顱內(nèi)高壓與脫水治療的新認識Microsoft PowerPoint 演示文稿.ppt

1、顱高壓與脫水治療的新認識,茂名市人民醫(yī)院神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師 廣東省醫(yī)學(xué)會神經(jīng)分會危重癥學(xué)組委員,女性，19歲，車禍傷,男性，49歲，腦挫裂傷（術(shù)前）,去骨瓣術(shù)后的CT,缺血缺氧性腦病,顱內(nèi)高壓和腦水腫：是一個概念嗎？,腦水腫：腦實質(zhì)細胞內(nèi)或（和）細胞外液體含量異常增多 顱高壓：顱內(nèi)壓力異常增高,顱內(nèi)壓的構(gòu)成,腦脊液 10,腦血流 211,腦組織8085,2011年12月,1400-1500ml,2011年12月,顱內(nèi)壓的調(diào)節(jié),Morno-Kellie原理,允許增加5%大于8-10%嚴重顱高壓,血腦屏障（Blood Brain Barrier）,19世紀末，德國細菌學(xué)家Paul Ehric

2、h發(fā)現(xiàn)，人體注入的染料可以將全身所有器官染色，唯獨不能將大腦染色。 Goldman繼續(xù)試驗，發(fā)現(xiàn)將染料注入腦脊液中，只有大腦被染色，而其他器官不被染色，由此正式提出了血腦屏障（Blood Brain Barrier)的概念。,血腦屏障,是血液與腦組織 間的一種特殊屏障，它主要 由腦毛細血管內(nèi)皮細胞及其 間的緊密連接,毛細血管基底 膜及嵌入其中的周細胞和星 形膠質(zhì)細胞等形成的膠質(zhì)膜。,血腦屏障模型圖,血腦屏障電鏡圖,主要結(jié)構(gòu)-緊密連接,主要組成 1.跨膜蛋白 2.胞質(zhì)附著蛋白 (緊密連接支持結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)) 3.細胞骨架蛋白 (維持緊密連接的穩(wěn)定),主要結(jié)構(gòu)-內(nèi)皮細胞,腦血管內(nèi)皮細胞與其他組織內(nèi)皮細

3、胞的主要區(qū)別在于前者具有復(fù)雜的緊密連接和豐富的線粒體,但缺少跨膜轉(zhuǎn)運的質(zhì)膜小泡(plasma vesicle) 以及缺乏細胞孔。 另外, 腦血管細胞內(nèi)皮細胞的胞膜上含有一些特殊蛋白: 堿性磷酸酶、r - 谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、糖轉(zhuǎn)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等。 以上結(jié)構(gòu)是腦血管內(nèi)皮細胞特有的, 它們對維持腦血管內(nèi)皮緊密連接功能具有重要作用。,星形膠質(zhì)細胞,脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中呈星形的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，支持腦血屏障 腦血管的超微結(jié)構(gòu)研究表明星形膠質(zhì)細胞環(huán)腦血管現(xiàn)象，是腦血管的 一個獨有的特點。大量 事實表明:星形膠質(zhì)細胞 對EC 有極大的影響, 對 BBB 的維持有著重要的 作用。,基膜,基膜主要組成 IV 型膠

4、原 層連蛋白內(nèi)肌動蛋白 纖維連接蛋白 一些糖蛋白等 研究發(fā)現(xiàn) IV 型膠原可以直接與層連蛋白, 也可以通過內(nèi)肌動蛋白與層連蛋白連接, 形成聚合體網(wǎng) 同時, 纖維連接蛋白可將基膜與周圍組織以及細胞外間 質(zhì)相連,基膜對BBB 的屏障作用維持起著重要作用。 另外,基膜對周圍細胞的生長分化也起著調(diào)節(jié)作用, 腦血 管內(nèi)皮細胞生長和分化就是星形膠質(zhì)細胞通過基膜來完成的。,BBB的功能,1.阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進入腦組織的結(jié)構(gòu) 2.減少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害 3.保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定 4.維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài),血腦屏障通透性,物質(zhì)通過血腦屏障的兩方面影響因素： 物質(zhì)本

