抗血小板藥物ppt

1、,抗血小板藥物簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué): 李婷婷 2017年7月20日,主要內(nèi)容,1,2,抗血小板藥物的作用機(jī)制,抗血小板藥物的分類,3,現(xiàn)有抗血小板藥物的局限性,常用藥物的用藥監(jiān)護(hù),4,血栓素A2（TXA2）抑制劑： 阿司匹林、奧扎格雷 二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體拮抗劑： 噻吩吡啶類：噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷 非噻吩吡啶類：替格瑞洛 血小板糖蛋白（GP）b/a受體拮抗劑： 阿昔單抗、替羅非班、拉米非班、依替巴肽 磷酸二酯酶抑制劑： 西洛他唑、雙嘧達(dá)莫,抗血小板藥物的分類,抗血小板藥物的分類,膠原凝血酶TXA2,ADP,TXA2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,激活,ADP P2Y12受體拮抗劑

2、,TXA2抑制劑,磷酸二酯酶抑制劑,cAMP,GP IIb/IIIa受體阻滯劑,COX,主要內(nèi)容,1,2,抗血小板藥物的作用機(jī)制,抗血小板藥物的分類,3,現(xiàn)有抗血小板藥物的局限性,常用藥物的用藥監(jiān)護(hù),4,血栓的形成過(guò)程,血小板經(jīng)過(guò)3個(gè)步驟，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,2,1,血栓素A2抑制劑,血栓素A2抑制劑-阿司匹林,花生四烯酸（AA）在COX作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?PGG2、PGH2，PGH2在血栓素合成酶的催化下，轉(zhuǎn)變?yōu)門XA2，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的聚集血小板的作用。阿司匹林通過(guò)抑制COX，間接抑制血小板的聚集作用；,血栓素A2抑制劑-阿司匹林,口服單劑量ASA其抗血小板作用可持續(xù)7天，接近血小板平

3、均生存期（7-10天）。循環(huán)的血小板每日更新約10%，因此ASA需每日持續(xù)服用。 阿司匹林口服吸收迅速，大約30-40分鐘后血漿濃度達(dá)到高峰，服藥1小時(shí)出現(xiàn)抑制血小板聚集作用。但腸溶制劑需3-4小時(shí)血漿濃度方可達(dá)到高峰。,ADP P2Y12受體拮抗劑-噻吩吡啶類藥物,主要通過(guò)與血小板的ADP受體（P2Y1 和P2Y12受體）特異性結(jié)合，抑制血小板膜ADP受體的表達(dá)、結(jié)合及其活性。 能夠減弱其他激活劑（膠原和凝血酶等）通過(guò)血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。 抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集，對(duì)已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。其抗血小板作用強(qiáng)而持久，通常停藥后仍持續(xù)7-10天,ADP P2

4、Y12受體拮抗劑-噻氯匹啶（TCPD）,口服吸收良好，24-48h起作用，3-5d達(dá)高峰，T1/2為24-33h，生物利用度為80%-90%。主要用于不能耐受ASA的患者。 主要不良反應(yīng)為出血、惡心、腹瀉（約10%），約有1%的患者可引起骨髓抑制。不良反應(yīng)多在用藥3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，故在用藥前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)定期檢查血常規(guī),氯吡格雷是新型ADP 受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與TCPD十分相似，與其不同的是口服后起效快，副作用明顯低于前者，現(xiàn)已成為TCPD的替代藥物。,ADP P2Y12受體拮抗劑-氯吡格雷,氯吡格雷是一個(gè)前體藥(自身沒(méi)有活性)，85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，肝功能不良

5、者藥效降低； 血漿消除半衰期為6-8小時(shí)，活性代謝物半衰期為30分鐘； 口服后2小時(shí)起效，健康人服用50-100mg氯吡格雷后第2天產(chǎn)生25%-30%抑制率，第3-7 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，40%-60% 抑制率，停藥5天恢復(fù)； 負(fù)荷量300mg快速起效，3小時(shí)內(nèi)達(dá)到全面抑制血小板聚集作用,ADP P2Y12受體拮抗劑-氯吡格雷,ADP P2Y12受體拮抗劑-普拉格雷,普拉格雷是第三代ADP受體拮抗劑，在肝臟代謝時(shí)幾乎不產(chǎn)生非活性代謝物，但出血風(fēng)險(xiǎn)亦有所增加。此外，氯吡格雷抵抗患者不會(huì)發(fā)生普拉格雷抵抗。目前在我國(guó)未上市。 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示普拉格雷可比氯吡格雷產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更持久的血小板聚集抑制作用。,

6、ADP P2Y12受體拮抗劑-非噻吩吡啶類藥物,替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶結(jié)構(gòu)類化合物，其主要代謝產(chǎn)物可逆性地與血小板P2Y12受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化。 與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來(lái)源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無(wú)差異。,ADP P2Y12受體拮抗劑-非噻吩吡啶類藥物,本品單次負(fù)荷劑量為180mg，維持劑量為90mg，每日兩次，與阿司匹林聯(lián)用時(shí)，阿司匹林劑量不應(yīng)超過(guò)每天100mg。 替格瑞洛吸收迅速，1.5小時(shí)可達(dá)到最大濃度，主要經(jīng)CYP3A4代謝，其半衰期為7小時(shí)。,ADP P2Y12受體拮抗劑,非ST段

