關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中靶向藥物的合理選擇的探討.ppt

1、關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中 靶向藥物的合理選擇的探討,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物治療的發(fā)展,CRC的化療和生存期,BSC,5-FU,30 25 20 15 10 5 0,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003;,伊立替康1,卡培他濱2,奧沙利鉑3,西妥昔單抗5,貝伐珠單抗4,1980s 1990s 2000s 2011,生存期,4. Hurwitz, et al. NEJM 2004 5. Karapetis, et al. NEJM 2008,總生存

2、（月）,1980s 1990s 2000s 2011,1980s 1990s 2000s 2011,Goodwin RA and Asmis TR. Clinics in colon and rectal surgery 2009; 22(4):251-256.,目前國外已經(jīng)應(yīng)用于臨床的mCRC靶向藥物,從是否可以聯(lián)合各種化療方案的角度來考慮,從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)記物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來考慮,從患者經(jīng)濟承受能力來考慮,從有效藥物合理布局策略的角度來考慮,mCRC中靶向藥物選擇的考量,從是否可以聯(lián)合各種化療方案的角度來考慮,從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)

3、記物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來考慮,從患者經(jīng)濟承受能力來考慮,從有效藥物合理布局策略的角度來考慮,mCRC中靶向藥物選擇的考量,Crystal研究顯示EGFR抑制劑聯(lián)合FOLFIRI方案治療mCRC的生存獲益,無進展生存/總生存(月),KRAS野生型患者的生存獲益,FOLFIRI,FOLFIRI,西妥昔單抗+FOLFIRI,西妥昔單抗+FOLFIRI,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,n=350,n=316,n=350,n=316,PFS,20,25,30,0,5,10,15,35,OS,9.9,8.4,23.5,20.0,HR=0.70p=

4、0.0012,HR=0.80p=0.0094,中國一線mCRC治療藥物的選擇狀況,調(diào)查顯示，國內(nèi)一線mCRC治療以奧沙利鉑為基礎(chǔ) 的化療為主,來源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate,基于奧沙利鉑的方案,基于伊利替康的方案,其他化療方案,靶向+化療,20%,0%,40%,60%,80%,67%,10%,18%,5%,有研究報道，EGFR抑制劑聯(lián)合基于奧沙利鉑的方案治療KRAS野生型的mCRC患者不能獲得生存獲益,mCRC一線治療III期研究COIN研究： 西妥昔單抗 XELOX/FOLFOX,持續(xù)性 XELOX or FOLFOX,Arm

5、A,R,既往未曾治療的mCRC(n= 2445),Arm B,持續(xù)性 XELOX or FOLFOX + 西妥昔單抗,Arm C,間斷性XELOX or FOLFOX,65% XELOX; 35% FOLFOX,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA) Maughan, et al. Lancet Oncol. 2011,主要終點: KRAS 野生型患者OS 次要終點: KRAS/BRAF/NRAS均野生型患者的OSS，KRAS突變型患者OS，KRAS, BRAF, NRAS 任一基因突變型患者的OS，所有患者的OS；PFS，緩解率,

6、COIN研究：KRAS野生型患者療效,* 12周時的ORR數(shù)據(jù),Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA) Maughan, et al. Lancet Oncol. 2011,1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. Lancet Oncol. 2011 3. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. ASCO 2011,EGFR抑制劑聯(lián)合化療一線治療KRAS野生型mCRC患者結(jié)果不一致,一線治療,Hurwitz H,

7、 et al. N Engl J Med, 2004;350:2335-2342 Guan Z, et al. ASCO 2010 (abstract no e14002) Fuchs CS, et al. J Clin Oncol, 2007 Oct 20;25(30):4779-86,20,25,30,* No16966研究為進展前持續(xù)用藥人群數(shù)據(jù),中位PFS/OS(月),PFS,OS,0,5,10,15,6.2,10.6,7.9,10.4,7.6,11.2,4.7,7.3,15.6,20.3,23.1,28,18.2,23.7,10.8,12.9,IFL FOLFOX/ FOLFIRI

