藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范課件

1、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,內(nèi)容概要 一.概念簡介 二.赫爾辛基宣言 三.倫理委員會(huì) 四.臨床試驗(yàn)概論 五.臨床藥物試驗(yàn),藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,GCP的概念 （一）GCP( Good Clinical Practice): 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。 （二）GCP的目的：保證臨床試驗(yàn)過程的規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)利并保障其安全。（三）我國于1999年9月1日頒布藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，2003年9月1日再次修訂藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,SOP的概念 （一）SOP（Standard Operating Pr

2、ocedure）：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。 （二）SOP分類：制度類，設(shè)計(jì)規(guī)范類，工作程序類，儀器類四類。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,相關(guān)英文縮寫的含義 PI 主要研究者 AE 不良事件 ADR 不良反應(yīng) FAS 全數(shù)據(jù)集 Itt 全數(shù)據(jù)集 PP 符合方案數(shù)據(jù)集 SS 安全數(shù)據(jù)集 monitor 監(jiān)查員 Sponsor 申辦者,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,赫爾辛基宣言 （一）赫爾辛基宣言共修訂了5次，第一次在1964年6月在芬蘭的赫爾辛基召開第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過。最后一次2000年10月在蘇格蘭的愛丁堡召開第五十二屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)修訂。 （二）赫爾辛基宣言：公正，尊重人權(quán)，力求使受試者最大程度受益，盡可

3、能避免傷害。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,倫理委員會(huì) （一）倫理委員會(huì)的職責(zé)：保護(hù)受試者的權(quán)利。 （二）倫理委員會(huì)的組成和工作應(yīng)相對(duì)獨(dú)立，有醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成。一般應(yīng)5人以上，單數(shù)，須有女士參加。 （三）召開倫理委員會(huì)時(shí)，申辦者需向倫理委員會(huì)提交以下材料：,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,1.SDA（國家食品藥品監(jiān)督管理局）批件 2.臨床前藥檢報(bào)告 3.知情同意書 4.試驗(yàn)方案 5.CRF表 6.參加試驗(yàn)的研究者名單 倫理委員會(huì)所有會(huì)議及決議應(yīng)有書面記錄，記錄保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后五年。試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)后方能實(shí)施。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（四）倫理委員會(huì)簽發(fā)的書面意見

4、： 1.同意 2.作必要的修改后同意 3.不同意 4.終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn) 試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能實(shí)施。試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。試驗(yàn)結(jié)束后試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)報(bào)告要向倫理委員會(huì)報(bào)告。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,臨床試驗(yàn)概論 （一）臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容 前言，方案設(shè)計(jì)依據(jù)，試驗(yàn)?zāi)康募氨尘埃橥鈺?，病例選擇，試驗(yàn)方法，觀察項(xiàng)目，中止和撤出臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，療效標(biāo)準(zhǔn)，安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，不良事件的記錄與報(bào)告方法，質(zhì)量控制與保證，臨床資料收集和統(tǒng)計(jì)方法，揭盲和數(shù)據(jù)處理，資料總結(jié)，臨床試驗(yàn)進(jìn)度與完成時(shí)間，參加臨床試驗(yàn)單位等。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（二）知情同意書

5、患者參加試驗(yàn)前必須簽署知情同意書，知情同意書主要內(nèi)容分知情和同意兩部分。知情同意書向患者告知的內(nèi)容： 1.臨床試驗(yàn)的目的與意義； 2.試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的治療作用； 3.可能發(fā)生哪些不良反應(yīng)； 4.實(shí)驗(yàn)方法，受試者可能隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)藥組或 對(duì)照藥組；,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,5.試驗(yàn)過程中可能對(duì)受試者有些不方便或不舒服； 6.受試者參加試驗(yàn)完全是自愿的，在試驗(yàn)的任何階段有權(quán)隨時(shí)退出而不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)； 7.參加試驗(yàn)的個(gè)人資料均屬保密。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（三）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1.臨床試驗(yàn)類型：等效試驗(yàn)，優(yōu)效試驗(yàn)，非劣效試驗(yàn)。 （1）優(yōu)效性試驗(yàn)：空白對(duì)照，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì) 照組。 （2）等效性試

