治療藥物監(jiān)測(TDM)與給藥方案PPT參考幻燈片

1、第三章 治療藥物監(jiān)測 （ TDM ）與給藥方案,1,第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測,一、 概述 治療藥物監(jiān)測 therapeutic drug mornitoring，TDM 又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。,2,TDM的定義,定義：通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。 TDM的使用，使臨床醫(yī)生在給予患者藥物治療的時候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應(yīng)不

2、佳，或者即便給予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。,3,TDM的臨床意義,使給藥方案個體化 診斷和處理藥物過量中毒 進行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案 提高治療成功率 降低治療費用 避免法律糾紛,4,藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系,5,一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍,6,傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。 這一不同源于下列多種因素: 個體差異。 藥物劑型給藥途徑及生物利用度。 疾病狀況。 合并用藥引起的藥物相互作用等等。,7,只有針對每個病人的具體情況

3、制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。 在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。,8,抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當(dāng)過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還是過量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。 按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，導(dǎo)致治療失??；而對另一些人而言，則可能引起毒性反應(yīng)。,舉例：,9,前者常被誤認(rèn)為是藥物無效(或選擇不當(dāng))，后者則被認(rèn)為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認(rèn)為該例心律失常難以治療。而

4、實際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。,10,多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導(dǎo)與評價作用: 例如， 通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47：提高到74。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5以下。,11,二 .血藥濃度與藥理效應(yīng),對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。 直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到,12,通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個可逆的平衡。因此，血液中的藥物濃度間接反

5、映了藥物在受體部位的濃度。 藥理作用與血藥濃度相關(guān)性 強于與每日總劑量的相關(guān)性,13,舉例：,如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mgkg及10mgkg，相差達(dá)幾十倍，但有效血濃度都在1020gml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。,14,有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。 在有效范圍內(nèi)(1020gm1)的僅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有三例超過30gml。,15,16,三 TDM的臨床指征,在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。 血藥濃度

6、只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時，就不必進行血濃監(jiān)測。 一個良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。,17,（一）TDM的臨床指征,藥物的有效血濃度范圍狹窄。 同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥； 具有非線形藥代動力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；,18,肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時； 長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐受性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化

7、；,19,懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。 合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；,20,需進行TDM的藥物,21,（二） 決定是否進行TDM的原則,并不是所有的情況下都要進行TDM的。 即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進行常規(guī)監(jiān)測。 TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是近年來有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。,22,a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？ b. 藥效是否不易判斷？ c. 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？ d. 藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？,23,e. 藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)

8、在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測？ f. 療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？ g. 血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？ 如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。,24,四、TDM的實施方法,（一）TDM流程,25,(二)取樣時間,單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學(xué)特點，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。 多劑量給藥時，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。 懷疑中毒或急救時，隨時采血。,26,（三）測定什么,1.原形藥物濃度 2.游離藥物濃度 3.活性代謝物 4.

9、對映體的監(jiān)測,27,(四)血藥濃度的測定方法,光譜法 色譜法 免疫法,28,1.光譜法,紫外分光光度法 熒光分光光度法,優(yōu)點： a：設(shè)備簡單 b：費用低廉,缺點： a：操作繁瑣 b：靈敏度低 c：專一性差,29,2.色譜法,薄層層析 氣相色譜 高效液相色譜法（HPLC）,優(yōu)點： a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對多種藥物同時檢測,缺點： a：技術(shù)要求高 b：預(yù)處理繁瑣 c：通量不夠,30,液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）確定分子結(jié)構(gòu) 高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)手性藥物,31,2.免疫法,放射免疫法(RIA) 熒光偏振免疫法(FPIA) 受體結(jié)合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）,32,血

10、藥濃度測定儀器,儀器：美國雅培公司IMX全自動快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。,33,熒光偏振免疫法(FPIA),當(dāng)熒光素同大的抗體分子結(jié)合時，它不能自由地轉(zhuǎn)動，且發(fā)出的綠光同藍(lán)色激發(fā)光在同一平面，偏振被保留下來。相反，若熒光素沒有同抗體結(jié)合，可以自由轉(zhuǎn)動，發(fā)出的綠光總是與藍(lán)色激發(fā)光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度與分子的體積大小成正比，與熒光素轉(zhuǎn)動速度成反比。,34,在試劑盒內(nèi)包括一定量的熒光素標(biāo)記藥物，即標(biāo)記抗原(F-Ag)，以及一定量的抗體(Ab)。二者在試管內(nèi)混合后將形成抗原抗體結(jié)合物(F-Ag-Ab)，改變標(biāo)記抗原的熒光偏振度。偏振度的改變程度與F-Ag

