先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(上)

1、.,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(上）（congenital adrenalhyperplasia，CAH）,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 內(nèi)分泌科,.,CAH 定 義 CAH 病 理 生 理 CAH 分 類 CAH 治 療,主要內(nèi)容,.,CAH定義,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 (CAH) 是一組常染色體隱性遺傳病， 90%95%是由于21-羥化酶先天缺陷 導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)合成醛固酮及皮質(zhì)醇障礙，垂體促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 增高，使酶阻斷前質(zhì)17羥孕酮 (17-OHP) 及旁路代謝產(chǎn)生雄激素(睪酮) 增高而引起女性男性化、男性假性性早熟； 其中75%的患兒為失鹽型，表現(xiàn)為低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒。 糖

2、、鹽皮質(zhì)激素替代治療仍是目前CAH主要的治療方法,.,新生兒中的發(fā)病率為1/160001/20000。 誤診或晚治療患兒,常因雄激素升高促使骨齡加速而導(dǎo)致嚴(yán)重侏儒癥，并可發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退危象而危及生命。 隨著國(guó)內(nèi)新生兒CAH篩查的逐步開展、臨床醫(yī)師對(duì)疾病識(shí)別能力的逐步提高，部分患兒在臨床癥狀出現(xiàn)前或出現(xiàn)后就得到早期診治，改善了患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，提高成年終身高,.,CAH病理生理,腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶組成 球狀帶位于最外層，約占皮質(zhì)的5%-10%是鹽皮質(zhì)激素-醛固酮的唯一來源 束狀帶位于中間層，是最大的皮質(zhì)帶，約占75%，是皮質(zhì)醇和少量鹽皮質(zhì)激素的合成場(chǎng)所 網(wǎng)狀帶位于最內(nèi)層，主

3、要合成腎上腺雄激素和少量雌激素,.,腎上腺,.,.,腎上腺皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素：醛固酮 糖皮質(zhì)激素：可的松、氫化可的松 性激素：雄激素 皮質(zhì) : 約占腎上腺的8090。由外向內(nèi)可分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三層 髓質(zhì) 約占腎上腺的1020,.,.,腎上腺皮質(zhì)激素的合成及調(diào)節(jié),正常腎上腺以膽固醇為原料，經(jīng)一系列酶的作用產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素 他們的合成受下丘腦（CRH）-垂體(ACTH)的調(diào)節(jié) ACTH增加或者減少可使腎上腺皮質(zhì)增大或減少，皮質(zhì)激素增多（或減少） 當(dāng)血漿中的皮質(zhì)醇（F）增高時(shí)，對(duì)又ACTH及CRH具有負(fù)反饋?zhàn)饔茫跃S持動(dòng)態(tài)平衡和鈉、鉀含量的相對(duì)穩(wěn)定,.,醛固酮合成又受腎素-血管緊張素的

4、調(diào)節(jié) 當(dāng)血管緊張素水平增高時(shí)，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管緊張素也有促進(jìn)作用 腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，當(dāng)血容量和腎灌注壓降低以及腎遠(yuǎn)端腎小管鈉負(fù)荷降低時(shí)，腎素分泌增多，反之減少 經(jīng)過上述相互調(diào)節(jié)作用，可維持細(xì)胞外液容量,.,腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活,血管緊張素原,血管緊張素,腎素,血管緊張素,ACE,AT1,小動(dòng)脈收縮,醛固酮分泌,激活交感神經(jīng),心、血管重構(gòu),.,CAH臨床特點(diǎn),女孩多見，男：女約為1:2 臨床表現(xiàn)主要取決于酶缺陷的部位和嚴(yán)重程度 常見的酶缺陷包括: 21 - 羥化酶（占90%95%） 11 - 羥化酶、 17 - 羥化酶 3 - 類固醇脫氫酶、,.,