5、身的性質(zhì)和狀態(tài) 血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能。,腦水腫的分類,細胞毒性水腫 血管源性水腫 滲透性水腫 間質(zhì)性水腫 流體靜壓性水腫,細胞毒性水腫的機制,機制：腦缺氧、缺血ATP產(chǎn)生依賴ATP供能的鈉泵活動障礙 Na+不能向細胞外主動轉(zhuǎn)運水分進入維持平衡腦細胞水腫,細胞毒性水腫的特點,水腫液體成分：細胞內(nèi)水鈉聚集 水腫部位：灰質(zhì)和白質(zhì) 細胞外水含量：減少 無血管損傷血腦屏障相對完整； 水腫在細胞內(nèi)細胞外間隙不擴大； 水腫液不含蛋白質(zhì)有血漿超濾液的特點。,細胞毒性水腫的病因,常見病因：腦缺血、缺氧，中毒，重度 低溫、心跳驟停等。,影像學(xué)表現(xiàn),CT腦掃描顯示：彌漫性占位效應(yīng)合并雙側(cè)腦室受壓和兩半球彌漫性低密度

6、區(qū)；增強前后掃描無變化一般而言大腦白質(zhì)和灰質(zhì)同時受累且伴腦室變小腦溝腦池消失則為細胞毒性腦水腫，常見于腦缺血腦缺氧和中毒性腦病。,大面積腦梗塞,血管源性腦水腫,機制：血腦屏障（BBB， blood brain barrier)受損內(nèi)皮細胞通透性滲出腦水腫 特點： 水分積聚在細胞外間隙 白質(zhì)更明顯，灰質(zhì)可受累 細胞外水腫、水腫液中蛋白質(zhì)增多，細胞間質(zhì)增寬。 常見病因：見于創(chuàng)傷、腫瘤、炎癥、腦缺血晚期等,血管源性腦水腫CT表現(xiàn),水腫區(qū)密度值低； 水腫主要位于白質(zhì)； 可有占位效應(yīng)并伴腦室及腦中線結(jié)構(gòu)的移位； 水腫常呈指狀伸向正常大腦灰質(zhì)； 增強后再掃描水腫更清晰此類水腫常見于腦腫瘤（尤其是腦轉(zhuǎn)移瘤惡

7、性膠質(zhì)瘤）、腦膿腫、腦血管意外、腦外傷等病，在腦受壓癥狀方面腦水腫所起作用比原來的占位病變更大,腦轉(zhuǎn)移瘤,滲透性水腫,機制：正常情況下，腦組織中CSF和ECF（細胞外液）滲透壓血漿滲透壓；若血漿稀釋（如：水分攝入過多，SIADH），組織中CSF和ECF（細胞外液）滲透壓血漿滲透壓水分滲入腦組織腦水腫 特點： 血腦屏障完整 細胞內(nèi)和細胞外同時受累 常見病因： 急性水中毒，低鈉血癥等,間質(zhì)性腦水腫,機制：不同原因引起梗阻性腦積水腦室內(nèi)CSF壓力增高CSF經(jīng)室管膜向腦室周圍白質(zhì)滲透腦水腫 特點： 主要位于腦室周圍白質(zhì)內(nèi) 血腦屏障完整 常見病因：梗阻性腦積水,腦積水,流體靜壓性水腫,任何因素引起腦毛細

8、血管動力靜脈段的靜力壓增高，都會導(dǎo)致壓力平衡紊亂，引起流體靜力壓性腦水腫，如高血壓腦病時的腦水腫。,顱高壓的處理流程,概念：顱高壓和腦疝是神經(jīng)科急危重癥，稱“Brain code” 顱高壓：持續(xù)（5min）顱內(nèi)壓（ICP）20mmhg Emergency Neurological Life Surport :Intracranial Hypertension and Herniation.NeurocritCare(2012)17:s60-s65,顱高壓的臨床表現(xiàn),ICP升高：頭痛、高血壓、心動過緩、呼吸節(jié)律不規(guī)則或呼吸暫停（Cushings三聯(lián)征）。 ICP的監(jiān)測,Emergency Neu

