兒科藥學(xué)-PPK(10).ppt

1、群體藥動學(xué)理論及其應(yīng)用,賈運濤 重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院，重慶市 400014；,藥物體內(nèi)過程及影響因素,傳統(tǒng)藥動學(xué)的一些限制（1）,1、全程密集采血（通常11個以上采血點），實際臨床工作中無法作到，尤其是特殊群體很難接受； 2、藥物在患者體內(nèi)與在正常人體內(nèi)的動態(tài)變化過程存在顯著的“群體”差異；,傳統(tǒng)藥動學(xué)的一些限制（2）,3、傳統(tǒng)藥動學(xué)計算都是先以個體為單位，計算出個體的參數(shù)值，然后再將個體數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計計算，得到群體的均值與標(biāo)準(zhǔn)差。 因此會產(chǎn)生一個問題：個體數(shù)據(jù)對結(jié)果影響過大，往往一個個體的數(shù)據(jù)偏差可能使整體結(jié)果產(chǎn)生非常大的偏差。,一、理論的簡要介紹,群體藥動學(xué) （Population Phar

2、macokinetics，PPK) 起因： 1.對新藥研究早期階段就有可能使用該藥而未進行藥動學(xué)(PK)研究的人群的關(guān)切； 2.利用稀疏數(shù)據(jù)研究群體的特征、變異和各種因素對藥動學(xué)影響的理論與方法。,PPK的定義,研究給予標(biāo)準(zhǔn)劑量方案時個體間血漿藥物濃度的變異性，不僅在群體內(nèi)測量變異性，而且還以患者的變數(shù)如年齡、性別、體重或疾病狀態(tài)對變異性加以解釋。,固定效應(yīng)與隨機效應(yīng),PPK可概括為: 藥物在典型病人身上的處置過程 （常以參數(shù)的群體值(均值)表示） 和生理病理及其它因素(如合并 用藥、食物等)對藥動學(xué)參數(shù)的影響 以及藥動學(xué)參數(shù)的個體間及個體內(nèi) (也稱殘差)變異等。,隨機 效應(yīng),混合效應(yīng),固定

3、效應(yīng),傳統(tǒng)藥動學(xué)與PPK的區(qū)別,傳統(tǒng)藥動學(xué)的研究對象通常是均質(zhì)群體，僅對他們的平均情況感興趣,個體間的差異采用復(fù)雜的實驗設(shè)計或經(jīng)嚴格入選標(biāo)準(zhǔn)加以消除； PPK注意力集中于藥動學(xué)信息的中心趨勢，表征與描述個體參數(shù)的離散程度與分布情況，確定各種動力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差以估計單個病人的藥動學(xué)參數(shù)，并研究各種生理病理狀態(tài)對藥動學(xué)的影響。,群體與個體兩種不同的思路,群體 群體作為分析單位 每個個體只需較少幾個數(shù)值點 樣本量要求較大 特殊的資料分析技術(shù) 能用于通常的藥動學(xué)數(shù)據(jù)和有些非均勻的數(shù)據(jù),常規(guī)藥動學(xué)（個體） 個體作為分析單位 每個個體需較多數(shù)值點 樣本均勻，樣本量較少 無須特殊的資料分析技術(shù) 僅能

4、分析均勻數(shù)據(jù),PPK參數(shù)的求算(1),單純集合法(Naive pooled data，NPD) 標(biāo)準(zhǔn)二步法(Standard two-stage, STS) 迭代二步法(Iterative two stage method, ITS),PPK參數(shù)的求算(2),非線性混和效應(yīng)模型法(Nonlinear mixed effects modeling，NONMEM) 非參數(shù)法(Nonparametric methods, NPM) 吉布斯取樣法(Gibbs sampler, GS) 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理法（Neural network, NN),各種方法的評價(1),NPD法完全忽略了個體，只能估算單項參數(shù)