7、抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南（2016）,ADP P2Y12受體拮抗劑,中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）,ADP P2Y12受體拮抗劑,血小板IIb/IIIa受體拮抗劑,臨床評(píng)價(jià)： 阻斷血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合，直接抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路，是作用最強(qiáng)，最直接、最昂貴的抗血小板制劑。 其抑制血小板聚集作用明顯，對(duì)防止血栓形成、溶栓治療、預(yù)防血管內(nèi)再閉塞有明顯治療作用。因其口服制劑出現(xiàn)較多副作用，現(xiàn)均為靜脈給藥。,血小板IIb/IIIa受體拮抗劑-阿昔單抗,阿昔單抗是一種血小板膜糖蛋白b/a受體單克隆抗體的一個(gè)片段 其特點(diǎn)是：具有抗原性，可引起免

8、疫反應(yīng)；與血小板結(jié)合是不可逆；選擇性差，可與其他受體結(jié)合，其耐受性和安全性均不及替羅非班和拉米非班,血小板IIb/IIIa受體拮抗劑-阿昔單抗,此類藥物需靜脈注射，起效快，主要用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征和冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療。常以0.25 mg/kg靜脈推注，并繼以10g/min 速度滴注，抑制血小板聚集作用可維持12小時(shí)。因給藥不便，一般不用于長(zhǎng)期治療。該藥可引起嚴(yán)峻出血和血小板減少。,其他血小板IIb/IIIa受體拮抗劑,替羅非班、依替巴肽可用于不穩(wěn)定型心絞痛、非Q 波型心肌梗死、冠脈介入治療前。 替羅非班4小時(shí)內(nèi)按每分鐘靜脈輸注0.15g/kg，可產(chǎn)生97%的ADP引起的血小板聚集抑制，血漿半

9、衰期1.6小時(shí)，停藥后1.5小時(shí)血小板聚集恢復(fù)正常。 依替巴肽靜脈輸注90g/kg之后，1g/(kgmin) 靜滴4小時(shí)可使ADP引起的血小板聚集由靜注前的80%降到靜注后的15%。該類藥物與糖蛋白b/a結(jié)合后可形成新抗原，可發(fā)生血小板減少，腎功能衰竭者慎用。,磷酸二酯酶抑制劑-西洛他唑,西洛他唑是磷酸二酯酶抑制劑，可抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，抑制血小板聚集和直接舒張血管。同時(shí)可以使血小板內(nèi)TXA2生成減少，ADP和5HT釋放減少，從而使血小板的二次聚集量減少。,在吸收后6小時(shí)內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用，是一種可逆性血小板抑制劑，停藥后48小時(shí)內(nèi)血小板凝集恢復(fù)到用藥前水平。

10、它在肝臟中代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。該藥耐受性較好，不良反應(yīng)少，危險(xiǎn)性低。 臨床試驗(yàn)顯示：每日1-2 次服用100mg，有效率達(dá)76%-88%。用藥過(guò)程中可出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸等現(xiàn)象，大多為一過(guò)性的。,磷酸二酯酶抑制劑-西洛他唑,磷酸二酯酶抑制劑-雙嘧達(dá)莫,通過(guò)抑制血小板內(nèi)磷酸二酯酶的活性和抑制腺苷酸攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷酸環(huán)化酶使cAMP濃度增高，從而抑制和阻止血小板內(nèi)TXA2的生成。 還可增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2的活性，亦可誘發(fā)血管內(nèi)膜釋放PGI2以減少血小板聚集。,磷酸二酯酶抑制劑-雙嘧達(dá)莫,口服后吸收迅速，血漿半衰期為2-3h，每次25-50mg，3次/d，如與ASA合用，劑量可減至10

11、0-200mg/d。 非心源性血栓的腦缺血患者，建議合用小劑量ASA+緩釋雙嘧達(dá)莫（200mg bid），但不建議缺血性心臟病患者聯(lián)合應(yīng)用。,主要內(nèi)容,1,2,抗血小板藥物的作用機(jī)制,抗血小板藥物的分類,3,現(xiàn)有抗血小板藥物的局限性,常用藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù),4,現(xiàn)有抗血小板藥物的局限性,歐洲心臟病學(xué)會(huì)建議的人群中阿司匹林抵抗（AR）的發(fā)生率為10-20%，同樣氯吡格雷抵抗的人群幾率為4.2-30%。,阿司匹林抵抗,應(yīng)對(duì)策略 改善患者依從性； 增加單次劑量至150mg/d 增加用藥頻率至每天兩次，75mg/次 聯(lián)合用藥：100mg阿司匹林+75mg氯吡格雷/d,氯吡格雷：隨著氯吡格雷的廣泛使用，人們