9、rological Life Support(ENLS),Intracranial Hypertension or Herniation,Tier 0:Standard Measure,Tier1:PaCO2， Mannitol,Thiopental, CSF DrainageC,Consider Additional Monitoring,Tier 2:NaCl,Propofol,Thiopental,Tier 3:Pentobarbital,hypothemia,Revise ICP/MAP Goals,Head CT,Decompression,Management of Acute I

10、ntracranial Hypertension: The Neurologist 2009;15:193-197,Tier 0:Standard Measure,保證循環(huán)、開放氣道、通氣支持 頭抬高30度或以上，利于顱內(nèi)靜脈回流 盡量減少諸如吸痰、冰敷等刺激，會升高ICP 只能使用等滲或高滲液體，如有低鈉，應(yīng)首先糾正 腫瘤、膿腫或非感染性炎癥性疾病導(dǎo)致的血管源性水腫首先使用大劑量激素 在安全的情況下盡早完善頭顱CT檢查 Management of Acute Intracranial Hypertension:The Neurologist 2009;15:193-197,Tier1,如影像

11、學(xué)證實急性梗阻性腦積水，急行腦室外引流（EVD） 如存在腦室分流或EVD裝置，引流5-10ml腦脊液 0.5-1g/kg的負荷量甘露醇靜脈推注，監(jiān)測血漿滲透壓的情況下可4-6h重復(fù)使用，血漿滲透壓320m0sm/kg的時候，療效不確切 短期（2h）的過度通氣（PaCO2將至30-35mmhg）可作為臨時手段 如ICP未控制和或腦疝跡象未緩解，應(yīng)考慮外科減壓手術(shù)，如手術(shù)不適合，進入Tier 2 如ICP仍未控制，在安全的前提下，復(fù)查頭顱CT。 Management of Acute Intracranial Hypertension:The Neurologist 2009;15:193-197

12、,Tier 2:高滲鹽（詳見脫水藥的選擇）,Tier 2:丙泊酚,降低CMRO2(腦氧代謝)和CBF，從而降低ICP 1-3mg/kg負荷量續(xù)以最大200ug/kg/min的維持量 控制循環(huán)，需要補液和或血管活性藥物維持CPP 注意輸注綜合癥 如Tier 2無效，考慮挽救性外科減壓 此時如仍未完善CT檢查，必須盡早完善明確腦疝和顱高壓的原因 Management of Acute Intracranial Hypertension:The Neurologist 2009;15:193-197,Tier 3：戊巴比妥,最激進的處理，副作用風(fēng)險最高，缺乏嚴格的前瞻性隨機試驗，建議來源于專家共識

13、戊巴比妥10mg/kg負荷量30min推注，然后5mg/kg/h維持3h,續(xù)以1-4mg/kg/h滴定至ICP達標或EEG爆發(fā)抑制達5-20s 戊巴比妥維持24-96h，直至ICP升高的病因得到解決 可導(dǎo)致呼吸抑制、循環(huán)不穩(wěn)定、免疫抑制、麻痹性腸梗阻 Management of Acute Intracranial Hypertension:The Neurologist 2009;15:193-197,Tier 3：亞低溫治療（容后詳述）,Tier 3：過度通氣,其他治療均失敗的患者可考慮通過過度通氣達到中度的低碳酸血癥（PaCO2:25-35mmhg） 需要和腦氧監(jiān)測聯(lián)合使用，盡可能降低腦

14、組織缺血的風(fēng)險 過度通氣6h，無獲益且可能引起缺血缺氧性腦病 Management of Acute Intracranial Hypertension:The Neurologist 2009;15:193-197,外科手術(shù),內(nèi)科治療無效 包括：放置室內(nèi)引流管、清除軸外病變（硬膜內(nèi)外血腫）、切除顱內(nèi)病變（腦葉岀血）、移除腦實質(zhì)占位、單側(cè)或雙側(cè)去骨瓣減壓術(shù)等 由于局部占位病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能急劇惡化的換則可從外科減壓術(shù)獲益，包括：腦腫瘤、腦膿腫、實質(zhì)岀血尤其是腦葉或小腦 腦外傷引起的彌漫性腫脹、伴嚴重腦水腫的卒中、腦膜腦炎或非感染性炎癥疾病（ADEM）也可考慮手術(shù)減壓 Management of