11、-Ab的濃度呈正相關(guān)。如果試管內(nèi)加有血樣，其中的藥物(抗原Ag)將會與標(biāo)記抗原F-Ag競爭抗體(Ab)，生成Ag-Ab復(fù)合物，而使F-Ag-Ab的生成量減少。血藥濃度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，熒光偏振度的改變越小；亦即待測樣品中藥物濃度與其熒光偏振度成反比關(guān)系。這一關(guān)系成為我們定量測定血藥濃度的基礎(chǔ)。,35,五 TDM結(jié)果的解釋,對TDM結(jié)果的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對藥效及安全性作出判斷。,36,（一）TDM結(jié)果解釋的內(nèi)容,了解患者情況，建立藥歷 根據(jù)信息，設(shè)計個體化方案 治療方案調(diào)整,37,(二) 有效血藥濃度范圍,多數(shù)藥物

12、的血藥濃度與藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上。 有效血藥濃度范圍(therapeutic range)通常是指最低有效濃度(minimum effect concentration，MEC)與最低中毒濃度(minimum toxic concentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。,38,根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍,血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系,治療范圍,中毒范圍,無效范圍,最大耐受濃度,最小有效濃度,39,有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言的有效

13、且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。,40,比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是1020gml，而有的老年患者的有效濃度僅為4gml，當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7gml（一般人的MEC)時，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。 這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的相關(guān)可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個病人體內(nèi)顯著地不同于一般人。,41,為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來有人提出目標(biāo)濃度的概念。 與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度無絕對的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。,42,（三）掌握

14、必要的資料,首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關(guān)。 1.年齡 2.體重、身高 3.合并用藥 4.劑量、服藥時間、采血時間 5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血 漿蛋白含量等 6.病人的依從性 7.其他疾病的影響,43,第二節(jié) 給藥方案設(shè)計及調(diào)整,臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時間、療程等。,44,設(shè)計或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點： (1)目標(biāo)血藥濃度范圍 (2)藥代動力學(xué)參數(shù)的確定,45,一、給藥方案的設(shè)計,（一）負(fù)荷劑量和維持劑量 （二）給藥方案 1.半衰期短的藥物 2.半衰期中等的藥物 3.半

15、衰期長的藥物,46,負(fù)荷劑量,血管外給藥 Ass=CSSVd/F 血管內(nèi)給藥 Ass=CSSVd 靜脈推注+靜滴 負(fù)荷劑量 Ass=1.44t1/2 D/ 維持劑量 D/,47,給藥方案設(shè)計(時間),一根據(jù)半衰期確定給藥方案,半衰期短，治療窗寬，如青霉素：適當(dāng)增加劑量和給藥間隔，；TI小，采取靜滴，如氨茶堿； 半衰期長：給藥間隔短，減少波動,48,49,根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,單室模型多劑量靜滴,50,使Css控制在一定范圍內(nèi)的給藥方案,單室模型多次靜注,51,二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案,(一)穩(wěn)態(tài)一點法 多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下

16、式對原有的給藥方案進行調(diào)整。 D= D (C/C) D原劑量 C目標(biāo)濃度 D校正劑量 C測得濃度,52,多次用藥,CSS= F/CLD/ CSS （已達(dá)到的）/ D/（現(xiàn)用的） = CSS （需要的） / D/（調(diào)整的）,給藥速度,53,(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。 (2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。,54,例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？ 解：茶堿的t1/2為7.7小時，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，

17、因此設(shè)C=8g/ml，原劑量D1003，測得血藥濃度C4.0g/ml。,55,8 D=1003 = 600 mg 4,代入上式得： 若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。,56,(二)重復(fù)一點法,對于一些藥代動力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個體參數(shù)值來設(shè)計給藥方案。 Ritschel在70年代末提出了簡便的方法，重復(fù)一點法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。,57,具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。 K=ln(C