6、驗(yàn)：生物等效性試驗(yàn)，如仿制 進(jìn)口藥，生物利用度相同。 （3）非劣效性試驗(yàn)：療效不差于對(duì)照藥，包 括等效和優(yōu)效。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,2.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：隨機(jī)，對(duì)照，重復(fù)（盲法）。 （1）隨機(jī)的目的是使兩組均衡，排除偏移。 （2）對(duì)照的目的是確認(rèn)試驗(yàn)性措施在試驗(yàn)過程 中的真實(shí)效應(yīng)。 （3）重復(fù)的目的是符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的例數(shù)。 3.臨床試驗(yàn)對(duì)照類型：隨機(jī)對(duì)照，單盲對(duì)照，雙盲對(duì)照，陽性藥對(duì)照，空白對(duì)照，雙盲雙模擬對(duì)照。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,4.選取對(duì)照藥的原則：二同一倫理，即功能主治相同，劑型相同，符合倫理。 （1）陽性對(duì)照符合倫理，了解相對(duì)療效作用。 （2）空白對(duì)照劑型易作，了解絕對(duì)療

7、效作用， 不符合倫理。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（四）盲法設(shè)計(jì) 1.根據(jù)藥物的功能主治，劑型，試驗(yàn)期等，采用單，雙盲法。 （1）單盲：只有研究者了解分組情況，研究對(duì) 象不知道自己是試驗(yàn)組還是對(duì)照組。 （2）雙盲：在實(shí)施試驗(yàn)方案時(shí)，給予不同組別 受試者的不同藥物，研究者和受試者雙方都不 知道。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,2.揭盲： （1）一級(jí)揭盲：試驗(yàn)資料全部錄入并鎖定、 后，有保存盲底的工作人員進(jìn)行第一次揭 盲，分出A，B組。 （2）二級(jí)揭盲：一級(jí)揭盲后，完成統(tǒng)計(jì)學(xué)分 析后，再由研究單位和申辦者進(jìn)行第二次揭 盲，明確試驗(yàn)組和對(duì)照組，所有過程均由見證 人。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,3.緊急破

8、盲 發(fā)生嚴(yán)重不良事件，主要研究者認(rèn)為有必要打開應(yīng)急信件，查明所服藥物的種類，給與相應(yīng)的處理，同時(shí)通知監(jiān)查員，研究者填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表，在24小時(shí)內(nèi)分別向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司，安全監(jiān)管司，省食品藥品監(jiān)督管理局，申辦者和倫理委員會(huì)報(bào)告。研究者應(yīng)在病例報(bào)告表上詳細(xì)記錄揭盲的理由，日期，并簽字。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（五）實(shí)驗(yàn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 1.退出標(biāo)準(zhǔn)：包括脫落標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn)。 （1）脫落標(biāo)準(zhǔn)：病人主動(dòng)退出 病人自動(dòng)退出試驗(yàn)； 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者； 試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的其他并發(fā)疾病者。 （2）剔除標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)生決定取舍 患者未按規(guī)定服藥，或未按時(shí)來復(fù)診；,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,患者

9、依從性差，加服其他功能相似藥物，無法判定療效者； 最終診斷不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者或納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。 2.結(jié)束試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)：完成所有病例的觀察。 3.中止標(biāo)準(zhǔn)：一般由藥檢部門提出，在藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或申辦者資金缺乏時(shí)提出。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（六）不良事件 1.概念：受試者接受試驗(yàn)藥物后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)事件，不一定與所用藥物有因果關(guān)系。 2.判斷不良反應(yīng)的方法：五級(jí)分類法 （1）不良事件出現(xiàn)的時(shí)間與用藥時(shí)間吻合 （2）不良事件與該藥的已知不良反應(yīng)有關(guān) （3）不良事件不能用其他原因解釋 （4）不良事件在停藥后消失 （5）不良事件在給藥后再現(xiàn),藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,3.不良事件

10、與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)： （1）肯定：同時(shí)符合上述15條標(biāo)準(zhǔn)。 （2）很可能：同時(shí)符合上述14條標(biāo)準(zhǔn)。 （3）可能：同時(shí)符合上述12條標(biāo)準(zhǔn)。 （4）可疑：同時(shí)符合上述1條標(biāo)準(zhǔn)。 （5）不可能：以上5條標(biāo)準(zhǔn)都不符合。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,4.不良事件的程度：輕，中，重三級(jí)。 （1）輕度：可以忍受的癥狀和體征，不需要特 別處理。 （2）中度：難以忍受癥狀或體征引起不適，影 響日?；顒?dòng)。 （3）重度：癥狀嚴(yán)重，危及病人生命，致殘或 致死，需立即停藥或緊急處理。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,5.不良事件的記錄 對(duì)試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良事件，應(yīng)將其癥狀、程度、出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施、經(jīng)過等記錄于