15、 Acute Intracranial Hypertension:The Neurologist 2009;15:193-197,滲透性治療的藥物選擇,滲透性治療早在1919年就有記載。1927年尿素應(yīng)用于臨床，1962年甘露醇的應(yīng)用引起重視，1980年高滲鹽開始在臨床應(yīng)用。 高滲性治療的目的是短期內(nèi)提高血漿滲透壓形成血管內(nèi)和腦組織的滲透梯度，促進腦組織中的水移入血管內(nèi)。 腦組織的含水量為80%，當腦順應(yīng)性不好的時候，腦水含量降低1.6%相當于增加90ml的空間。 滲透性治療的先決條件是BBB的完整，對其治療的意義有爭議，目前無能改善預(yù)后的證據(jù)。,直接滲透性脫水作用,Rosenberg GA.

16、 Am J Physiol 1986; 251: 485489.,組織細胞,血液,組織間液,高滲鹽,甘露醇,組織間液,理想的滲透性治療藥物,不通過細胞膜將細胞內(nèi)水脫出細胞外 不損害血腦屏障將間質(zhì)內(nèi)的水帶入血管內(nèi) 迅速透過腎臟排出，體內(nèi)無殘留 對血流動力學(xué)和臟器功能影響小 脫水作用持久 無停藥“反跳”現(xiàn)象,滲透性藥物其作用的條件：,為反射系數(shù)，是指某種物質(zhì)能通過血腦屏障的能力。 =0，表示完全能透過BBB，例如水。 =1，表示完全不能透過BBB。 故越大，脫水效果越好，反跳作用越弱，反之越小，脫水效果越差，反跳作用越強。,常用的滲透性藥物,尿素：1956年用于臨床， =0.59，因可以緩慢通過B

17、BB，反跳作用明顯，已不再使用。 甘油果糖：1964年開始在臨床使用，=0.48，在腦組織中可以代謝為二氧化碳和水，在歐洲和亞洲的使用多于美國。,甘露醇,分子量：182道爾頓， =0.9，原型從腎排出，甘露醇在血的半衰期：39-103分鐘。 即刻作用，降低血液粘滯度、改善微循環(huán)、改善腦氧飽和度和CPP致腦血容量減少。 后繼作用：15-30分鐘起效，持續(xù)4-6小時。 其他作用：清除氧自由基、抑制凋亡、減少CSF生成。,高滲鹽,=1，近年來越來越受到重視。 提高滲透壓、促進CSF快速吸收、提高心輸出量、擴張血容量、升高CPP、減少炎癥反應(yīng)、抑制谷氨酸的重吸收。,HTS和甘露醇那個更優(yōu)？,12項研究

18、中有9項提示HTS降ICP效果優(yōu)于甘露醇 8項前瞻性隨機對照研究，顯示HTS治療顱高壓的失敗率（16%）低于甘露醇（35%） Hypertronic saline for treating raisde intracranial pressure: literature review with meta-analysis J Neurosurg 116:210-221.2012,HTS與甘露醇,動物實驗表明：HTS在降低腦水含量上優(yōu)于甘露醇 臨床試驗：Meta分析HTS優(yōu)于甘露醇 甘露醇治療無效的患者HTS治療仍有效 HTS不會引起低血容量性低血壓 高滲鹽具有神經(jīng)體液和免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制炎癥

19、反應(yīng) 高滲鹽可以連續(xù)輸注 不同濃度的HTS均顯示有效，血鈉水平是主要的決定因素 Hyperosmolar Therapy for Intracranial Hypertension:Time to Dispel Antiqueted Myths Am J Respir Crit Care Med Vol 185,155.5,pp 467-468,mar 1,2012,滲透性脫水：神經(jīng)重癥醫(yī)師調(diào)查,2010年，在美國295名Neurointensivists 89.9%的顱高壓情況下選擇： 首選HTS 54.9%；甘露醇45.1% 首選HTS的理由：反彈少；作用時間更長；副作用少 首選甘露醇的理