5、的均值，不能估算出相應(yīng)于個體差異的各自藥動學(xué)參數(shù)，也不能確定由于個體內(nèi)差異及測量誤差所造成的殘余誤差，參數(shù)估算精確度最差，臨床使用價值不大。,各種方法的評價(2),STS法是傳統(tǒng)的藥動學(xué)研究方法，估算出的藥動學(xué)參數(shù)值通常只顯示很有限的變異范圍; 研究費用甚大，易高估生物參數(shù)的變異程度; 無法評估病理生理因素對藥動學(xué)參數(shù)的影響，在病人身上取多點血樣也不易接受； 該法適用于臨床前藥動學(xué)及生物等效性評價等的研究，但對于臨床個體化給藥方案的設(shè)計尚不具有實際意義。,各種方法的評價（3）,ITS法適合于稀疏數(shù)據(jù)、充足數(shù)據(jù)、或混合數(shù)據(jù)，可同時求出個體參數(shù)與群體參數(shù)，可用支持Bayesian估定及最小二乘法的

6、軟件來求算。,各種方法的評價（4）,NPM法求解藥動學(xué)參數(shù)沒有假設(shè)未知參數(shù)的概率分布符合（對數(shù)）正態(tài)分布的限制，可適用于多種概率分布； 目前基于這種原理的算法有非參數(shù)最小擬然法(NPML)、非參數(shù)最大期望值法(NPEM)、擬非參數(shù)法(SNP)； 但NPM法的運用目前尚停留在理論研究階段，實際運用例子不多。,各種方法的評價（5）,GS不需要計算出確切的或近似的參數(shù)估定值； 而是通過一種稱為Gibbs sampling的計算法對所感興趣的參數(shù)給出一系列模擬值，這些值可用來重新組成每一參數(shù)的概率，或進行適當(dāng)簡化以提供確切值或某個范圍的數(shù)值。,各種方法的評價（6）,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（ANN）：模擬生物的

7、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能處理信息，具有非線性、學(xué)習(xí)性、適應(yīng)性和自組織性； 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能很好地模擬多變量系統(tǒng)包括非線性系統(tǒng)； 它不需事先假定一個特定的模型，而只需從提供給它們的數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)建立輸入與輸出的關(guān)系，極大地簡化了傳統(tǒng)藥動學(xué)數(shù)據(jù)分析的建模過程。,各種方法的評價（7）,PPK數(shù)據(jù)多為稀疏數(shù)據(jù)，難以按傳統(tǒng)藥動學(xué)數(shù)據(jù)的分析方法建立模型，同時有大量的生理、病理等多變量因素的數(shù)據(jù)被收集，因此人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于PPK數(shù)據(jù)的處理有其重要作用； ANN法準(zhǔn)確度高，靈敏，不要求變量的獨立性，無需建模； 目前已有少量關(guān)于ANN法用于PPK的研究報告。,NONMEM法求算PPK參數(shù)（1）,NONMEM法由Sheine

8、r1977年提出并用于臨床監(jiān)測稀疏數(shù)據(jù)的群體分析，是迄今為止最被認可與采用的PPK參數(shù)測定法； NONMEM法不測定個體藥動學(xué)參數(shù)，而是把病人群體常規(guī)檢測數(shù)據(jù)、各種相關(guān)信息以及可能引入的誤差用一個藥動學(xué)統(tǒng)計學(xué)模型來處理，以廣義最小二乘法一步求算出PPK參數(shù)；,NONMEM法求算PPK參數(shù)（2）,NONMEM法把經(jīng)典的藥動學(xué)模型與各固定效應(yīng)因素影響的結(jié)構(gòu)模型，個體間，個體內(nèi)變異的統(tǒng)計模型結(jié)合起來； 對每一具體個體取樣次數(shù)不多，而對較多的個體來說卻可以得到很多數(shù)據(jù)并包含著并包含著隨機變異； NONMEM法用固定效應(yīng)模型描述遺傳，環(huán)境，生理或病理等因素對藥物處置的影響,用假設(shè)檢驗來鑒別各因素是否存在

