EGFR突變陽性肺癌的治療策略ppt課件

1、EGFR突變陽性肺癌的治療策略,我們處于肺癌個體化治療時代,腺癌的驅(qū)動基因,Kris ASCO 2011 Planchard ELCC 2012 Wu JSMO 2011 Mitsudomi JCCO 2010,EGFR突變帶來的個體化治療,Lynch NEJM 2004 Paez Science 2004,IPASS：EGFR突變與PFS,Mok et al NEJM 361:947 2009,亞組間治療交互檢驗 p0.0001,ITT人群協(xié)變量的Cox分析,IPASS: 吉非替尼一線治療改善生活質(zhì)量,因果分析 P值來自包括協(xié)變量WHO PS、吸煙史及性別在內(nèi)的邏輯回歸,Mok et al

2、NEJM 361:947 2009,EGFR TKI一線治療EGFR突變患者的六項隨機(jī)研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,在克唑替尼 首個臨床研究PRO研究中，克唑替尼對于ALK+患者良好的療效（61%ORR，10m PFS）。,PRO: 研究設(shè)計,主要入組標(biāo)準(zhǔn) 中心FISH檢測ALK+ IIIB/IV期NSCLC

3、既往1次化療 (含鉑) ECOG PS 02 可測量疾病 允許接受過治療的腦轉(zhuǎn)移,N=318,克唑替尼 250 mg BID PO, q21d (n=159),培美曲塞500 mg/m2 或 多西他賽75 mg/m2 IV, d1, q21d (n=159),PRO: NCT00932893,終點(diǎn) 主要 PFS (RECIST 1.1, 獨(dú)立影像學(xué)評估) 次要 ORR, DCR, DR OS 安全性 患者自述結(jié)果(EORTC QLQ-C30, LC13),隨 機(jī),a分層因素: ECOG PS (0/1 vs 2), 腦轉(zhuǎn)移(有/無), 與既往EGFR TKI (是/否),a,主要終點(diǎn): 獨(dú)立影

4、像學(xué)評估的PFS(ITT人群),無進(jìn)展生存綠 (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,時間 (月)1744915410,處危險 克唑替尼 PEM/DOC,PEM/DOC, 培美曲塞/多西他賽,NSCLC中的ROS1重排,NSCLC中的發(fā)生率1% (也出現(xiàn)部分GBM和膽管上皮癌患者中) 年輕不或輕度吸煙的腺癌患者中發(fā)生率升高 與其他致癌驅(qū)動基因不重疊,Bergethon et al., JCO 30(8): 863-70, 2012; Takeuchi et al., Nat Med 18(3): 378-81, 2012,晚期ROS1+ NS

5、CLC患者的腫瘤緩解匯總(N=14*),Data in the database as of April 19, 2012,Abstract 7508:,為什么一線應(yīng)用EGFR-TKI？,醫(yī)生為何向EGFR突變患者一線推薦化療？,EGFR TKI一線與二線治療無差異,Rosell et al NEJM 361, 2009,IPASS研究中OS無獲益,Fukuoka and Mok et al JCO 29, 2010,EGFR TKI治療EGFR突變患者,總生存期無差異 因此，無所謂 何時給予EGFR-TKI,EGFR突變患者一線化療有哪些危險？,EGFR TKI一線與二線治療無差異？,Ros

6、ell et al NEJM 361, 2009,OPTIMAL研究設(shè)計,IIIB/IV期既往未化療 的NSCLC患者 (ECOG PS 02) EGFR 突變 (外顯子19 缺失或外顯子21 L858R 點(diǎn)突變)n=165,隨機(jī) (1:1),吉西他濱 (G; 1,000mg/m2 d1,d8) 聯(lián)合 卡鉑 (C; AUC=5 d1) q3w 最多4周期 n=72 (ITT),PD,厄洛替尼 150mg/d n=82 (ITT),PD,*正吸煙：終生吸煙100支且正吸煙或戒煙100支且戒煙1年; 不吸煙：終生吸煙100支或從不吸煙 ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組織體力狀態(tài); PD = 疾病

7、進(jìn)展; q3w = 每3周; ORR = 總緩解率; TTP = 至進(jìn)展時間, ITT = 意向治療人群,終點(diǎn): PFS (主要終點(diǎn)) OS, ORR, TTP, 分子標(biāo)志物分析; 安全性; QoL (次要終點(diǎn)),分層因素: EGFR 突變類型(外顯子19突變 vs 外顯子21 L858R點(diǎn)突變) 組織學(xué) (腺癌 vs 非腺癌) 吸煙狀態(tài)* (正或曾吸煙 vs 不吸煙),Zhou et al Lancet Oncology 2011,總生存 (ITT),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,時間 (月),OS,Log-rank p=0.6