5、CAH的分子遺傳學(xué),.,.,21-OHD的流行病學(xué)資料,占CAH病例總數(shù)的90%以上 發(fā)病率: 經(jīng)典型 新生兒(活產(chǎn)) 1/5,0001/15,000 (中國(guó)1/10,000) 非經(jīng)典型 1/1,000; 某些人群發(fā)病率很高，如德裔猶太人（1/27）,.,日照市新生兒疾病篩查中心，從2011 年9 月至2012 年12 月，共進(jìn)行篩查38 502 人，確診3 例，CAH 發(fā)病率為112834;篩查主要針對(duì)經(jīng)典型21羥化酶進(jìn)行， 鹽城市2012-2014年所有參與新生兒遺傳代謝病篩查的對(duì)象新生兒199 612例，共檢出先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)9例，發(fā)病率為1：22179。,.,CAH臨床

6、表現(xiàn),21-羥化酶缺乏癥（21-OHD） 最常見，占90%-95% 21羥化酶基因定位于第6號(hào)染色體短臂 CYP21基因突變：點(diǎn)突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換21-羥化酶部分或者完全缺乏 F ,ACTH ,T 臨床表現(xiàn)為3種類型：?jiǎn)渭兡行曰?、失鹽型、非典型型,.,.,單純男性化型（SV）,21-羥化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度 患兒存在殘存的21-羥化酶活力，可以合成少量皮質(zhì)醇和醛固酮 無失鹽癥狀，主要表現(xiàn)為T增高的癥狀和體征,.,女孩表現(xiàn)為假兩性畸形 女孩出生時(shí)即呈不同程度的男性化體征： 陰蒂肥大、類似男性的尿道下裂 大陰唇似男性的陰囊，但無睪丸,或有不同程度的陰唇融合 內(nèi)生殖器仍為女性型，有卵巢

7、、輸卵管、子宮 患兒2-3歲后可出現(xiàn)陰毛、腋毛 青春期時(shí)，無女性性征,.,男孩表現(xiàn)為假性性早熟 出生時(shí)可無癥狀 生后6個(gè)月出現(xiàn)早熟征象 一般1-2歲后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱 可早期出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結(jié)，聲音低沉和肌肉發(fā)達(dá),.,男孩和女孩共有特征 體格發(fā)育過快 BACA,矮小 皮膚黏膜色素沉著： 皮膚皺褶處最明顯：腹股溝、乳暈、腋窩、手指關(guān)節(jié)伸面 新生兒多表現(xiàn)在乳暈和外生殖器,.,失鹽型（SW）,是21-羥化酶完全缺乏所致，P、17-OHP等分泌增多，F(xiàn)、aldo分泌減少，高鉀低鈉 通常具有男性化表現(xiàn) 生后不久可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、代酸

8、等 女性患兒出生時(shí)已有兩性畸形，易于診斷 男性患兒常誤診為幽門狹窄或者嬰兒腹瀉,.,非典型型（NC）,亦稱遲發(fā)型、隱匿型或者輕型 21-羥化酶輕度缺乏 臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一 在兒童期或者青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn) 男孩：陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長(zhǎng)加速、BA提前 女孩：初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及不孕癥,.,21-OHD的激素分泌異常,.,.,小結(jié)：21-OHD的臨床表現(xiàn),(一)皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇+醛固酮分泌不足引起的后果 失鹽型：皮質(zhì)醇+醛固酮分泌嚴(yán)重不足 出生后2-3周即出現(xiàn)嚴(yán)重的低血鈉，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、失水、低血容量、低血壓、休克、昏迷等腎上腺危象表現(xiàn)，如不能及時(shí)診斷和治療，嬰兒會(huì)夭折。 單