9、顯著性影響。,NONMEM法的評價,能處理臨床收集的零散數(shù)據(jù)，每個個體取樣點少，順應(yīng)性較好； 隨機設(shè)計實驗，一步法估算各類參數(shù)； 定量考察生理、病理因素對藥動學(xué)參數(shù)的影響，各類參數(shù)有較好的點和區(qū)間估算； 模型比較復(fù)雜，目前已有NONMEM軟件可供應(yīng)用，國內(nèi)也有類似軟件，但尚未得到認證。,NONMEM法的基本原理,設(shè)想兩種極端情況：一種是考察的病人完全均勻；另一種是病人完全不均勻； 實際情況介于這二者之間； 假設(shè)待測參數(shù)(F、Vd和CL)都屬(對數(shù))正態(tài)分布：當(dāng)病例數(shù)足夠大時，即使每例只測2-3個血藥濃度，也可以根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計原理通過適當(dāng)?shù)乃巹訉W(xué)方程確定每個藥動學(xué)參數(shù)的均值和偏差。,NONMEM法

10、的模型和參數(shù)（1）,NONMEM法的模型包括基礎(chǔ)藥動學(xué)模型, 全量回歸（固定效應(yīng)）模型和統(tǒng)計學(xué)模型； 基礎(chǔ)藥動學(xué)模型與傳統(tǒng)藥動學(xué)模型一致； 全量回歸模型指充分考慮個體生理病理等因素對藥動學(xué)參數(shù)的影響，通過回歸模型建立起這些因素（表現(xiàn)為臨床常規(guī)測定數(shù)據(jù)）與藥動學(xué)參數(shù)的函數(shù)關(guān)系，包括線性與組合式模型，可通過查閱文獻而初步確定。,NONMEM法的模型和參數(shù)（2）,統(tǒng)計學(xué)模型一般與藥動學(xué)模型結(jié)合起來，按照藥動學(xué)參數(shù)分布特點，建立個體藥動學(xué)參數(shù)（常轉(zhuǎn)換為對數(shù)值）與群體均值之間偏差以及血藥濃度測定和模型定義誤差等帶來的血藥濃度觀察值與模型預(yù)測值之間偏差的加/乘法模型作為NONMEM法的統(tǒng)計學(xué)模型。,NON

11、MEM法所需的特殊數(shù)據(jù) （1）,原則上下列動力學(xué)和人口學(xué)資源數(shù)據(jù)是必須的： 特定的劑量與給藥方案即劑量、給藥途徑、劑量間隔、既往用藥史； 濃度時間數(shù)據(jù)例如穩(wěn)態(tài)低谷濃度、平均穩(wěn)態(tài)濃度及由其算得的濃度與清除率(非線性動力學(xué)為米氏常數(shù))的關(guān)系、靜脈及口服給藥后任何時間的血藥濃度；,NONMEM法所需的特殊數(shù)據(jù) （2）,研究開始時的病理、生理狀況如年齡、性別、體重、身高、吸煙、飲酒、疾病性質(zhì)及嚴重程度、合并用藥、生化指標(biāo)（如肝腎功能指標(biāo)）、血液學(xué)指標(biāo)； 在任何劑量間隔中所獲有助于估算在治療過程中所發(fā)生變化的數(shù)據(jù)。,NONMEM法求算PPK參數(shù),主要使擴展最小二乘法的目標(biāo)函數(shù)O（,y ,2 ）最小而求得