8、FOLFOX4 IFL FOLFIRI 化療 FOLFOX4,XELOX,（以奧沙利鉑為基礎(chǔ)）,安維汀+ IFL,安維汀+ FOLFOX/ XELOX,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+ FOLFOX4,安維汀+ IFL,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+化療 （以奧沙利鉑為基礎(chǔ)）,安維汀+ FOLFOX4,AVF2107g n=813,NO16966* n=1401,BICC-C n=547,E3200 n=829,二線治療,AVF2107g n=813,BICC-C n=547,TREE n=223,E3200 n=829,一線治療,二線治療,Hochster HS, et al. J C

9、lin Oncol, 2008 Jul 20;26(21):3523-9 Giantonio.BJ, et al.,J Clin Oncol,2007;25:1539-1544,多個II/III期臨床研究顯示，安維汀聯(lián)合各種化療方案，均能獲得生存獲益,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+ FOLFOX,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+ Oxa-based,安維汀+ FOLFOX,安維汀+ FOLFOX,安維汀+ Iri-based,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+ FOLFOX4,n=503,n=552,n=279,n=1093,n=304,n=112,n=1075

10、,n=312,n=191,n=739,中位PFS(月),1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. Kubala, et al. ASCO GI 2010; 5. Cohn, et al. ASCO 2010,8,10,12,0,2,4,6,11.6,11.3,10.8,9.8,10.4,14.6,12.5,9.5,9.9,16,14,10.8,First-BEAT (n=1,914)1,BRiTE (n=1,953)2,

11、德國研究 (n=1,620)3,捷克研究 (n=1,559)4,ARIES(n=1,550)5,在大型觀察性研究中，安維汀聯(lián)合各種化療方案均能獲得PFS獲益,1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. . Kubala, et al. ASCO GI 2010; 5. Cohn, et al. ASCO 2010,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+ FOLFOX,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+

12、 FOLFOX,安維汀+ FOLFOX,安維汀+ FOLFIRI,安維汀+ FOLFOX4,n=503,n=552,n=279,n=1093,n=304,n=112,n=191,n=739,20,25,30,0,5,10,15,23.7,25.9,22.9,24.4,25.8,29.1,29.5,26.3,24.3,35,27,First-BEAT (n=1,914)1,BRiTE (n=1,953)2,德國研究 (n=1,620)3,捷克研究 (n=1,559)4,ARIES(n=1,550)5,在大型觀察性研究中，安維汀聯(lián)合各種化療方案均能獲得OS獲益,安維汀+ Oxa-based,安維汀

13、+ Iri-based,n=1075,n=312,中位OS(月),mCRC中靶向藥物選擇的考量,從是否可以聯(lián)合各種化療方案的角度來考慮,從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)記物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來考慮,從患者經(jīng)濟承受能力來考慮,從有效藥物合理布局策略的角度來考慮,RAS蛋白是EGFR通路的 關(guān)鍵信號蛋白，可影響細(xì)胞增殖 阻斷EGFR可阻斷該通路 KRAS基因突變可導(dǎo)致RAS 蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR 阻斷無效 在45%的患者中出現(xiàn)KRAS 突變，稱為KRAS突變型； 不存在KRAS突變的KRAS 野生型，約占55%,Adapted from Roberts Der.

14、 Oncogene 2007,Ras 突變: CRC (45%) 胰腺癌 (90%) 乳頭狀甲狀腺癌 (60%) NSCLC (30%),EGFR 過度表達: CRC (2777%) 胰腺癌 (3050%) 肺癌 (4080%) NSCLC (1491%),MAPK,MEK,Raf,Ras,TGF-,Grb2,Sos,EGFR,細(xì)胞增生,RAS蛋白與EGFR,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,臨床研究證實：對于KRAS突變的mCRC患者，EGFR抑制劑不能獲得更好的生存獲益,其他生物標(biāo)記物對西妥昔單抗療效可能的影響,De Roock W, et, al. Lanc

15、et Oncol. 2010;11(8):753-62,EGFR抑制劑的治療有效率,緩解,未接受基因檢測的總?cè)巳?KRAS野生型患者,KRAS/BRAF野生型患者,KRAS/BRAF/NRAS野生型患者,四種基因野生型患者,進行KRAS檢測*,進行BRAF檢測#,進行NRAS檢測 +,進行PIKex.20檢測 t,RR:36.3%,RR:38.4%,RR:39.9%,未緩解,四種基因野生型在總?cè)巳褐械谋壤?0.3%,* 在未接受基因檢測的人群中，KRAS突變率：41.2% # 在KRAS野生型患者中，BRAF突變率：7.2% + 在KRAS/BRAF野生型患者中，NRAS突變率：4.8% T

