抗病毒藥物課件

1、抗病毒藥物,1.病毒,.病毒是能感染所有生物細胞的微小有機體 .利用宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行寄生和增殖， 病毒一旦進入宿主細胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細胞內， .被某種發(fā)病因子激活，就可以在動物或人體內產生細胞毒性或引起各種疾病,1.1由病毒引起的疾病,流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊髓灰質炎、病毒性肝炎、狂犬病、流行性出血熱、皰疹病毒、艾滋病、埃博拉病毒疾病等,T淋巴細胞中的愛滋病毒,愛滋病毒,SARS病毒,肝炎病毒,乙型肝炎病毒,狂犬病毒,1.2理想的抗病毒藥物,.指的是能有效地干擾病毒的復制，又不影響正常細胞代謝 至今還沒有一種抗病毒藥物可達到此目的 .許多抗病毒藥物在達到治療劑量

2、時對人體亦產生毒性,1.3 研究抗病毒藥物的困難,.因為病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細胞進行復制 .某些病毒又極易變異,1.4現狀,.抗病毒藥物的發(fā)展遠沒有抗細菌、抗寄生蟲及抗真菌藥物的快 .目前還沒有真正能完全治愈病毒感染疾病的藥物， .但隨著病毒分子生物學和病毒宿主細胞相互作用的深入研究，抗病毒藥將有新的發(fā)展,1.5.1病毒簡介病毒的物質構成,非細胞型微生物，即無完整細胞結構。 僅由單鏈或雙鏈核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外殼（衣殼）組成，有些病毒具有脂蛋白包膜。病毒核酸攜帶有病毒的全部遺傳信息。 病毒體：完整成熟的病毒顆粒，是其獨立存在的形式，具有典型的形態(tài)結構和感染性

3、。 病毒蛋白質：結構蛋白和非結構蛋白。,1.結構蛋白：衣殼蛋白、包膜蛋白和基質蛋白，它們一般具有良好的抗原性。它們參與病毒體結構構成。 2.非結構蛋白：由病毒基因組編碼，但不參與病毒體的結構構成的蛋白或多肽。它們可存在于病毒體，也可以僅存在于宿主細胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆轉錄酶等屬于非結構蛋白。,1.5.2病毒簡介病毒的物質構成,1.5.3病毒簡介病毒的復制,病毒生活代謝特征：沒有自己的代謝系統(tǒng)，只能寄生于其他細胞內，利用宿主細胞的酶進行代謝、復制。 增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA為模板，通過轉錄和(或)逆轉錄、翻譯等復雜的生化過程，復制DNA或RNA，合成蛋

4、白質，通過組裝產生更多的病毒顆粒。,生活周期： 吸附并穿透侵入易感細胞。 脫殼。 合成核酸多聚酶。 合成核酸。 合成蛋白質及翻譯后修飾。 各部分組裝成病毒顆粒。 從宿主細胞釋放出更多的病毒體。,1.5.4病毒簡介病毒的復制,2 抗病毒藥物的分類,2.1三環(huán)胺類（金剛烷胺） 2.2核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋） 2.3其它類（膦甲酸鈉）,2.1.1對稱的三環(huán)狀胺及其作用,.對稱的三環(huán)狀胺 可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞 也可以抑制病毒早期復制 阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入,2.1.2其抗菌譜,.有效預防和治療所有A型流感毒株 .對德國水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些RN

5、A病毒具有一定的活性 在體外和動物模型中，對人體不同亞型的原型A流感病毒也有抑制作用,2.1.3臨床應用,.在48小時內對由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 .而對B型流感病毒引起的呼吸道感染則無效,2.1.4代謝,.口服吸收好 .可通過血腦屏障 .T1/215-20小時 .尚無其代謝產物的報導,2.1.5 不良反應,一般有輕微胃腸癥狀（食欲下降、惡心）和中樞神經癥狀（如神經過敏、注意力不集中、頭昏）。 不良反應較輕。 大劑量或血藥濃度為 1.05.0g/mL時可引起嚴重的神經毒性作用，可出現精神錯亂、幻覺、癲癇發(fā)作甚至昏迷和心律失常。 在老年人，抗組胺藥、向神經藥物或抗膽堿藥可增強金剛烷

6、胺引起神經毒性的可能性。 有研究表明，金剛烷胺對大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕婦和哺乳期婦女慎用。,2.2.1 三氮唑核苷,.Ribavirin 又名利巴韋林 1-D-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺,在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據這些結構合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后來經體外動物實驗表明，其中金剛烷乙胺對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物,臨床應用,.廣譜抗病毒藥 .用于治療麻疹、水瘟、腮腺類等 .也可用噴霧、滴鼻治療上呼

