nèi)恢復(fù)了正常月經(jīng)，提示50 歲以下的病人在應(yīng)用LH-RH類似物治療后較易恢復(fù)正常月經(jīng)，而且大多可在最后一次治療后 6個月內(nèi)恢復(fù)。,戈舍瑞林,不良反應(yīng) 1.內(nèi)分泌系統(tǒng) 發(fā)熱、熱感、發(fā)汗、性欲減退 2.肝毒性 LDH/ALT/AST/ALP等升高 3、肌肉骨骼系統(tǒng) 骨痛、肌肉疼痛 4、泌尿系統(tǒng) 尿潴留、尿頻、血尿 5、循環(huán)系統(tǒng) 心電圖異常 6、過敏反應(yīng) 皮疹、瘙癢 7、局部刺激 注射部位出現(xiàn)硬結(jié)、疼痛、發(fā)紅 8、其他,亮丙瑞林（抑那通） 3.75mg,IH,

9、每4周一次，3-6次為一療程 曲普瑞林 3.75mg,IH,每4周一次，3-6次為一療程,內(nèi)分泌治療藥物的作用機理,抗雌激素藥物,針對雌激素受體陽性乳腺癌 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥物：三苯氧胺 選擇性雌激素受體下調(diào)藥物：氟維司群 芳香化酶抑制劑藥：來曲唑,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥物,代表藥物 他莫昔芬 10mg bid 托瑞米粉 一線 60mg qd 二或三線 200-240mg/d 雷洛昔芬 60mg/d,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥物TAM,有器官特異性,既可表現(xiàn)為雌激素作用-子宮 也可產(chǎn)生抗雌激素作用-乳腺,特點,他莫西芬,阻止染色體基因開放,雌二醇的完全性抑制藥物,E2+ER,抑制癌細(xì)胞的生長和

10、發(fā)育,此外TAM還可能通過抑制腫瘤新生血管形成和提高機體細(xì)胞免疫水平達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞生長的效果。,TAM對乳腺外的器官的影響,1、子宮內(nèi)膜：子宮內(nèi)膜的過度增生、陰道出血 及子宮內(nèi)膜癌 2、凝血系統(tǒng)：血栓栓塞性疾病的發(fā)生率增加 3、骨代謝：增加絕經(jīng)后女性的骨密度 4、肝功能：對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生有利影響（降低總 膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平）,各種因素對SERMs療效的影響,腫瘤組織ER的表達(dá)水平 調(diào)節(jié)蛋白 轉(zhuǎn)錄活化因子,他莫西芬,適應(yīng)癥 1、治療ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直至疾病進(jìn)展 2、用于ER+的絕經(jīng)前乳腺癌患者的輔助治療，可單獨使用或者在卵巢去勢術(shù)后 3、用于ER+的絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助治療

11、，持續(xù)使用2-3年或5年，然后序貫 AI 4、對乳腺癌患病風(fēng)險增加的女性，可起預(yù)防性作用。,閃爍反應(yīng)：癥狀加重，出現(xiàn)骨痛，13%的患者轉(zhuǎn)移性皮膚病增加,他莫西芬,藥物不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng) 食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉 2、繼發(fā)性抗雌激素作用 面部潮紅、外陰瘙癢、月經(jīng)失調(diào)、陰道出血、白帶增多 3、神經(jīng)精神癥狀 頭痛、眩暈、抑郁 4、視力障礙 大量長期應(yīng)用 白內(nèi)障、視網(wǎng)膜沉淀 視力下降 5、骨髓抑制 少數(shù)病人一過性的WBC/PLT下降 6、其他 皮疹、脫發(fā)、體重增加,他莫西芬的療效,口服TAM5年 1、顯著提高患者的10年無病生存率和總生存率 2、淋巴結(jié)陽性 可使絕對復(fù)發(fā)率和死亡率分別 降低15