16、 在KRAS/BRAF/NRAS野生型患者中，PIK ex.2.0突變率：3.1%,RR:41.2%,RR:24.2%,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,5.5,7.4,HR=0.44(95% CI: 0.290.67)p=0.0001,HR=0.41(95% CI: 0.240.71)p=0.0008,0510152025,13.5,9.3,KRAS 突變型(n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),IFL + 安維汀 IFL + 安慰劑,無進展生存比例,Proportion surviving,時間（月）,時間（月）,無進

17、展生存比例,AVF2107g研究不論KRAS野生型和突變型，安維汀治療均可延長PFS,0510152025,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,Adapted from Ince et al. JNCI 2005,13.6,19.9,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),時間 （月),時間 （月),p=0.25,p=0.04,KRAS 突變型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),AVF2107g研究不論KRAS野生型和突變型，安維汀治療均可

18、延長OS,17.6,27.7,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,1.0,0.8,0.4,0.2,0,0.6,總生存比例,總生存比例,25,Price, et al. ESMO 2010 (Abstract 610P),希羅達 (n=156) KRAS WT=70; KRAS MT=33 BRAF WT=92; BRAF MT=9 ,安維汀 + 希羅達 + 絲裂霉素 (n=158*),* 未對該組進行KRAS 和BRAF 分析,主要研究終點：PFS 次要研究終點：OS, RR, 安全性，生活質(zhì)量等,AGITG MAX研究: KRAS分析,AGITG MAX 研究: 不同KRAS下狀態(tài)的

19、 PFS,Price, et al. ESMO 2010 (Abstract 610P),時間 (月),時間 (月),KRAS 野生型,KRAS 突變型,估計PFS,0 6121824,估計PFS,0 6 12 1824,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,希羅達+安維汀 (n=78) 希羅達 (n=70),希羅達+安維汀 (n=33) 希羅達 (n=33),p=0.09,p=0.02,5.9,8.8,6.2,9.4,以下生物標(biāo)記物無論野生型或突變型安維汀均可使患者獲益,Ince et al. JNCI 2005,(0.451.10) (0.

20、150.70),0.70 0.32,26.35 25.07,99 47,17.45 16.26,92 28,191 75,P53 過度表達 陽性 陰性,(0.300.95) (0.321.42),0.54 0.67,27.7 NR,76 35,21.72 16.36,63 31,139 66,P53突變狀態(tài) 突變 野生型,(0.371.20) (0.340.82),0.67 0.57,19.91 27.7,51 68,13.6 21.72,37 57,88 125,KRAS/BRAF狀態(tài)突變 野生型,(0.011.06) (0.340.82),0.11 0.53,15.93 26.35,7 1

21、20,7.95 17.45,3 97,10 217,BRAF 突變狀態(tài)突變 野生型,(0.371.31) (0.340.99),0.69 0.58,19.91 27.7,44 85,13.6 17.64,34 67,78 152,KRAS突變狀態(tài)突變 野生型,(0.390.85),0.57,26.35,147,17.45,120,267,所有受試者,HR,(95% CI),HR,中位 (月),n,中位 (月),n,總計n,生物標(biāo)識,安維汀+ IFL,安慰劑+ IFL,1.0,0.5,0.2,mCRC中靶向藥物選擇的考量,從是否可以聯(lián)合各種化療方案的角度來考慮,從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)記

22、物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來考慮,從患者經(jīng)濟承受能力來考慮,從有效藥物合理布局策略的角度來考慮,與EGFR抑制劑相比，安維汀是藥物性價比更高的選擇,* 請參照當(dāng)?shù)貙嶋H價格進行相應(yīng)修改 按60Kg體重計算,安維汀價格更具優(yōu)勢,mCRC中靶向藥物選擇的考量,從是否可以聯(lián)合各種化療方案的角度來考慮,從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)記物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來考慮,從患者經(jīng)濟承受能力來考慮,從有效藥物合理布局策略的角度來考慮,Grothey & Sargent, JCO 2005,11個III期臨床研究（n=5768）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個治療過程中用過 所有3個有效細(xì)胞毒藥物（5-FU/LV、伊立