9、純男性化型：皮質(zhì)醇分泌輕度至中度不足，醛固酮分泌代償性升高。 患者可能有惡心、納差、消瘦、體位性低血壓等， 一般不會(huì)出現(xiàn)腎上腺危象。 非經(jīng)典型：皮質(zhì)醇和醛固酮分泌大致正常。,.,（二）雄性激素分泌過多引起的后果： 失鹽型：雄性激素分泌明顯增多 胎兒期即受影響，所以出生時(shí)女性外陰呈假兩性畸形，即陰蒂肥大，大陰唇不同程度融合，嚴(yán)重者酷似男性，但陰囊中無睪丸。子宮、卵巢存在。 男性出生時(shí)外陰大致正常，有時(shí)可見陰莖較大、陰囊有色素沉著和皺褶。出生后生長(zhǎng)快，身高會(huì)比同齡兒高，但骨骺線愈合早，最后身高矮。 男性化表現(xiàn)突出：肌肉發(fā)達(dá)、喉結(jié)增大、嗓音變粗，男性毛發(fā)，女性乳房不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)。 單純男性化型：基

10、本上同失鹽型，程度稍輕。 非經(jīng)典型：男性化輕微或沒有。,小結(jié)：21-OHD的臨床表現(xiàn),.,.,小結(jié)：21-OHD臨床表現(xiàn),（三）因ACTH分泌過多 引起皮膚黏膜色素沉著。,.,21-羥化酶缺陷44例分析,44例患兒中男23例,女21例;年齡7d14歲;5例有家族史。 患兒均有膚色黑及男性化表現(xiàn)。 女童表現(xiàn)為陰蒂肥大,男童則表現(xiàn)為陰莖粗大,甚至有勃起遺精。35歲即變聲,生長(zhǎng)加速,身材較同齡兒高大。 根據(jù)患兒的癥狀體征輕重,除男性化表現(xiàn)外是否伴隨低鈉、高鉀、酸中毒等失鹽表現(xiàn),分別診斷男性化伴失鹽型26例、單純男性化型17例、非典型類型1例。 44例患兒中40例血17-羥孕酮及睪酮均升高, 4例未查

11、。 41例患兒用氫化可的松替代治療，9例失鹽型加9-氟氫可的松 3例放棄治療后死亡。替代治療后膚色黑及男性化表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn);鈉、鉀恢復(fù)正常,酸中毒糾正,生長(zhǎng)發(fā)育基本正常,.,21-OHD的診斷,臨床表現(xiàn)：新生兒出生一周后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等低血鈉癥狀，要高度警惕失鹽型21-OHD。 女性假兩性畸形和男性假性性早熟要列入21-OHD疑似病例。 生化檢查：低血鈉、高血鉀 激素測(cè)定17-KS，17-KGS 17-OHP（17-羥孕酮），P（卵泡早期）， ACTH，PRA，LH，F(xiàn)SH ACTH興奮試驗(yàn)：適合17-OHP基礎(chǔ)值在3-5ng/ml者，250g ACTH(1-24)，IV 取0，60分鐘血，測(cè)血

12、F，17-OHP，如17-OHP 0 5ng/ml和/或17-OHP 60 10ng/ml，21-OHD確診。,.,.,21-OHD 治療,、糖皮質(zhì)激素治療 、激素選擇：經(jīng)典型最好用氫化可的松，血壓正常 的SV（單純）型也可考慮用強(qiáng)的松。睡前用地塞米松也有報(bào)告。 、劑量和用法：劑量個(gè)別化，氫可2050mg/d，（ 1025mg/m2） 平時(shí)：口服多半分2次，早上1/3。晚9-10點(diǎn)2/3。 應(yīng)激時(shí)：加量 危象時(shí)：同Addison危象。 、（非典型）NC-21OHD，對(duì)有多毛、月經(jīng)紊亂、不育者應(yīng)予治療，可用小劑量強(qiáng)的松(2.55mg/d)或地塞米松(0.3750.5mg/d)。,.,21-OHD