12、.2%和10.9% 淋巴結(jié)陰性 14.9%和5.9% 3、使對側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險降低一半,2011年ASCO乳腺癌預(yù)測研究新看點,Kieback（基巴克）等回顧性分析了TEAM研究的德國隊列，結(jié)果顯示乳腺癌患者在他莫昔芬或依西美坦治療期間出現(xiàn)絕經(jīng)癥狀或關(guān)節(jié)痛/肌痛與總生存改善有關(guān)。 TAM在無進(jìn)展生存方面無差異 依西美坦在無進(jìn)展生存方面有差異,托瑞米芬法樂通,為一種新型抗雌激素藥物，三苯氧胺的誘導(dǎo)體，具有相當(dāng)于三苯氧胺的臨床療效。適用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的 內(nèi)分泌治療。有研究表明，對乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的效果較好，能明顯降低乳腺癌 細(xì)胞膜上ER受體的數(shù)量，是絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者的新選擇。托瑞米芬 適應(yīng)癥

13、 乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌,托瑞米芬法樂通,藥理作用及機制特點 1、同TAM 2、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化具有腫瘤抑制作用的生長因子(-TNF）的 產(chǎn)生 3、通過癌細(xì)胞的基因調(diào)節(jié)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的程序性死亡 4、抗雌激素作用強，類雌激素作用弱 抗雌激素/類雌激素作用是TAM的4倍,托瑞米芬,臨床療效評價 1、與TAM作用機制相似，有交叉耐藥性 2、對乳腺癌的療效與TAM相同或略高 3、不良反應(yīng)輕微 長期用藥未發(fā)現(xiàn)類似TAM所致的子宮內(nèi)膜癌、增生性結(jié)節(jié)及視網(wǎng)膜改變等副作用,雷洛昔芬,雷洛昔芬(Raloxifene)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。它對乳腺和子宮具有抗雌激素作用，而對骨及心血管系統(tǒng)、血脂代謝具有雌激素樣作用，屬

14、于選擇性 ER受體抑制劑有研究者報道，雷洛昔芬使絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)生率降低百分之七十四與TAM相比副作用更小。,選擇性雌激素受體下調(diào)藥,Serds也被稱為純抗雌激素藥物 即無類雌激素樣作用 藥物 氟維司群ICI 182780 RU58668 SR16234 ZD164384,適應(yīng)癥 絕經(jīng)后ER+在抗雌激素治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 用法 250mg/月,臀部肌內(nèi)注射,氟維司群ICI 182780,作用機制及特點 1、與ER的親和力是TAM的100倍 2、氟維司群 抑制ER的二聚作用，促進(jìn)ER的降解 減少ER的表達(dá)水平 TAM增加ER的表達(dá) 3、對抗雌激素治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效與 AI

15、相當(dāng) 對AI治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效與依西美坦相當(dāng),氟維司群ICI 182780,藥物不良反應(yīng) 惡心、乏力、疼痛、血管擴(kuò)張劑（皮膚潮紅)、頭痛、注射部位反應(yīng) 注：耐受性良好，隨著使用時間的延長，副作用可逐漸耐受，不會影響生活質(zhì)量,氟維司群,芳香化酶抑制劑,原理 絕經(jīng)前 主要來源卵巢 絕經(jīng)后 主要來源 的轉(zhuǎn)化,雌激素來源,外周組織,雄烯二酮,睪酮,雌酮、雌二酮,芳香化酶,芳香化酶抑制劑,適應(yīng)癥：絕經(jīng)后婦女 激素受體陽性 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者的首選內(nèi)分泌藥 術(shù)后輔助治療,絕經(jīng)的定義,判斷婦女絕經(jīng)應(yīng)達(dá)到下列標(biāo)準(zhǔn)之一： （1）雙側(cè)卵巢切除術(shù)后 ； （2）放射治療去勢停經(jīng)至少6個月； （3）年齡在 6O歲以上

16、。 如果年齡不足 6O歲， 必須自然停經(jīng) 1年以上，并除外化療、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢抑制所致，卵泡刺激素(FSH)和血漿雌二醇水平處于絕經(jīng)后范圍時，才能判斷為絕經(jīng)。,芳香化酶抑制劑,第一代 氨基導(dǎo)眠能（氨魯米特） -對雌二醇的抑制作用達(dá)60% 副作用 特異性差 服用氫化考地松 第二代 蘭他隆-相當(dāng)于AG的60倍 250 mg im BIW 4達(dá)到穩(wěn)定血濃度，雌激素水平下降50% 第三代 來曲唑、阿那曲唑、依西美坦,芳香化酶抑制劑,型 類固醇類芳香化酶滅活藥: 依西美坦 速來/瑞婷（國產(chǎn)） 型 非類固醇類芳香化酶抑制劑: 氟隆、瑞寧得等-最強超過AG 200倍 來曲唑（國產(chǎn)）,非類固醇芳香化

17、酶抑制劑,特點 分子結(jié)構(gòu)上的氮原子能與芳香化酶的血紅素基團(tuán)可逆性的結(jié)合 代表藥物 阿那曲唑 來曲唑,來曲唑,1、絕經(jīng)后女性，抑制整個機體的芳香化作用 2、對腎上腺皮質(zhì)激素、醛固酮及甲狀腺的合成無明顯影響，同時也不改變其他一些激素的水平 3、對表皮生長因子受體-1或-2陽性的雌激素依賴型乳腺癌可顯著降低與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的細(xì)胞標(biāo)記物的水平,來曲唑,用法：2.5mg/d 適應(yīng)癥 1.激素受體陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌，直至疾病進(jìn)展 2、絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助治療，可使用5年，或先使用TAM2-3年后序貫使用阿那曲唑 3、絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助治療，使用TAM4.5-6年后可序貫使用來曲唑5年？,來曲唑

18、,副作用 潮熱 關(guān)節(jié)肌肉疼痛及關(guān)節(jié)炎 骨質(zhì)疏松、骨折 惡心 毛發(fā)稀疏,阿那曲唑,作用機理同來曲唑 適應(yīng)癥同來曲唑 用法:1mg/d,奧地利研究者發(fā)現(xiàn)，在較年輕的乳腺癌患者中阿那曲唑療效與體重指數(shù) 數(shù)值呈負(fù)相關(guān)。TAM組中未見BMI與預(yù)后相關(guān)。 （戈舍瑞林與TAM或阿那曲唑聯(lián)合）,類固醇類芳香化酶滅火藥,非類固醇類物質(zhì)雄烯二酮的類似物，雄烯二酮可逆性的與芳香化酶分子上的位點結(jié)合， 類固醇類芳香化酶滅火藥不僅能與芳香化酶分子上得同一位點結(jié)合，還能在芳香化酶的催化作用下，轉(zhuǎn)化為有活性的中間產(chǎn)物，形成不可逆性結(jié)合 自殺底物,依西美坦阿諾新,用法：25mg/d 適應(yīng)癥： 1、 激素受體陽性的晚期乳腺癌患

19、者，直至疾病進(jìn)展 2、激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，且既往接受非類固醇類芳香化酶抑制藥治療失敗者，使用該藥直至疾病進(jìn)展者 3.絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助治療，使用TAM2-3年后序貫使用依西美坦2-3年,依西美坦,副作用：與TAM比較 1、關(guān)節(jié)痛更頻發(fā) 2、腹瀉增加 3、陰道出血等婦科癥狀減少 4、肌肉痙攣減少 5、骨折更多見 6、視覺障礙增加,依西美坦阿諾新,2011年ASCO年會 MAP.3臨床研究顯示依西美坦在絕經(jīng)后乳腺癌高位女性中有高效的預(yù)防作用，為高危乳腺癌的預(yù)防帶來了新的突破。,依西美坦阿諾新,乳腺癌的發(fā)生危險因素： 1.乳腺癌家族史 2.BRCA1/2基因突變攜帶者 3.有乳腺不典型增生或癌前病變史 4.月經(jīng)初潮早（55歲） 5.未生育或首次生育30歲 6.長期服用雌激素或超重,第三代芳香化酶抑制劑在晚期乳腺癌一線治療中的療效：總結(jié),孕激素,適應(yīng)癥：各種年齡乳腺癌患者 常用藥物： 甲羥孕酮 500mg,bid-tid 甲地孕酮 160mg,qd或 大劑量160mg,bid-qid,甲羥孕酮,治療乳腺癌的機制 1、垂體水平:負(fù)反饋機制雌激素減少 抑制ACTH分泌，減少腎上腺皮質(zhì)中雌激素的分泌,干擾LH,抑制前列腺素合成酶,前列腺素,腫瘤生長和血管生成,2、整體水平：誘導(dǎo)肝中-還原酶，增加雄激素的降解 加速雌激素活性較強的雌二醇