20、由：更有經(jīng)驗；不需要中心靜脈給藥 血鈉：150-160mEq/L,滲透壓：320-340moSm 終止使用：顱壓正常87.7%,COMMENTARY: Hypertonic saline ,not mannitol,should be considered gold-standard medical therapy for intracranial hypertension,高滲鹽的應(yīng)用,連續(xù)注射，3%的濃度優(yōu)先考慮，一次性團注優(yōu)先考慮23.4%的濃度 腦疝發(fā)生時使用23.4%的高滲鹽30-60ml作用最快、效果最好 連續(xù)注射時建議予3%的高滲鹽250-500ml團注，后予3%高滲鹽50-10

21、0ml泵注（0.1-2.0ml/kg/h）,使第1小時的血鈉升高5mEq/L，血鈉維持在145-155mEq/L之間,周圍靜脈注射HTS是否引起靜脈炎、血管壞死和溶血？,原來的觀念來自腸外營養(yǎng) 動物實驗證實周圍靜脈靜注HTS不會引起血管壞死 臨床未發(fā)現(xiàn)有并發(fā)癥,高滲鹽=中央核髓溶解（CPM）？,CPM常見于患有慢性酒精中毒，營養(yǎng)不良，肝病，低血糖和SIADH患者 僅有22%CPM患者發(fā)現(xiàn)與補鈉有關(guān)。且均見于低鈉血癥患者 在無低鈉血癥患者和不伴有上述疾病的患者中輸注HTS未見CPM的報道 在糾正低鈉血癥前禁止使用HTS脫水。避免用于有CPM風(fēng)險的患者（如慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良）,高滲鹽的不良作用

22、,高氯性酸中毒 腎功能障礙：但明顯低于甘露醇 溶血 心力衰竭、心率失常、肺水腫、脫水 血鈉160mEq/L,不建議使用HTS。但對于頑固性、嚴重性顱高壓，血鈉在180mEq/L以下仍有較好的耐受性 輸注高滲鹽時，因鈉鉀交換易產(chǎn)生低血鉀，故每升3%的NaCl需要補充鉀20-40mg,白蛋白,白蛋白的=1,脫水效果理想 降顱壓的機制：可提高膠體滲透壓，促進血腫吸收。半衰期為20天左右，降顱壓作用持久而穩(wěn)定。 用法：50100ml靜滴，每日一次。使用越早越好。 價格昂貴一般用于低蛋白血癥者，或作為輔助用藥與其他脫水劑合用。,白蛋白用于血管性卒中的優(yōu)越性,不易通過血腦屏障，停藥后無反跳現(xiàn)象 進入血腦屏

23、障后被神經(jīng)細胞吸收的白蛋白，可對神經(jīng)元起保護作用。另外可促進膠質(zhì)細胞的有絲分裂，形成膠質(zhì)斑塊，修復(fù)血腦屏障 進入腦組織的白蛋白能提高神經(jīng)元的丙酮酸代謝，維持病理狀態(tài)下的神經(jīng)元代謝 白蛋白可使SOD變得更穩(wěn)定，SOD是人體自由基的重要清除劑。結(jié)合體內(nèi)毒性物質(zhì)，改善機體內(nèi)環(huán)境 清除血管內(nèi)粘附的物質(zhì)，增加毛細血管和小動脈的流速，改善血腫周圍損傷區(qū)局部血液循環(huán) 減輕細胞毒性的腦水腫、維持內(nèi)皮細胞的功能、動員全身脂肪酸等,顱內(nèi)高壓的監(jiān)測,無創(chuàng)：TDF、LDF、TCD、NRSD等，尚在研究階段 有創(chuàng)：腰穿（危險度高，基本不應(yīng)用）、持續(xù)有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測 頭顱影像學(xué)：不能連續(xù)監(jiān)測，不能及時發(fā)現(xiàn)變化，與顱內(nèi)壓不完

