PPI質(zhì)子泵抑制劑.ppt

1、姚明輝教授,現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系主任、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評專家、國家醫(yī)學(xué)考試中心命審題專家、中國藥理學(xué)會理事、中國藥理學(xué)會生殖藥理專業(yè)委員會副主任、神經(jīng)藥理和心血管藥理專業(yè)委員會委員、上海市藥學(xué)會常務(wù)理事、藥理專業(yè)委員會主任、上海市藥理學(xué)會常務(wù)理事、上海市教學(xué)專業(yè)委員會主任及多種專業(yè)雜志編委等職,從藥理學(xué)看所有的PPI都一樣嗎？,姚明輝 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系主任,概述,THE IMPORTANCE OF ACID FOOD DIGESTION BACTERIA CONTROL ENZYME ACTIVATION B12 ABSORPTION,THE PARIETAL

2、CELL,概述,概述,THE PARIETAL CELL,THE DISEASES OF ACID PEPTIC ULCER DISEASE GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (G E R D) HELICOBACTER PYLORI ZOLLINGER-ELLISSON,Figure Physiological and pharmacological regulation of gastric secretions: the basis for therapy of peptic ulcer disease.,質(zhì)子泵抑制劑（PPI）共性,1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似 2.

3、為目前臨床最常用的抗酸藥(H2受體阻斷藥) 3.為目前臨床最有效的治療與酸相關(guān)性疾病藥物 4.作用機制相似,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的相似性,目前研制開發(fā)中的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)主要可分為兩大類： 1.苯丙咪唑替代物(即ATP拮抗型)如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等 ，它們抑制H+,K+-ATP酶活性是不可逆的 ，只有當(dāng)新的質(zhì)子泵生成并插入壁細胞膜上時，質(zhì)子泵的活性才能得以恢復(fù)。,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的相似性,因此，盡管PPI的血漿半衰期短，其藥效作用時間卻較長。作用時間取決于新生質(zhì)子泵再生的速度。,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的相似性,2.咪唑吡啶替代物(即K+拮抗型)如 SCH28080，通過與K競爭而抑H+,K+-

4、ATP 酶，這種抑制是可逆的，其抗分泌作用療 效短暫。我們通常所指PPI均為苯丙咪唑 替代物，包括取代吡啶類和取代苯胺類。,作用機制相似,1. 弱堿性藥物。 2. 前體藥物(prodrugs),需在體內(nèi)激活。,作用機制相似,MECHANISM OF ACTION OF PPIs,Adapted from Sachs G et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:277-305.,cAMP,Ca+,Acetylcholine,Histamine,Parietal Cell,H+,Site of Action (proton pump),Gastrin,

5、ECL cell,Lumen,+,+,+,K+,ATP- ase,+,MECHANISM OF ACTION OF PPIs,Adapted from Sachs G et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:277-305.,臨床適應(yīng)證相似,1. 促進胃、十二指腸潰瘍愈合 2. 治療胃-食道反流病 (GERD) 3. 幽門螺桿菌 3. 卓艾綜合征(Zollinger- Ellison syndrome),ARE ALL PROTON PUMP INHIBITORS THE SAME ?,第一代PPIs局限性,藥代動力學(xué)有明顯個體差異 受給藥時間和進

6、餐的影響 起效較慢 不能持久抑制胃酸 明顯的藥物相互作用,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn) 1.細胞色素P450酶系統(tǒng) 奧美拉唑主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4 代謝，可與卡馬西平、安定、苯妥英、 茶堿、咖啡因、華法林及硝苯吡啶等 藥物發(fā)生相互作用。當(dāng)奧美拉唑與克拉 霉素合用時，它們的血藥濃度會上升。,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn) 蘭索拉唑與CYP3A4代謝密切相關(guān) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 -紅霉素、克拉霉素 特非那定、茶堿、阿司咪唑、環(huán)孢素、 部分鈣通道阻滯劑、部分3-羥基-3-甲 基戊二酰輔酶,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn) 蘭索拉唑與CYP3A4代謝密切相關(guān) H2受體阻滯劑、皮質(zhì)激素、口服避

7、孕藥 阿司咪唑、西沙必利,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn) 2.改變體液pH 因PPI能顯著升高胃內(nèi)pH，有些藥物的吸收可能會有所改變，如酮康唑和伊曲康唑的吸收會下降,地高辛 水平升高。長期用奧美拉唑VitB12吸收減少。,藥物相互作用,相互作用主要表現(xiàn) 3.毒性增加 PPI+雙硫侖(disulfiram,解酒藥) 長期用奧美拉唑高胃泌素血癥（500ng/L）,新一代PPIs特性,新一代PPIs基本特性 1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表藥物為: (1)雷貝拉唑 (Rabeprazole) (2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole),R A B E P R A

8、 Z O L E,A PROTON PUMP INHIBITOR “ P A R I E T “ in China and Europe from Parietal Cell “ A C I P H E X “ in The USA from Acid pH Elimination,雷貝拉唑基本特性,1.臨床抑酸效果好；對成熟和幼稚壁細 胞均有更好的抑酸效果 2.抑酸作用起效快； 3.晝夜均可維持較高的抑酸水平； 4.療效確切，個體差異??； 5.與其他藥物之間無相互影響。,雷貝拉唑基本特性,1.作用部位藥物濃度高,雷貝拉唑（RAB)與奧美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁細胞泌酸小管中的藥物濃度比

