重癥哮喘的治療

1、.,重癥哮喘的治療,2011級臨床醫(yī)學七年制 張夢晨,.,重癥哮喘,.,引言,隨著全球工業(yè)化的進程和人類居住環(huán)境的改變，過敏性疾病正在不斷的增長；其中過敏性鼻炎、過敏性哮喘等疾病嚴重困擾著世界各國不同年齡與不同種族的人們，造成了嚴重的社會負擔。為了應對這種嚴峻形勢，美國國立衛(wèi)生院心、肺、血液研究所與世界衛(wèi)生組織（WHO）從1993年起成立了“全球哮喘防治創(chuàng)議”（GINA）組織，對哮喘進行深入研討并發(fā)布了哮喘管理和預防的全球策略。對哮喘的流行病學、發(fā)病機制、診斷、治療、管理等做了全面闡述，,.,哮喘病的危害,反復發(fā)作，導致阻塞性肺氣腫、慢性肺源性心臟病，甚至引起呼吸衰竭和循環(huán)衰竭 如音樂大師貝多

2、芬 引起猝死（包括臨床癥狀不嚴重的所謂“輕度”哮喘） 如著名歌星鄧麗君,.,哮喘病人的控制情況不容樂觀： 在一年內(nèi)，有三成以上的病人要看急診 一成六的病人曾住院 五分之一的病人有缺勤、缺課現(xiàn)象 百分之四十二的病人從未作過肺功能檢測 全球哮喘創(chuàng)議組織提供的最新資料則稱： 全球約三億人患有哮喘， 每二百五十個死者中就有一個死于哮喘病 而遺憾的是，很多哮喘病人的死亡是完全可以避免的,一段新聞：關于去年的世界哮喘日 每年5月第二周的星期二,正規(guī)治療的病人僅占全國病人的百分之一。 為此，衛(wèi)生部專家呼吁應重視對這種疾病的規(guī)范化治療,.,哮喘的定義,哮喘是種多因素疾病，常以慢性氣道炎癥為特征；包含隨時間不斷

3、變化和加劇的呼吸道癥狀如喘息、氣短、胸悶和咳嗽，同時具有可變性呼氣氣流受限（GINA2015）。,.,哮喘的發(fā)病機理,.,變應原或其它致喘因素持續(xù)存在； 2受體激動劑的應用不當和或抗炎治療不充分； 脫水、電解質(zhì)紊亂和酸中毒； 突然停用激素、抗白三烯類藥物，引起“反跳現(xiàn)象”；,常見病因,.,情緒過分緊張； 有嚴重并發(fā)癥或伴發(fā)癥，如并發(fā)氣胸、縱隔氣腫或伴發(fā)心源性哮喘發(fā)作、腎功能衰竭、肺栓塞或血管內(nèi)血栓形成等均可使哮喘癥狀加重。,常見病因,.,螨蟲是室內(nèi)的主要過敏原，大量存在于床上、沙發(fā)、地毯中，其活體、分泌物及死后蟲體均有很強致敏性。,.,雜草花 槭樹花粉,豚草花粉 櫟樹花粉,.,哮喘的本質(zhì),平滑

4、肌,上皮,肺泡隔,健康人的氣道,平滑肌收縮,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,.,.,癥狀,肺功能受損,氣道高反應性 氣道阻塞,氣道炎癥 （粘液分泌 水腫 血漿滲出）,引起慢性氣道炎癥的危險因素,哮喘發(fā)病金字塔,.,氣道炎癥,氣道高反應,氣道重塑,哮喘癥狀,.,發(fā)作性喘息和呼吸困難（episodic wheeze and breathlessness）：呼氣性，有哮鳴音。 特點：反復發(fā)作性，可逆性,可有誘因。 咳嗽、咳痰 胸悶（chest tightness）和胸痛 粘膜過敏癥狀,哮喘的癥狀,.,一般體征 呼氣延長和雙肺哮鳴音（wheezing） 肺過度膨脹體征（hy

5、perinflation） 呼吸肌疲勞表現(xiàn) 重癥哮喘的體征,哮喘的體征,.,血常規(guī)檢查：嗜酸性粒細胞增高 痰液檢查：嗜酸性粒細胞、尖棱結(jié)晶（Charcort-Leyden結(jié)晶體）、粘液栓（Curschmann 螺旋體）、哮喘珠（laennec珠） 過敏原檢查：IgE 、痰液IgE 、ECP 、過敏原試驗陽性,輔助檢查,.,輔助檢查,.,肺功能常用指標,1.呼氣流速峰值（PEFR） 是指用力肺活量（FVC）測定過程中，呼氣流量最快的瞬間流速，主要反映呼吸肌力量及氣道有無阻塞 PEFR24h變異率=（PEFmax-PEFmin）/PEFmax100% 初步使用解痙劑后如PEFR測定值低于預計值50

