足細胞在蛋白尿和進展性腎臟疾病中的作用.ppt

1、腎小球足細胞損傷及其防治,劉志紅 解放軍腎臟病研究所 全軍腎臟病重點實驗室,足細胞病膜性腎病,膜性腎病足細胞損傷機制,C5b-9破壞足細胞骨架蛋白復合體的錨定組合 C5b-9活化足細胞，釋放蛋白水解酶，致GBM降 解破壞 C5b-9抑制足細胞細胞周期蛋白活性，DNA損 傷，細胞增殖受抑，凋亡加速 機械張力的牽拉（mechanical stretch),足細胞病FSGS,FSGS足細胞損傷機制,Hyperfiltration and stretch on podocyte Viral infection Toxic agenta Ischemia Hereditary conditions,循環(huán)

2、通透性因子(circulating permeability factors),在培養(yǎng)的足細胞中加入FSGS病人的血清，將導致足細胞Nephrin和Podocin表達異常 給大鼠注射FSGS病人的血清，出現(xiàn)足細胞損傷和蛋白尿,足細胞病糖尿病腎病,高血糖,AGE,TGF-,AT-II,足 細 胞,足細胞蛋白 結構功能異常,足細胞數(shù),蛋白尿,血流動力學,糖尿病腎病足細胞損傷機制,足細胞,非免疫性： FSGS Metabolic Genetic Toxins Infections,足突融合,功能異常 大量蛋白尿,免疫性： Membranous nephropathy MPGN,足細胞脫落,腎小球硬化

3、,足細胞損傷的分子機制,1、裂孔膜蛋白復合體的解離 （Disruption of the slit diaphragm complex） 2、足細胞與腎小球GBM的錨錠松解 （Disruption of the podocyte-glomerular basement membrane interface）,足細胞損傷的分子機制,3、足細胞骨架蛋白結構破壞 （Disruption of the action cytoskeleton） 4、足細胞頂膜區(qū)電荷屏障 （Disruption of the apical domain）,尋找治療足細胞病的藥物,體外實驗研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對足細胞有直接保

4、護作用 抑制嘌呤霉素誘導的足細胞凋亡（抑制P53活性和 apoptosis-inducing factor從胞漿向核內(nèi)的移位） 穩(wěn)定足細胞受損后細胞骨架蛋白結構,糖皮質(zhì)激素,阻斷RAS系統(tǒng)（ACEI/ARB）,腎小球高灌流、高壓力 毛細血管內(nèi)壓力增高 毛細血管袢機械牽張力增加 足細胞P21 ， Erk 1/2 足細胞肥大,AT1R表達上調(diào) AT 產(chǎn)生增加,足細胞凋亡,* 全反式維甲酸 （All trans retinoic acid, ATRA） * 細胞周期調(diào)節(jié)蛋白抑制劑 Rescovitine: CDK2 inhibitor,保護足細胞功能,雷公藤甲素（Triptolide）,雷公藤甲素治療被動型Heymann 腎炎,上述研究表明雷公藤甲素明顯降低Heymann腎炎大鼠尿蛋白，其療效機制與其恢復足細胞裂孔膜蛋白 nephrin 和 podocin的表達與分布，改善足細胞的足突融合相關。,雷公藤甲素對嘌呤霉素誘導足細胞損傷的保護及治療作用的體外研究,結果,雷公藤甲素可直接作用于足細胞，穩(wěn)定足細胞骨架結構，保護足細胞裂孔膜相關蛋白nephrin 和 podocin表達。 雷公藤甲素不僅直接保護足細胞抵御PAN誘導的損傷，并且在足細胞已經(jīng)發(fā)生明顯損傷后