13、治療,、鹽皮質(zhì)激素治療 、失鹽型很需要，經(jīng)典型最好也能用，非經(jīng)典型不需用。 、9-氟皮質(zhì)醇 0.050.1mg/d。 、用鹽皮素后可酌減糖皮素劑量。 、失鹽型要增加NaCl的攝入量。,.,.,.,21-OHD的治療,（三）手術(shù)治療 外陰整形手術(shù)： 3歲前肥大陰蒂切除，保留末端敏感部位成年后陰道成形術(shù)。 改良方案：1歲以內(nèi)進(jìn)行一次性外陰成形術(shù) 雙側(cè)腎上腺全切術(shù)： 適合于嚴(yán)重的失鹽型病人，術(shù)后終生激素替代治療。,.,基因治療,21一OHD是由單基因缺失引起的，基因治療在理論上是可行的。目前基因治療僅局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段， 方法有使用基因重組技術(shù)，將含有鼠21OHD基因的DNA片段導(dǎo)人21OHD缺陷鼠

14、的染色體中；使用腺病毒作載體，直接將合成人21.OHD的CYP21基因注射進(jìn)大鼠的腎上腺內(nèi)，誘導(dǎo)大鼠腎上腺表達(dá)人CYP21 mRNA，產(chǎn)生具有活性的21一OHD。然而，有研究顯示腺病毒重組載體的轉(zhuǎn)染可誘導(dǎo)人腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生宿主反應(yīng) 。 基因治療需要有靶向性，使21OHD在含有大量類固醇激素前體的腎上腺皮質(zhì)中表達(dá)，并且達(dá)到足夠的表達(dá)量，從而抑制腎上腺皮質(zhì)的雄激素產(chǎn)生，使皮質(zhì)醇分泌在正常與應(yīng)激狀況下都能滿足機(jī)體的需要。,.,21-OHD治療的觀察指標(biāo),身高、體重、血壓。根據(jù)身高繪制生長(zhǎng)曲線。骨年齡，每年一次。 定期查血17-OHP（17-羥孕酮 ）、T， 17-OHP應(yīng)10ng/ml,.,評(píng)價(jià)血

15、清類固醇濃度測(cè)定在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21羥化酶缺乏(CAH21OHD)患兒治療監(jiān)測(cè)中的意義,血清雄烯二酮（4 一A）或(和)170HP濃度作為CAH 21OHD糖皮質(zhì)激素替代治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo)有一定價(jià)值。 判斷控制欠佳的診斷效率由高到低依次為血清4 -A濃度、血清17一OHP濃度、血清 4一A聯(lián)合17一OHP濃度 血清17OHP濃度具有特異性診斷21 OHD的價(jià)值，血清17一OHP300 nmolL(100 gL)就高度支持經(jīng)典型CAH 21OHD的診斷 。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到血17-OHP濃度的晝夜節(jié)律變異及與血皮質(zhì)醇水平之間的關(guān)系 ； 一A作為雄激素前體，在CAH21OHD患者中也顯著升高；與1

16、7OHP不同的是， -A血濃度相對(duì)穩(wěn)定，不受采血和服用激素時(shí)間的影響。 控制良好組的血清17一OHP和4_A濃度均顯著低于控制欠佳組,.,21-OHD治療中存在的問題,身高矮的問題 原因：1，腎上腺來源雄激素不易控制到正常。 原因：對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性下降。 口服糖皮質(zhì)激素后血F水平與正 常人血F水平有差異。 2，糖皮質(zhì)激素過量抑制生長(zhǎng)。 治療過程中出現(xiàn)真性性早熟，促進(jìn)骨骺線過早愈合。 有些CAH病人治療后生育能力仍然較差。,.,21-OHD的產(chǎn)前診斷和產(chǎn)前治療,產(chǎn)前診斷 目的：預(yù)測(cè)高危產(chǎn)婦（已有21-OHD子女的母 親或21-OHD本人）的胎兒是否有問題。 方法：1，羊水17-OHP水平 2，HLA配型 3，羊水脫落細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞基因分析。 產(chǎn)前治療 目的：避免或減輕受累女性胎兒外陰的假