12、各類參數(shù); 同時利用提供的目標(biāo)函數(shù)的極小值，通過固定回歸模型中一個或多個參數(shù)（一般置為0）比較兩個不同回歸模型所造成的目標(biāo)函數(shù)之差，從而作假設(shè)檢驗以推知模型之間的優(yōu)劣，得到最終回歸模型; 兩模型目標(biāo)函數(shù)之差就是-2LogLmax之差，它服從F分布，近似服從2 分布，比較目標(biāo)函數(shù)之差與n+1，可判斷回歸模型中各因素對藥動學(xué)參數(shù)是否存在顯著性影響。,群體藥動學(xué)的優(yōu)點（1）,PPK研究可以將固定效應(yīng)對基礎(chǔ)藥代動力學(xué)參數(shù)的影響模型化，發(fā)現(xiàn)新的定量關(guān)系； 可估算出個體間變異，對于TDM的給藥方案的設(shè)計與優(yōu)化有較大的參考意義； 可估算包括劑量增加的低限，產(chǎn)品的變異(包括產(chǎn)品之間的生物利用度的差異)，測定方

13、法的變異等；,群體藥動學(xué)的優(yōu)點（2）,新藥開發(fā)和TDM中的離散數(shù)據(jù)，不同樣本中的不同時間的取樣數(shù)據(jù)等傳統(tǒng)方法不能處理的數(shù)據(jù)都能用NONMEM法處理得到有關(guān)群體的PPK參數(shù)，提煉出傳統(tǒng)方法不能得到的信息。,群體藥動學(xué)的應(yīng)用,個體化給藥 生物利用度(F)的研究 新藥開發(fā) 群體藥效學(xué)模型,PPK與個體化給藥（1）,當(dāng)病人明確診斷,選定藥物后，在PPK參數(shù)的基礎(chǔ)上，采取12點血藥濃度作為反饋，可能得到較為理想的個體藥動學(xué)參數(shù)； 再根據(jù)個體藥動學(xué)參數(shù)制定給藥方案，從而達到較為準(zhǔn)確的個體化給藥方案設(shè)計。,PPK與個體化給藥（2）,PPK參數(shù)來源于以往監(jiān)測收集的數(shù)據(jù)及查閱文獻得到； 病人也只需1-2個取血點

14、； 新病人的有關(guān) 數(shù)據(jù)還可收入PPK數(shù)據(jù)庫中； 通常采用Bayesian反饋法最為理想，能制訂出較為可信的給藥方案。,PPK與生物利用度F的研究（1）,在PPK模型中引入F參數(shù)，利用臨床監(jiān)測中收集的數(shù)據(jù)用NONMEM估算藥物在病人中的生物利用度； 不僅能提供群體均值，而且還能比較單次與多次給藥實驗中的個體內(nèi)差異，并能描述個體間的吸收變異；,PPK與生物利用度F的研究（2）,用NONMEM法無需假定速釋制劑的Ke值作為“真”值，其估算值較準(zhǔn)確，可比較速釋與控釋制劑的個體間變異，直接進行統(tǒng)計分析中的假設(shè)檢驗； 與傳統(tǒng)的生物利用度研究方法相比較，NONMEM法能處理臨床研究中的零散數(shù)據(jù)，充分利用傳統(tǒng)藥動學(xué)方法幾乎對此無能為力的信息。,PPK與新藥開發(fā) （1）,在新藥的三、四期臨床試驗中，采集與利用稀疏數(shù)據(jù)，研究受試人群的PPK特征及早發(fā)現(xiàn)危險人群，及時調(diào)整給藥方案，進一步提高臨床試驗的安全性； 特殊群體如老人、新生兒、兒童、婦女等通?？捎肗ONMEN法開展這類群體的PPK特征研究；,PPK與新藥開發(fā) （2）,PPK的重要任務(wù)是及時發(fā)現(xiàn)何種可測量的病理、生理因素，能改變新藥的PPK特征的規(guī)律及其定量關(guān)系； PPK也可用于新藥上市后的監(jiān)測。,PPK與群體藥效學(xué)模型,將藥代動力學(xué)模型用藥效學(xué)模型代替，用NONMEM法就可進行群體藥效學(xué)研究； 考察固定效應(yīng)對藥效學(xué)參數(shù)的影響，同