6、%，晝夜變異率30%，則為急性重癥哮喘發(fā)作 2.第一秒用力呼氣量（FEV1） 最大深吸氣后做最大呼氣，最大呼氣第一秒呼出的氣體容積 急性重癥哮喘FEV1測定值低于30%預計值,.,反復發(fā)作的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關。 發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。 上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。,診斷標準（臨床診斷）,.,癥狀不典型者: 應至少具備以下一項試驗陽性。 (1）支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性； (2)支氣管舒張試驗陽性，F(xiàn)EV1增加15以上， 且FEV1增加絕對值200ml； (3）最大呼

7、氣流量（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動率20。 除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽。,診斷標準（實驗室診斷）,.,概念：哮喘持續(xù)狀態(tài)（status asthmatics）:哮喘發(fā)作持續(xù)24小時不緩解,現(xiàn)稱重癥哮喘發(fā)作。 分類：急性嚴重哮喘 急性窒息性哮喘,急性重癥哮喘,.,重癥哮喘診斷的依據(jù)是： 哮喘嚴重持續(xù)，發(fā)作頻繁； 頻繁的夜間哮喘癥狀； 因哮喘體力活動受限，言語不流利； PEF或PEV160%預計值，變異率30%。 符合其中一項即可診斷。,重癥哮喘的診斷標準,.,鑒別診斷,1、過敏性支氣管肺曲霉病（ABPA） 是機體對曲霉抗原的過敏反應，為過敏性支氣管真菌病中最常見和最具特征性的一種疾病

8、 急性期主要癥狀有喘息、咯血、黏膿痰、發(fā)熱、胸痛 血清總IgE升高（1000ng/m1），曲霉沉淀素抗體陽性，血清特異性IgE和IgG抗體升高，周圍血嗜酸性粒細胞增加,.,2、嗜酸性肉芽腫血管炎（EGPA） 是以過敏性哮喘、嗜酸性粒細胞增多、發(fā)熱和全身性肉芽腫血管炎為特征的自身免疫性疾病，過去曾稱變應性肉芽腫性血管炎、Churg-Strauss綜合征 其病理特點為壞死性血管炎，組織中有嗜酸性粒細胞浸潤和血管外肉芽腫形成。病變可累及全身多個系統(tǒng)及器官，臨床表現(xiàn)復雜多樣，但缺乏特異性，易被漏診或誤診為其他疾病。 典型表現(xiàn)為三聯(lián)征：呼吸道過敏：有過敏性鼻炎、鼻息肉和哮喘等；血嗜酸粒細胞增多；組織內(nèi)嗜

9、酸粒細胞浸潤：表現(xiàn)為一過性肺浸潤及胃腸炎。,.,鑒別診斷,3、聲帶功能紊亂（VCD） 發(fā)病機制不清，發(fā)病率較低 是在多種因素的誘發(fā)下，在吸氣及呼氣聲門應該打開時卻緊閉，而出現(xiàn)呼吸窘迫、明顯喉鳴 嚴重時出現(xiàn)CO2潴留，需要行氣管插管或切開，以皮質(zhì)激素、聲帶功能訓練和鎮(zhèn)靜藥物等綜合治療為主,.,鑒別診斷,好發(fā)于年輕女性 表現(xiàn)極似哮喘而需與哮喘鑒別，有時與哮喘并發(fā) 喉鏡示聲帶矛盾性運動-診斷VCD的金標準 VCD只要及時診斷合理治療，預后良好,.,鑒別診斷,4、喘息型慢性支氣管炎 多見于中老年人 有慢性咳嗽史，喘息長年存在，有加重期 有肺氣腫體征，兩肺可聞及水泡音,.,鑒別診斷,5、心源性哮喘 多有

10、高血壓、冠心病、風心病和二尖瓣狹窄等病史 陣發(fā)性咳嗽，常咳出粉紅色泡沫痰 兩肺可聞廣泛的水泡音和哮鳴音，左心界擴大，心率增快，心尖部可聞奔馬律 胸部X線檢查時，可見心臟增大，肺淤血征，心臟超聲和心功能檢查有助于鑒別 若一時難以鑒別可霧化吸入選擇性2激動劑或注射小劑量氨茶堿緩解癥狀后進一步檢查，忌用腎上腺素或嗎啡，以免造成危險。,.,鑒別診斷,6、支氣管肺癌 中央型肺癌導致支氣管狹窄，或伴有感染或類癌綜合征是，可出現(xiàn)哮鳴音或哮喘樣呼吸困難，肺部可聞及喘鳴音 肺癌呼吸困難及喘鳴癥狀進行性加重常無誘因 咳嗽可有血痰，痰中可找到癌細胞 胸部X線片、CT、MRI檢查或纖維支氣管鏡檢查?？擅鞔_診斷,.,哮

11、喘治療的目的,獲得良好癥狀控制，維持正常的活動水平。 減少未來急性發(fā)作、氣流受限持續(xù)存在和治療副反應的風險。,.,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2003年),速效吸入型2受體激動劑 短效口服2受體激動劑 抗膽堿能藥物 短效茶堿 糖皮質(zhì)激素,吸入型糖皮質(zhì)激素 吸入長效2激動劑 口服長效2激動劑 白三烯調(diào)節(jié)劑 緩釋茶堿 色甘酸鈉/尼多克羅米 全身激素減量療法,哮喘的藥物治療,快速緩解用藥,長期控制用藥,.,抑制炎癥反應過程 抑制過敏反應，介質(zhì)釋放 提高2受體功能 降低血管通透性 抑制M受體功能 其它,糖皮質(zhì)激素的平喘藥理,.,哮喘治療藥物細胞水平的作用,抗原,病毒? 腺苷 運動 粉/煙霧,肥大細胞,

12、支氣管痙攣,血漿滲出,感覺神經(jīng)激活,病毒?,氣道高反應性,巨噬細胞,嗜酸性細胞,T-淋巴細胞,吸入激素,Barnes Nice 2001,.,糖皮質(zhì)激素的受體親和力比較,.,甲潑尼龍(甲強龍) ：肺部濃度高,治療濃度的甲強龍， 支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強的松龍藥物濃度的5倍,甲強龍 受體親和力高 親脂性高,.,糖皮質(zhì)激素的達峰和起效時間比較,Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576 Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5 Wi

13、lliam B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37),.,糖皮質(zhì)激素的半衰期,.,糖皮質(zhì)激素對糖代謝的影響,地塞米松對 糖代謝的影響 是甲潑尼龍的6倍,人民衛(wèi)生出版社藥理學第五版 P.289,.,常用藥物： 口服：甲潑尼龍(美卓樂)、潑尼松、潑尼松龍 靜脈：甲潑尼龍(甲強龍) 、琥珀酸氫化可的松 盡量不用/少用地塞米松,糖皮質(zhì)激素治療-如何選擇,中華醫(yī)學會呼吸病學會哮喘學組 中華結(jié)核和呼吸雜志 2003，26（3）132-138,.,根據(jù)病情輕重選擇長期藥物治療方案,階梯治療方案 （stepwise approach to asthma thera

14、py）,.,按需吸入短效2受體激動劑（SABA）,經(jīng)常低劑量ICS加按需SABA,聯(lián)合低劑量ICS / LABA維持治療加按需SABA,聯(lián)合中劑量ICS / LABA加上按需SABA,考慮專家調(diào)查研究和考慮附加治療,.,可以在步驟5被考慮的治療選擇：,噻托溴銨：對于盡管第4步處理，病情仍加重的患者，附加噻托由軟霧吸入器能夠改善肺功能并減少嚴重惡化的時間（證據(jù)B），它不包括18歲的兒童。 抗免疫球蛋白E（抗IgE）處理（奧馬珠單抗）：這是建議中度或重度過敏性哮喘的在第4步治療難以控制的患者（A級證據(jù)）。 痰引導治療：盡管應用了高劑量ICS或ICS / LABA，癥狀仍持續(xù)和/或病情加重的患者，治

15、療可基于誘導痰中嗜酸粒細胞增多（3）。在重度哮喘，這策略會導致減少病情加重和/或更低劑量ICS（A級證據(jù)）。 支氣管熱成形術：可考慮一些重癥哮喘成人患者（證據(jù)B）。證據(jù)是有限的，在選擇的患者。長期影響尚不清楚。 附加低劑量口服糖皮質(zhì)激素（相當于7.5mg/天的潑尼松）：對于一些嚴重哮喘的成人可能有效（證據(jù)D）；但往往伴有大量的副作用（證據(jù)B）。他們應該算是成年人差控制癥狀和/或頻繁發(fā)作，盡管不錯的吸入器技術和遵守第4步治療，并排除其他促成因素之后?；颊邞桓嬷獫撛诘母弊饔茫ㄗC據(jù)D）。他們應該進行評估和監(jiān)測風險皮質(zhì)類固醇引起的骨質(zhì)疏松癥，以及那些預期要被處理為3個月應與提供有關生活方式的輔導和治