7、吸道病毒感染 .靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎 .對流行性出血熱有效,作用機制,.體內磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA。 .也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出現艾滋病前期臨床癥狀,2.2.2阿昔洛韋 Acyclovir,又名：無環(huán)鳥苷 為抗病毒首選藥物 治療病毒性乙型肝炎，對血清病毒學指標有一定的抑制作用。 與干擾素合用，協同作用顯著。,阿昔洛韋的作用機制,三個階段：在細胞內由病毒的胸苷激酶迅速轉化為活性的阿昔洛韋單磷酸酯。與正常細胞的底物相比是一個非常弱的胸苷激酶底物。阿昔洛韋三磷酸酯的濃度比細胞內DNA聚合酶濃度低許多時，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。在皰疹病毒感染細胞內，由于優(yōu)

8、先吸收阿昔洛韋比正常細胞快。,阿昔洛韋的代謝,阿昔洛韋 Acyclovir臨床應用、不良反應與藥物相互作用,【臨床應用】單純皰疹病毒引起的生殖器感染、皮膚黏膜感染、角膜炎及皰疹病毒腦炎和帶狀皰疹。 【不良反應】較少。局部使用可引起黏膜刺激和短暫的灼痛感。口服偶見胃腸反應、藥疹、頭痛等。腎功能不全和神經毒性極少見。臨床研究未發(fā)現本藥有致畸作用。 【藥物相互作用】 -內酰胺類抗微生物藥和丙磺舒可增高acyclovir的血藥濃度。,2.3齊多夫定Zidovudine,化學名 3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶（3-Azido-3-deoxythymidine） 又名疊氮胸苷（Azidethymidine）縮

9、寫AZT，商品名：克度；立妥威（Retrovir）,齊多夫定Zidovudine, ZDV 藥理作用-機制,ZDV進入宿主細胞內，在宿主細胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，進而在胸苷激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸ZDV。三磷酸ZDV可產生以下作用： 競爭性抑制三磷酸胸苷摻入病毒DNA鏈； 終止DNA鏈延長。因此ZDV抑制HIV逆轉錄過程，使病毒復制受阻而產生抗病毒作用。,齊多夫定Zidovudine, ZDV 不良反應,可引起骨髓抑制，表現為白細胞或紅細胞減少、貧血，發(fā)生率與用藥劑量和療程有關，多發(fā)生在連續(xù)用藥68周。其骨髓抑制作用可能與一磷酸ZDV可競爭

10、性抑制細胞胸苷激酶有關。 本藥還有一定骨骼肌和心肌毒性，表現為肌痛、肌無力、心電圖異常，停藥可恢復。 其他不良反應有惡心、頭痛、發(fā)熱、疲乏等。 使用本藥時應定期查血象和心電圖。,齊多夫定Zidovudine, ZDV 藥物相互作用,丙磺舒、美沙酮、氟康唑、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等可增高ZDV血藥濃度； 氨苯砜、氟胞嘧啶、更昔洛韋、抗癌藥物可增強ZDV對骨髓的抑制，故應盡量避免與其他有骨髓抑制作用的藥物合用。,開環(huán)的核苷類抗病毒藥物 （其它）,更昔洛韋 (Ganciclovir),作用機制 通過競爭性抑制三磷酸脫氧鳥苷嵌入延伸的病毒DNA，從而抑制單純皰疹病毒的DNA聚合酶，釋放焦磷酸后，單磷酸阿昔

11、洛韋嵌入病毒DNA鏈的末端，也能減緩病毒的復制。,噴昔洛韋 (Penciclovir),為更昔洛韋的結構類似物，它對皰疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒都有較好的抑制作用。該藥與阿昔洛韋一樣抑制病毒DNA合成，且只有在細胞內代謝成鳥苷三磷酸后才具有生物活性。,法昔洛韋 (Famciclovir),前體藥物 其抗病毒作用與 阿昔洛韋相似。在治療生殖器皰疹上優(yōu)阿昔洛韋。法昔洛韋是阿昔洛韋的有效替代藥物。,西多洛韋 (Cidofovir),開環(huán)核苷酸類似物，能抑制病毒DNA聚合酶，對人細胞病毒有很強的抑制作用。,萬乃洛韋 ( Valacyclovir ),系阿昔洛韋的L纈氨酸酯，是一種前體藥物，能迅速地被代謝為具有抗皰疹病毒活性的阿昔洛韋及人體必需氨基酸L纈氨酸。,HIV蛋白酶抑制藥,抑制HIV蛋白酶是治療AIDS的另一類藥物。有兩種HIV蛋白產物是裂解成熟蛋白的前體，裂解過程受HIV蛋白酶催化，所釋放出的蛋白對病毒的復制起決定性作用，這些蛋白包括蛋白酶本身及逆轉錄酶