肝功能不全課件.ppt

1、第十五章 肝功能不全 (Hepatic insufficiency) 病生教研室 路靜,肝臟的功能,物質(zhì)代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。 分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。 參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié) 免疫：產(chǎn)生Ig和補(bǔ)體；處理抗原、抗體等 生物轉(zhuǎn)化: 藥物、毒物、激素等。,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝細(xì)胞損傷,肝 性 腦 病(hepatic encephalopathy，HE),概念 嚴(yán)重肝臟疾病引起的神經(jīng)精神綜合征。,繼發(fā)性，癥狀繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病。,分為 4期：,同時(shí)出現(xiàn)肝和中樞神經(jīng)癥狀者，并非都是HE；,分期與臨床表現(xiàn),肝性腦病第三期,第三期：昏睡期

2、，精神錯(cuò)亂、易怒、暴躁,(昏睡期),嚴(yán)重肝病 (severe liver diseases),腦病 (encephalopathy),？,病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病患者腦組織并無(wú)明顯特異的形態(tài)學(xué)改變,患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致,數(shù)種假說(shuō)試圖揭示其奧秘,探索HE發(fā)病機(jī)制,HE發(fā)病機(jī)制 氨中毒學(xué)說(shuō) 假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 氨基酸失衡學(xué)說(shuō) r-氨基丁酸（GABA)學(xué)說(shuō) 綜合學(xué)說(shuō),氨中毒學(xué)說(shuō)(ammonia intoxication),正常情況下，血氨的來(lái)源和去路保持動(dòng)態(tài)平衡,腸道細(xì)菌對(duì)含氮 物質(zhì)的分解 鳥氨酸循環(huán) 腎 臟 泌 氨 入肝 尿素 腎 機(jī)體代謝脫氨 排出,一、血氨增高的原因 （一）

3、氨生成增加,1.鳥氨酸循環(huán)障礙,2. 門-體分流 氨繞過(guò)肝臟,（二）血氨清除減少,protein,NH3,NH3,urea,Normal metabolism,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunting Circulation 門- 體分流,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation 門- 體分流,NH3,二、氨對(duì)腦組織的毒性作用(detr

4、imental effect of ammonia on CNS),1.干擾腦能量代謝 2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn),1.干擾腦能量代謝(disturbing energy metabolism),ATP,（3）ATP消耗過(guò)多。,2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)成分改變,腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常,3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbing membrane ion transport),細(xì)胞,中心論點(diǎn),肝功能嚴(yán)重障礙,維持意識(shí)的基礎(chǔ),假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) False neurotransmitter hypothesis,假性神經(jīng)遞質(zhì) (false neurotransmitter

5、, FNT),與正常(真性)神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，但其功能卻遠(yuǎn)比正常神經(jīng)遞質(zhì)弱的一類物質(zhì)(遞質(zhì))。,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲腎上腺素 noradrenaline,多巴胺 dopamine,苯乙醇胺 phenylethanolamine,羥苯乙醇胺 octopamine,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺 苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Liver Fail

6、ure 肝衰竭,Shunting 門- 體分流,Tyramine phenylethylamine, ,酪胺,苯乙胺,Liver failure 肝衰竭,Shunting 門- 體分流,FNT取代NNT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng),昏迷,紋狀體,撲翼樣震顫,提出依據(jù),肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2),糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善,血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō),Plasma amino acid imbalance hypothesis,血漿氨基酸分類 支鏈氨基酸（branch chain amino acid,

7、 BCAA): 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA): 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸,Healthy： 支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branch chain aa / aromatic aa （BCAA) (AAA),Liver failure: BCAA / AAA0.61.2,氨基酸失衡的機(jī)制(pathogenesis of AA imbalance),氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制,5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。,假性

8、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)與血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn)：,1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動(dòng)物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；,肝?。o(wú)腦?。┗颊連CAA/AAA也降低；,3. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見改善。,提出依據(jù),肝性腦病家兔神經(jīng)元突觸后膜上GABA受體密度增加,急性肝衰患者血清GABA水平比正常人高10倍,GABA學(xué)說(shuō),（GABA hypothesis）,主要論點(diǎn),GABA是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。 主要來(lái)源于腸道，由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫羧酶催化形成。,GABA作用示意圖,1. 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 硫醇-抑制尿素合成 短鏈脂肪酸-抑制腦能量

9、代謝、氨的分解 酪氨酸/酪胺-酚 抑制Na+-K+ATP酶 2. 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸,其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,當(dāng)前觀點(diǎn)（綜合學(xué)說(shuō)） 肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制 各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,綜合學(xué)說(shuō),血氨增高,胰高血糖素 胰島素,谷氨酰胺,GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性,促進(jìn)AAA 進(jìn)入腦內(nèi),加重 氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常遞質(zhì),腦內(nèi)GABA,+谷氨酸,肝性腦病的誘發(fā)因素,上消化道出血 高蛋白飲食 輸血 便秘 氮質(zhì)血癥 炎癥,上消化道出血是HE最重

10、要的誘發(fā)因素，為什么？,1氮的負(fù)荷過(guò)度,血腦屏障通透性增強(qiáng),TNF-：血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組 IL-6、高碳酸血癥、脂肪酸、飲酒,鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、止痛藥,腦敏感性增高,嚴(yán)重肝病患者，體內(nèi)各種神經(jīng)毒質(zhì)增多,感染、缺氧、電解質(zhì)紊亂也致腦敏感性增高,嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量,防止食道下端靜脈破裂出血,慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑,防止便秘,防治 : (一)去除誘因 (Eliminating of precipitating factors),(二)降低血氨(Decreasing plasma ammonia),腸道,血液,pH,NH3,NH3,H+,NH4+,經(jīng)腸道排出,(三) 促進(jìn)正常神經(jīng)遞質(zhì)功能恢復(fù),左旋多

11、巴,(四) 氨基酸治療 (Treatment with amino acid),矯正血漿氨基酸失衡,病 例,患者，男，52歲。3天前進(jìn)食牛肉250g 后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前癥狀加重，4個(gè)月來(lái)，進(jìn)行性消瘦，無(wú)力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。 體檢：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下可觸及、質(zhì)硬、邊鈍，脾左肋下 3橫指，質(zhì)硬，有腹水征。吞鋇X線提示食道靜脈曲張。實(shí)驗(yàn)室檢查：膽紅素34.2 (1.7-17.1 mol/L ) mol/L，SGPT120u (0- 40u) ，血氨120 g/dL(6-15 g/ dL)。 入院后經(jīng)靜脈輸注谷氨酸鈉、酸性溶液灌腸等，病情好轉(zhuǎn)。第5天大便時(shí)患者突覺頭暈、虛汗、昏厥。臉色蒼白、脈細(xì)速，四肢濕冷，BP 90/60mmHg，第6天再度神志恍惚，煩躁尖叫，撲翼樣震顫，解柏油樣大便，繼而昏迷。經(jīng)降氨、靜脈滴注L-多巴1周，神志轉(zhuǎn)清醒，住院47天，癥狀基本消失出院。,請(qǐng)分析患者2次“神志恍惚”的誘因、發(fā)生機(jī)制。,氨對(duì)腦組織的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS)