腎臟損傷細胞學(xué)、分子機制和生化機制.ppt

1、腎臟損傷細胞學(xué)、分子機制、生化機制,臧嘉捷 吳少偉,毒物損害的常見靶器官,肝臟 腎臟 神經(jīng)系統(tǒng) 骨骼 肌肉 皮膚,腎臟主要功能,排泄 調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡 分泌物質(zhì),腎單位,腎單位的功能,1. 腎小球過濾 腎小球的毛細血管壁不同于一般細胞膜，具有78nm大小的微孔。血液成分中分子量在50000以下的物質(zhì)都可以過濾。大分子物質(zhì)如血漿白蛋白（分子量約56,000）基本上不能通過。從分子量上推論一般外源化學(xué)物是可以過濾的，但與血漿蛋白結(jié)合以及生理體液酸堿度時的荷電狀態(tài)可影響濾過率。由于與血漿蛋白結(jié)合后很難過濾，所以外源化學(xué)物的血漿蛋白結(jié)合率變動會引起腎臟排泄的變動。帶負電荷的外源化學(xué)物不易濾過，

2、而帶正電荷的物質(zhì)容易過濾到原尿中。,腎單位的功能,腎單位的功能,3.腎小管再吸收 經(jīng)腎小球過濾后的濾液中含有許多機體必需物質(zhì)，腎小管重新吸收這些物質(zhì)送回到血液中。例如，葡萄糖幾乎完全再吸收，鈉離子等也大部分再吸收。而原尿中外源化學(xué)物的濃度增加，脂溶性的外源化學(xué)物也會以被動擴散等方式再吸收。這種再吸收的機制和胃腸道的吸收機制相似，受外源化學(xué)物pH值的影響。一般，外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化后成為極性更大的高水溶性代謝產(chǎn)物，再吸收比較困難。 影響外源化學(xué)物的腎臟排泄因素除了外源化學(xué)物及代謝產(chǎn)物的脂溶性、解離常數(shù)外，還包括腎臟的血流量、血漿蛋白結(jié)合程度、尿量和尿的pH值等。,毒物對腎臟的損害表現(xiàn),急性腎功能

3、衰竭 慢性腎炎 腎病綜合癥,腎臟毒作用機制,細胞死亡 活性中間代謝產(chǎn)物 細胞容積和離子內(nèi)狀態(tài) 細胞骨架和細胞極性 細胞鈣的內(nèi)穩(wěn)態(tài) 形成免疫復(fù)合物 腎小管腔被阻塞 金屬蛋白沉積物,細胞死亡,脹亡-損傷大，高劑量（如汞與疏基酶的結(jié)合導(dǎo)致細胞腫脹壞死） 凋亡-損傷相對小，低劑量 注：凋亡為ATP依賴過程,汞毒性,汞離子與腎小管上皮細胞內(nèi)線粒體膜上的含巰基酶結(jié)合，使其喪失活性，導(dǎo)致細胞代謝障礙而出現(xiàn)上皮細胞混濁腫脹和壞死等；,活性中間代謝產(chǎn)物,毒物+某個或某類大分子親和 改變大分子的活性造成損傷 活性中間代謝產(chǎn)物,活性中間代謝產(chǎn)物,親電子物質(zhì)（烷化劑）+細胞成分結(jié)合 影響細胞分子活性 產(chǎn)生毒性,細胞容

4、積和離子內(nèi)狀態(tài),毒物 腎小管上皮細胞體積 影響重吸收功能 離子動態(tài)平衡 毒物,影響Na+、K+-ATP酶活性， K+外流， Na+和Cl-內(nèi)流,細胞腫脹、細胞膜破裂導(dǎo)致細胞脹亡,細胞骨架和細胞極性,刷狀緣缺失 漿膜水泡化 改變膜的極性,細胞鈣的內(nèi)穩(wěn)態(tài),Ca2+在細胞信號轉(zhuǎn)到中具有第二信使的功能 細胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+持續(xù)增多或異常 細胞骨架結(jié)構(gòu)功能異常,形成免疫復(fù)合物,某些毒物抗原或毒物半抗原，再次進入機體，與機體已產(chǎn)生的抗體結(jié)合形成中等大小抗原- 抗體復(fù)合物，既不能被吞噬細胞吞噬分解，也不能通過腎小球濾過排出，作用于腎小球的基底膜引起病變。,腎小管腔被阻塞,當長期應(yīng)用某些乙?；矢叩幕前奉愃幬飼r，藥物可在腎小管內(nèi)析出結(jié)晶而阻塞腎小管腔。,金屬蛋白沉積物,腎臟中含有較高濃度的金屬硫蛋白。鎘等重金屬與金屬硫蛋