16、療處方預防骨質(zhì)疏松癥（如適用）。,.,完全控制后下階梯,每一級中病人教育都十分重要 病情穩(wěn)定控制至少3個月才可下階梯 應繼續(xù)監(jiān)測病情,上階梯如控制不理想 (檢查吸入技術及病人依從性后),.,急性發(fā)作的處理,取決于嚴重程度及對治療的反應。 目的：盡快緩解癥狀、解除氣流受限、改善低氧血癥，制定長期治療方案，預防再次急性發(fā)作。 增加哮喘死亡風險的高危因素： 因哮喘急性發(fā)作需要氣管插管或機械通氣的病史 在過去幾年間曾有過因哮喘急性發(fā)作需住院治療或急診醫(yī)療措施緊急處理的情況 近期應用口服糖皮質(zhì)激素或停用糖皮質(zhì)激素患者 目前沒有使用吸入糖皮質(zhì)激素 過量應用2受體激動劑患者，尤其是舒喘靈每月應用超過1瓶的患

17、者 精神疾病或心理問題的歷史 哮喘藥物治療依從性差及哮喘診療依從性差 具有食物過敏史的哮喘患者,.,.,急診室內(nèi)緊急處理措施,為迅速改善哮喘癥狀，下列措施應同時進行。 吸氧 ：應采用鼻導管或面罩吸氧，實現(xiàn)動脈血飽和度在 93% 95% 之間（ 611 歲兒童維持在 94% 98% ）。 控制性低流量吸氧較純療更能有效改善血飽和度在 93 %95% 之間（ B級） 吸入短效2受體激動劑：急性哮喘發(fā)作患者可以反復應用 SABA 吸入治療。最為實用的裝置是定量霧化器和儲灌（ A級） 腎上腺素 （過敏患者）：肌注腎上腺素除了速發(fā)型過敏反應和血管性水腫導致的哮喘外，不常規(guī)推薦用于急性發(fā)作治療。 全身糖皮

18、質(zhì)激素應用：全身應用糖皮質(zhì)激素可加速急性哮喘改善的度，以預防復發(fā)除成人、 青少年611 歲 兒童輕癥哮喘急性發(fā)作外均應全身用糖皮質(zhì)激素。 吸入糖皮質(zhì)激素：在急診室，哮喘性發(fā)作的第 在急診室，哮喘性發(fā)作的第 1小時內(nèi)高劑量的吸入糖皮質(zhì)激素可以降低無全身應用患 者住院的風險（ 者住院的風險（ A級）。,.,急診室內(nèi)緊急處理措施,其他治療措施 異丙托溴銨 ：異丙托溴銨是一種副交感神經(jīng)拮抗劑，成人及兒童中重度哮喘患者聯(lián)合SABA及異丙托溴銨較單獨應用SABA治療可以減少患者住院率，在患者PEF及FEV1中也有明顯改善。 氨茶堿和茶堿：相比SABA 高效及安全相比，氨茶堿類藥物較差的療效及安全因素考慮，

19、在哮喘急性發(fā)作期不應該常規(guī)用。尤其是已經(jīng)應用茶堿緩釋片的患者，靜脈應用氨茶堿可以導致嚴重、甚至致命的副作用 。在成人重癥哮喘急性發(fā)作患者中，相比單獨應SABA 治療加用茶堿并不能改變患者預后。 鎂劑：靜脈應用硫酸鎂不作為哮喘治療的常規(guī)，但對于 FEV 125% 30% 預計值的患者，成人和兒童對于 預計值的患者，成人和兒童對于初始治療失敗，持續(xù)低氧血癥，兒童1小時治療后 FEV 1仍 60% 患者，在 20 分鐘內(nèi)輸注 2g 硫酸鎂可以減 少一部分患者入院率（ A級） 氦氧療法：一項系統(tǒng)研究比較證實吸 氦氧與吸入空氧在哮喘常規(guī)治療中無效（ B級），但對于常規(guī)治療無效的患 者或許會有效，但其可行性費用及吸入裝置等因素受限。 白三烯受體拮抗劑：有限的數(shù)據(jù)支持口服或靜脈應用白三烯受體拮抗劑對急性哮喘是效，少量研究還證實肺功能改 善，但此類藥物的臨床療效還需要更多研究。,.,急診室內(nèi)緊急處理措施,抗菌藥物（不推薦）：除非有充足的肺部感染證據(jù)（發(fā)熱、黃膿痰）， 抗菌藥物 在重癥消除中是無效的。在應用 抗菌藥物之前包括激素在內(nèi)的進一步診療應該實施。 鎮(zhèn)靜劑：因為抗