11、不良事件記錄表，在綜合考慮合并癥、合并用藥基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，作出詳細(xì)記錄。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,6.不良反應(yīng)的處理措施 （1） 研究者可根據(jù)病情采取必要的處理措施， 如調(diào)整劑量、暫時(shí)中斷用藥等。 （2）追蹤觀察至正?；蚧菊＃S訪的方式 可以根據(jù)不良反應(yīng)的輕重，選擇住院、門診、 家訪、電話、通訊等多種方式。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,7.嚴(yán)重不良事件的報(bào)告程序 （1）主要研究者立即對(duì)受試者采用應(yīng)當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。 （2）填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表 （3）24小時(shí)內(nèi)報(bào)告國家食品藥品監(jiān)督管理局藥 品注冊(cè)司、安全監(jiān)管司、省級(jí)食品藥品監(jiān)督 管理局、申辦者和倫理委員會(huì)。 （4）研究者應(yīng)在原始

12、資料中記錄何時(shí)、以何種 方式、向誰報(bào)告了嚴(yán)重不良事件，并在報(bào)告上 簽名，注明日期。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（七）不同數(shù)據(jù)集的定義 1.全數(shù)據(jù)集（ITT）:根據(jù)意向性分析的原則，以最小的和最合理方法剔除受試者，本數(shù)據(jù)集包括了除未發(fā)出藥物的所有受試者。 2.符合方案數(shù)據(jù)集(PP)：所有按方案并符合以下條件的構(gòu)成符合方案數(shù)據(jù)集人群： （1）依從性在80%-120%之間者； （2）試驗(yàn)期間未服禁用藥物； （3）符合入選標(biāo)準(zhǔn)不具有任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,3.安全數(shù)據(jù)集（SS）：包括了所有至少接受一次治療的受試者。 （八）脫落病例 1.概念：填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入臨床試驗(yàn)

13、但沒有完成臨床試驗(yàn)全程的觀察的病例 2.脫落的原因：可能因?yàn)椴涣际录?、患者失訪、缺乏療效、患者主動(dòng)撤回知情同意書等。 3.脫落病例的處理：按規(guī)定填寫病例報(bào)告表，按正常程序上報(bào)。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（九）實(shí)驗(yàn)資料的保存 1.歸檔資料需保存5年。 2.保證各種數(shù)據(jù)的溯源性：保存各種實(shí)驗(yàn)室記錄（電腦記錄，記錄本）3年。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,臨床藥物研究 （一）新藥的臨床研究過程 1.人體藥理學(xué)研究； 2.治療作用探索性研究； 3.治療作用驗(yàn)證性研究； 4.治療應(yīng)用研究：改進(jìn)收益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；發(fā)現(xiàn)罕見不良反應(yīng)；改變推薦劑量；增加功能主治等。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（二）分發(fā)試驗(yàn)藥品 口服

14、，注射劑按服藥卡上要求，按時(shí)、按量，送藥到病床前，親自看著病人服藥，并檢查病人口腔。 （三）剩余藥物的處理 按領(lǐng)藥的反順序逐級(jí)上繳，并作出記錄（藥名 藥物數(shù)量 簽名 日期）。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（四）確定觀察時(shí)點(diǎn)（訪視點(diǎn)） 根據(jù)藥物的性質(zhì)、疾病的性質(zhì)、藥物的起效時(shí)間等。 （五）藥物臨床試驗(yàn)安全性指標(biāo) 血、糞、尿常規(guī)；肝功能腎功能；心電圖； （六）判斷藥物臨床試驗(yàn)室異常指標(biāo) 結(jié)合病情，綜合判斷，及時(shí)復(fù)查。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,（七）藥物臨床試驗(yàn)的分期 1.期：藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性試驗(yàn)（生物等效性試驗(yàn)） 。 2.期：探索性試驗(yàn) 。 3.期：驗(yàn)證性試驗(yàn) 。 4.期：新藥上市后的監(jiān)測重點(diǎn)觀