9、較,10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚,OME) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟,OME),雷貝拉唑（RAB)與奧美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁細胞泌酸小管中的藥物濃度比較,由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁細胞中RAB聚積均較OME高10倍,治療比,壁細胞,成熟,幼稚,RAB： pKa=5.0,OME：pKa=4.0,雷貝拉唑基本特性,2.臨床療效好,Day 1 Antisecretory E

10、ffects of PPIs in 18 H. pylori-Negative Subjects,Median Intragastric pH,Pantoflickova D et al. Gastroenterology 2000; 118(4):A5895.,0,1,2,3,4,PAN,OME,MUPS,LAN,3.4,RAB,*,2.9,2.2,1.9,1.8,1.3,Placebo,*P 0.05 vs. all other PPIs and placebo.,Day 1 Antisecretory Effects of PPIs in 18 H. pylori-Negative Su

11、bjects: pH Nighttime,*P 0.05 vs. pantoprazole, omeprazole, MUPS, and placebo.,Median Intragastric pH Nighttime,*,RAB,LAN,PAN,OME,MUPS,Placebo,Effect of First Dose on Integrated Acidity as Percentage of Maximal Effect,Rabeprazole20 mg qd,Omeprazole20 mg qd,88,42,MedianInhibition (% maximal),The clini

12、cal relevance of these data is unknown. Adapted from Gardner JD et al. Am J Gastroenterol. 1999;94:2608. Abstract 125.,雷貝拉唑與奧美拉唑,在幽門螺旋桿菌陰性的病人中，雷貝拉唑比奧美拉唑更強抑制餐后胃酸分泌。 Aliment Pharmacol Ther. 2003 May 1;17(9):1109-14.,PPIs治療后存在燒心癥狀的患者比例,Japan: Kyoichi Adachi, J Gasto Hepatology, 2003,Rab與奧美拉唑及蘭索拉唑比較:,*,

13、*,*,雷貝拉唑和奧美拉唑?qū)U24h胃內(nèi)pH的作用 一項隨機、雙盲、多中心研究,Ke MY, et al, Chinese J Med, 2002,Rab與OM比較:,胃內(nèi)pH4的百分率,雷貝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果,在18例幽門螺桿菌陰性的健康志愿者中觀察了服用雷貝拉唑20mg、蘭索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、奧美拉唑20mg及奧美拉唑復(fù)合劑型(MUPS)20mg后胃內(nèi)pH變化，結(jié)果表明，雷貝拉唑在第一個24小時胃內(nèi)pH明顯高于其他質(zhì)子泵抑制劑 。 Pantoflickova, D., et al., Acid inhibition on the first day of do

14、sing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): p. 1507-14.,晝夜均可維持較高的抑酸水平,10mg單次劑量的雷貝拉唑比20mg奧美拉唑和40mg泮托拉唑更多的升高夜間酸高峰時的pH值，并縮短夜間酸高峰的維持時間 Luo, J.Y., et al., Effect of a single oral dose of rabeprazole on nocturnal acid breakthrough and nocturnal alkaline amplitude

15、. World J Gastroenterol, 2003. 9(11): p. 2583-6.,NEW CONCEPTS IN ACID SECRETION 13(suppl 3):27-36,AUCPM / AUCEM,第一代PPI對細胞色素P450同工酶系統(tǒng)的依賴,Healing rates of erosive reflux oesophagitis and CYP2C19 polymorphism. The healing rates were evaluated by endoscopy 4 weeks after the start of treatment in 58 of 8

16、8 patients. At 8 weeks, the healing rates in homozygous extensive metabolizers (homo-EMs), heterozygous extensive metabolizers (hetero-EMs) and poor metabolizers (PMs) were 77.4% (24/31), 95.0% (38/40) and 100% (17/17), respectively, and the rate was significantly lower in homo-EMs than in hetero-EM

17、s and PMs (77.4% vs. 95.0%, P 0.05; 77.4% vs. 100%, P 0.05; MantelHaenszel test). Kawamura, M., et al., The effects of lansoprazole on erosive reflux oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(7): p. 965-73.,P H A R M A C O D Y N A M I C SNews We Can Use,PR

18、OTON PUMP INHIBITORS CYP 450 Liver Metabolism,2C 19,3A 4,THIOETHER,Omeprazole - Esomeprazole Lansoprazole - Pantoprazole,RABEPRAZOLE,Slow Metabolizers Fast Metabolizers,Genetically Controlled,埃索美拉唑,奧美拉唑含有S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體，前者為埃索美拉唑,埃索美拉唑-奧美拉唑的異構(gòu)體,埃索美拉唑,年以前，由于推測奧美拉唑的兩種構(gòu)型S(左旋體)和R(右旋體)作用機制相同，在胃壁細胞分泌小管聚集后，無論左旋體或右旋體，在酸性環(huán)境下均分解成次磺酰胺，與質(zhì)子泵的巰基結(jié)合，抑制胃酸分泌；而且當(dāng)時單一異構(gòu)體很難制備，無法獲得足以進行體內(nèi)研究的數(shù)量，所以只能在體外進行試驗。,埃索美拉唑,結(jié)果顯示，兩者生理效應(yīng)相同，同時兩種異構(gòu)體在pH=7時及在有機溶劑中可以相互轉(zhuǎn)變（也稱消旋作用），因此異構(gòu)體的概念在當(dāng)時未被看好。,埃索美拉唑,1990年以后情況發(fā)生了改變，科學(xué)家設(shè)法通過微生物學(xué)或酶的方法合成單一異構(gòu)體，并用色譜法分離奧美拉唑的對映異構(gòu)體，由此得到了以克計（繼之是以公斤計）的