24、全一致 持續(xù)有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測：有創(chuàng)、連續(xù)、及時、準確,持續(xù)有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測,歷史回顧,1866年由德國人Leydene首先提出 1951年Guillaume等提出持續(xù)腦室壓力監(jiān)測 1960年以后Lundberg等開始大量應(yīng)用于臨床 1972年第一次國際顱內(nèi)壓專題會議后開始實驗和臨床應(yīng)用硬膜外法 Jann 1976年第一個把監(jiān)測用于腦出血,適應(yīng)癥,神經(jīng)外科外傷性腦損傷指南 神經(jīng)內(nèi)科腦出血呢？,Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma.2000;17:451553,適應(yīng)癥,缺乏顱內(nèi)壓監(jiān)測的

25、級推薦 ICP監(jiān)測指征：所有可挽救的嚴重顱腦外傷（復(fù)蘇后GCS評分3-8分）合并頭顱CT掃描有異常的患者。CT掃描異常：血腫、挫傷、腫脹、腦疝形成、腳間池受壓（級推薦） 嚴重顱腦外傷但是頭顱CT掃描正常的患者若在入院時符合下述條件中的2項及以上也應(yīng)進行ICP監(jiān)測：年齡40歲以上、單側(cè)或雙側(cè)運動強直狀態(tài)，收縮壓低于90mmhg（級推薦） Guidelines for the management of severe traumatic brain injury 2007.BRAIN TRAUMA FOUNDATION,ICP監(jiān)測的目的,早期發(fā)現(xiàn)病情變化 避免應(yīng)用不必要的治療方案 Mannitol

26、、過度通氣等 監(jiān)測腦灌注壓（CPP） 為外科手術(shù)提供決策 腦脊液引流 疾病預(yù)后預(yù)測,2007AHA-ICH指南看ICP監(jiān)測的意義,CPP=MAP-ICP,顱內(nèi)壓監(jiān)測降低死亡率,Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 5,ICP監(jiān)測和死亡率下降相關(guān),CJS, Vol. 43, No. 6, December 2000,Pros and Cons,缺乏隨機對照試驗數(shù)據(jù)來證實顱內(nèi)壓監(jiān)測在急性昏迷中的作用 即便是顱腦外傷患者，亦無隨機對照試驗數(shù)據(jù)證實ICP監(jiān)測的作用,Pros and Cons,南美324位13歲以上的嚴重顱腦外傷患者的多中心隨機對照研究 基于顱內(nèi)壓監(jiān)測的治療V

27、S基于影像學(xué)和臨床的質(zhì)量，隨訪3個月和6個月的神經(jīng)功能情況 無顯著差異 結(jié)論：對于嚴重TBI患者，致力于維持顱內(nèi)壓監(jiān)測在20mmhg以下的處理并不優(yōu)于基于影像學(xué)和臨床檢查的處理 A Trial of Intracranial-Pressure Monitoring in Traumatic Brain Injury. N Engl J Med.2012 December 27;367(26):247-2481.,Pros and Cons,利用紐約州網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫進行的前瞻性研究，2134位嚴重的TBI，GCS評分9分 比較2周內(nèi)的死亡率 任何年齡組患者使用ICP監(jiān)測均比未使用者有更低的死亡率（P

28、=0.02） 結(jié)論：嚴重TBI治療顱高壓時，ICP監(jiān)測可以顯著降低死亡率 Increased mortality in patients with severe traumatic brain injury treated without intracranial pressure monitoring. J Neurosurg 117.29-732.2012,Pros and Cons,1426嚴重TBI 降ICP治療有效（P=0.03）、年齡輕（P0.0001）、ICP升高的時間短（P0.0001）以及發(fā)病第一天沒有出現(xiàn)低血壓均預(yù)示死亡風(fēng)險較低 對其他獨立的死亡預(yù)測因子調(diào)控后，控制ICP治

29、療有效的患者的2W死亡率比無效的低64% Response to Intracranial Hypertension treatment as a predictor of death in patients with severe traumatic brain injury. J Neurosurg 114.1471-1478.2011,有創(chuàng)ICP監(jiān)測現(xiàn)狀(國內(nèi)調(diào)查),實際情況可能更少,Table 1. Survey of North American neurosurgeons regarding their treatment of patients with severe traumatic brain injury (Glasgow Coma Scale score,