《醫(yī)學(xué)遺傳與胚胎發(fā)育》ppt13 線粒體基因病.ppt

1、Mitochondrial genic disorders,第十章 線粒體基因病,定義：突變基因在線粒體DNA上，其傳遞和表達(dá)完全不同于由核基因突變引起的遺傳病，而成為一組獨(dú)特的遺傳病。,第一節(jié) 線粒體和氧化磷酸化,線粒體DNA 的特征,1、線粒體的形態(tài)和功能 （1）形態(tài)： 線粒體是光鏡下可以看到的一種體積較大的細(xì)胞器，呈粗線狀或顆粒狀。,（2）功能： 線粒體是細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存和供給的場(chǎng)所。,1894, discover Mit 1981, mtDNA 1987, mtDNA & Leber,2、線粒體DNA(mtDNA)遺傳結(jié)構(gòu) 位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，被稱為第25號(hào)染色體，M染色體，線粒體染色體。 含有

2、16,569個(gè)堿基對(duì)的閉環(huán)雙鏈DNA分子。編碼37種基因：13種肽鏈亞單位的編碼順序，與氧化磷酸化呼吸鏈有關(guān)；還編碼與線粒體蛋白質(zhì)合成有關(guān)的22種tRNA編碼順序和2種rRNA編碼順序。,3、 nDNA和mtDNA的比較,mtDNA的復(fù)制具半自主性 mtDNA基因組所用的遺傳密碼與通用密碼不同,第二節(jié) 線粒體遺傳學(xué),線粒體基因病遺傳特點(diǎn),1、母系遺傳(matrilinear inheritance) 精卵結(jié)合時(shí)細(xì)胞質(zhì)的結(jié)合是不對(duì)等的，在絕大多數(shù)情況下，突變的線粒體DNA通過母親卵子細(xì)胞質(zhì)的線粒體傳給子代。,傳遞突變的母親可為患者，也可是表現(xiàn)正常的雜質(zhì)攜帶者。,線粒體基因病系譜,2、遺傳瓶頸作用

3、(genetic bottle neck),隨著卵母細(xì)胞的成熟，線粒體數(shù)量呈急劇下降，由10萬個(gè)減至不足100個(gè)的現(xiàn)象稱之為“遺傳瓶頸”。其生物學(xué)意義可能在于最大限度地降低攜有突變基因的線粒體傳遞給子代的可能性。,3、閾值效應(yīng)（Threshold effect） 一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可有幾千個(gè)線粒體DNA（mtDNA)分子。 如果在某個(gè)特定位點(diǎn)上所有這幾千個(gè)mtDNA分子都為同一基因，此細(xì)胞可稱之為純質(zhì)(homoplasmy)。 但如一個(gè)細(xì)胞的數(shù)千個(gè)mtDNA分子在這個(gè)位點(diǎn)上同時(shí)存在正?；蚝屯蛔兓?，這就成為雜質(zhì)(heteroplasmy),（1）一般說，突變的mtDNA的數(shù)量超過一定限度時(shí)，

4、會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。（閾值） （2）突變mtDNA所占比例似與臨床癥狀的表現(xiàn)程度相關(guān)，突變mtDNA純質(zhì)癥狀最嚴(yán)重。,第三節(jié) 線粒體基因病,線粒體基因突變的類型 1、堿基突變 2、缺失、插入突變 3、mtDNA拷貝數(shù)目突變,一、線粒體基因病的特點(diǎn) 1、母系遺傳 2、閾值效應(yīng) 3、組織特異性 4、多系統(tǒng)受累,高需能組織敏感： 腦、骨骼肌、心臟、肝、腎、眼、耳、胃腸等,癡呆、耳聾、失明、肌病、心肌病、貧血、糖尿病等,1、Leber遺傳性視神經(jīng)病 (Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 臨床癥狀：通常在成年期發(fā)?。?0-25歲） （1）急性或亞急性眼球后神經(jīng)炎

5、（2）急性發(fā)作后，視覺逐步衰退 （3）色覺障礙 （4）其他神經(jīng)異常，如智力障礙 （5）男：女 5：1,二、常見線粒體基因病,Leber遺傳性視神經(jīng)病變的急性眼底出現(xiàn)視乳頭充血，腫脹，乳頭旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和視網(wǎng)膜血管迂曲,正常眼底,典型的Leber遺傳性視神經(jīng)病變視乳頭萎縮，腫脹，乳頭旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和視網(wǎng)膜血管迂曲,編碼線粒體蛋白質(zhì)的9種基因與LHON發(fā)生相關(guān) (ND1, ND2, CO1, ATP6, CO3, ND4, ND5, ND6, CYTB) 原發(fā)性LHON：mtDNA的單一突變 90%的患者由以下三種突變所致，突變基因純質(zhì)狀態(tài)常見，雜質(zhì)狀態(tài)突變閾值70%，存在 基因位點(diǎn)異質(zhì)性

6、： MTND1*LHON3460A MTND4*LHON11778A，50-75% MTND6*LHON14484C 繼發(fā)性LHON：伴有二次突變或nDNA突變,2、眼肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性和心肌病綜合征（Kearns-Sayre綜合征）,臨床癥狀： （1）發(fā)病年齡20歲 （2）進(jìn)行性外眼肌麻痹 （3）視網(wǎng)膜色素變性 （4）心臟傳導(dǎo)阻滯 遺傳方式：多為散發(fā)，不表現(xiàn)出典型的母系遺傳或核基因遺傳,右眼 左眼,3、線粒體腦肌病、乳酸酸中毒及卒中樣發(fā)作綜合征(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis,and stroke-like episode

7、s,MELAS) 臨床癥狀：發(fā)病年齡（210歲） （1）粗糙紅纖維 （2）虛弱 （3）乳酸酸中毒 （4）感覺神經(jīng)性聽覺喪失 （5）癡呆 （6）反復(fù)發(fā)生卒中樣發(fā)作，頭痛、嘔吐,線粒體tRNALeu基因突變： MTTL1*MELAS 3243 A G 突變型 90%:復(fù)發(fā)性休克,共濟(jì)失調(diào),癡呆 突變型 40%-50%: 慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹, 肌病， 耳聾,4、母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征（maternally inherited diabetes and deafness syndrome, MIDD） 臨床特點(diǎn)：發(fā)病年齡45歲，平均3338歲 2型常見，總體糖尿病人群中約為1.5，在2型糖尿病伴耳聾患者中達(dá)10以上。 體型：正?；蛳?。 神經(jīng)性耳聾：60以上的患者伴不同程度的聽力障礙。此特征為線粒體糖尿病篩查的重要體征之一。 胰島B細(xì)胞分泌功能進(jìn)行性衰退。 胰島細(xì)胞自身抗體檢測(cè)為陰性。 患者可有線粒體腦肌病伴有高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征的表現(xiàn)、心肌及視網(wǎng)膜病變。 基因突變： 線粒體tRNALeu （UAA）3243 A G 60%,第四節(jié) 核基因突變所致的 線粒體病,除了mtDNA發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致各種線粒體病之外，與線粒體功能相關(guān)的細(xì)胞核基因結(jié)構(gòu)或功能的異常，也同