8、915 HR (95%CI): 1.04 (0.691.58),*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (

9、n=1) EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),OPTIMAL研究中TKI與化療對OS的影響,治療期間未能接受EGFR TKI 治療的患者生存期最短,你更不希望失去哪個？,吉非替尼,化療,二/三線治療,死亡,二/三線治療,死亡,化療,吉非替尼,二/三線治療,死亡,化療,x,超過20-24個月,12 月,一線接受化療的患者面臨 無法接

10、受EGFR TKI的風(fēng)險,一線接受化療的EGFR突變患者會錯過接受EGFR TKI的機(jī)會,EGFR TKI一線治療獲益,Kumar et al J Clin Oncol 2008;26(10):1742-51.,EGFR “成癮” 致癌,外顯子21編碼了活化環(huán)，外顯子19從C螺旋中去除殘留 這些部位的突變改變了平衡，因此有利于活化狀態(tài) 活化狀態(tài)誘導(dǎo)了下游促存活與促凋亡活性 結(jié)果是腫瘤細(xì)胞的存活依賴于EGFR信號,快速緩解的獲益,吉非替尼 卡鉑 / 紫杉醇 EGFR M+ OR (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- OR (95% CI) =

11、 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,總緩解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),OR 1提示吉非替尼緩解的機(jī)會更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al NEJM 361:947 2009,中位至癥狀改善時間8天,突變陽性患者,突變陽性患者,7項隨機(jī)研究的獲益,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010; Yang et

12、 al ASCO 2012,生活質(zhì)量快速改善的獲益,因果分析 P值來自包括協(xié)變量WHO PS、吸煙史及性別在內(nèi)的邏輯回歸,Mok et al NEJM 361:947 2009,治療CNS轉(zhuǎn)移的獲益,外顯子19突變患者，吉非替尼治療前與治療1個月后,Poon and Mok Oncology 67:174, 2004,主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：ORR，6個月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù),顱內(nèi)病灶 PD 或 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀,厄洛替尼 150mg/天,IV 期 NSCLC 一線含鉑雙藥治療后 無癥狀腦轉(zhuǎn)移 腺癌或 EGFR 突變 （n=48）,TKI單藥治療（CTONG 0803）治療伴無癥狀

13、腦轉(zhuǎn)移的NSCLC,Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012,8 EGFR突變+/15例野生型/25例未知 RR 58.3% PFS 9.6月 PFSi (顱內(nèi)) 10.1月 OS 18.9 月,Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012,TKI單藥治療（CTONG 0803）治療伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC,選擇更好的EGFR TKI？,不同臨床研究中EGFR 活化突變NSCLC的PFS,注冊研究中EGFR 活化突變NSCLC的PFS,Kim 2011：頭對頭比較易瑞沙與厄洛替尼的臨床研究,前瞻性、頭對頭比較兩個TKI療效的

14、臨床研究,Kim ST, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,客觀緩解率易瑞沙組與厄洛替尼組,Kim ST, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,無進(jìn)展生存期易瑞沙組與厄洛替尼組相當(dāng),Kim ST, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,易瑞沙耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低,Kim ST, et al. Lung Cancer 2011; doi:1

15、0.1016/j.lungcan.2011.05.022.,CTONG 0901: 厄洛替尼 vs 吉非替尼治療EGFR外顯子21突變患者,更多易瑞沙與厄洛替尼頭對頭的對比，請期待CTONG0901研究,LUX Lung 3: ASCO 2012,隨機(jī) 2:1 根據(jù)EGFR突變分層 (Del19/L858R/其他)與種族(亞裔/非亞裔),阿法替尼40 mg/d,順鉑 + 培美曲塞 75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. q21d, 最多6周期,主要終點(diǎn): PFS (RECIST 1.1, 獨(dú)立評估) 次要終點(diǎn): ORR, DCR, DoR, 腫瘤縮小, OS, PRO, 安全性,

16、PK,IIIB (濕性)/IV期非腺癌 (AJCC 第6版),EGFR突變腫瘤 (中心實驗室檢測; Therascreen EGFR29* RGQ PCR),主要 PFS分析 (獨(dú)立評估) 樣本量：需要217個獨(dú)立事件數(shù)以檢測到HR 0.64(或中位PFS從7個月延長到11個月)，90%的效力、雙側(cè)5%的顯著性水平下,Yang et al ASCO 2012,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,處危險阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem 104623517962200,PFS (月),0369121518212427,PFS: 常見突變 (Del19/L858R)獨(dú)立評估 Del 19/L858R (n=308),Yang JC, et al.,毒性資料,Yang JC, et al.,*分組術(shù)語 公布的不良事件中沒有5級事件,Mok T, et al. LBA18 presentation at the 35th ESMO, 2010,研究1017：Dacomitinib (PF-00299804)一線治療EG