12、發(fā)現(xiàn)并不是所有規(guī)則用藥的患者都能獲得一致的臨床療效。 氯吡格雷抵抗的影響因素 藥物劑量及其代謝的影響； 與血小板生物學(xué)特征有關(guān)的因素：環(huán)氧化酶（COX）異常；ADP釋放的增加及血小板激活途徑的改變等； 遺傳因素：血小板糖蛋白（GP）及其受體基因多態(tài)性；環(huán)氧合酶基因多態(tài)性； ADP受體基因多態(tài)性；細(xì)胞色素P450家族基因多態(tài)性,氯吡格雷抵抗,CYP2C19是決定氯吡格雷代謝最重要的酶,氯吡格雷為前體藥物，需經(jīng)CYP2C19代謝為活性代謝物產(chǎn)生作用 CYP2C19基因型決定氯吡格雷的代謝速度；一般分為三種代謝表型，不同代謝表型和氯吡格雷的臨床療效有關(guān),正常代謝型（*1/*1型）,慢代謝型（*2/*

13、2，*3/*3，*2/*3）,尋找其他原因，或考慮加用西洛他唑,換用替格瑞洛或氯吡格雷雙倍劑量,氯吡格雷效果可能不佳，建議調(diào)整抗血小板方案，可換用替格瑞洛,中間代謝型（*1/*2，*1/*3）,氯吡格雷抵抗,主要內(nèi)容,1,2,抗血小板藥物的作用機(jī)制,抗血小板藥物的分類,3,現(xiàn)有抗血小板藥物的局限性,4,常用藥物的用藥監(jiān)護(hù),用藥監(jiān)護(hù)-阿司匹林,1.不良反應(yīng) 出血、胃腸道刺激癥狀、腹瀉、過(guò)敏反應(yīng)（表現(xiàn)為哮喘和鼻息肉）等。,用藥監(jiān)護(hù)-阿司匹林,2.禁忌癥：,用藥監(jiān)護(hù)-阿司匹林,Add Your Title,與非甾體抗炎藥,與布洛芬、雙氯芬酸鈉等合用時(shí)可降低藥效并加重不良反應(yīng)（如需同服需間隔5小時(shí)以上

14、）,與ACEI,通過(guò)抑制前列腺素而減少腎小球?yàn)V過(guò)，并且降低ACEI的降壓作用,與糖皮質(zhì)激素,降低血液中水 楊酸的濃度， 在停止使用糖 皮質(zhì)激素治療 后，會(huì)增加水 楊酸過(guò)量的風(fēng) 險(xiǎn),3.聯(lián)合用藥,用藥監(jiān)護(hù)-阿司匹林,服藥時(shí)機(jī),夜間血流緩慢，易生血栓？,清晨是心肌梗死或腦卒中高發(fā)時(shí)段？,用藥監(jiān)護(hù)-阿司匹林,空腹,阿司匹林腸溶片,阿司匹林片,餐后,用藥監(jiān)護(hù)-氯吡格雷,1 強(qiáng)、弱代謝者的監(jiān)護(hù) CYP2C19的多態(tài)性存在種族差異，CYP2C19弱代謝者的頻度在白種人中大約為2%，黑種人中為4%，中國(guó)人中為14%。 -防止血栓形成或出血,用藥監(jiān)護(hù)-氯吡格雷,2 藥物相互作用2.1與質(zhì)子泵抑制劑 接受氯吡格

15、雷+奧美拉唑治療的患者（競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19酶），氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物水平降低大約45%，對(duì)血小板的效應(yīng)降低多達(dá)47%。,泮托拉唑 Or 雷貝拉唑（口服）,用藥監(jiān)護(hù)-氯吡格雷,2.2與他汀類藥物同服 與阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、洛伐他汀合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，可能機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4酶（馬丁代爾大藥典）,用藥監(jiān)護(hù)-氯吡格雷,3 不良反應(yīng)出血是氯吡格雷常見(jiàn)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)紫癜、鼻出血，結(jié)膜出血和顱內(nèi)出血（總發(fā)生率為9.3%）,用藥監(jiān)護(hù)-替格瑞洛,1 不良反應(yīng)替格瑞洛常見(jiàn)不良反應(yīng)為呼吸困難、鼻出血、胃腸道出血等。 呼吸困難：PLATO研究中，替格瑞洛13.8%氯吡格雷7.8% 出血：替格瑞洛與氯吡格

16、雷，致命性出血無(wú)差異,用藥監(jiān)護(hù)-替格瑞洛,2 禁忌癥,中重度肝損害患者禁用,活動(dòng)性病理性出血禁用,有顱內(nèi)出血病史者禁用,哮喘/CODP患者慎用,合并高尿酸血癥患者慎用,用藥監(jiān)護(hù)-替格瑞洛,3 藥物相互作用 1.與阿司匹林 本品與阿司匹林合用，后者維持劑量為75-100mg/d 本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，不推薦無(wú)指征突然中止用藥 2.不建議與大于40mg的辛伐他汀、洛伐他汀合用,用藥監(jiān)護(hù)-替格瑞洛,3.禁止與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合用 如酮康唑、克拉霉素、阿扎那韋等 4.不建議與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用 如利福平、地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、苯妥英鈉,用藥監(jiān)護(hù)-替羅非班,1 不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為出血，血球壓積、血紅蛋白和血小