一次搞懂 6 大腫瘤臨床試驗(yàn)終點(diǎn).ppt

1、一次搞懂 6 大腫瘤臨床試驗(yàn)終點(diǎn),臨床試驗(yàn)終點(diǎn),腫瘤臨床研究(Clinical Trial) 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)(End Point) OS: Overall Survival, 總生存 PFS: Progression-Free Survival, 無(wú)進(jìn)展生存期 DFS: Disease-Free Survival, 無(wú)病生存期 ORR: Objective Response Rate, 客觀緩解率 TTP: Time To Progress, 疾病進(jìn)展時(shí)間 TTF: Time To treatment Failure, 治療失敗時(shí)間 不同的終點(diǎn)服務(wù)于不同的研究目的。,總生存，Overall Su

2、rvival，OS,定義：從隨機(jī)化開(kāi)始至（因任何原因）死亡的時(shí)間。 腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn) 當(dāng)患者的生存期能充分評(píng)估時(shí)，它是首選終點(diǎn)。 最大的優(yōu)點(diǎn)是記錄方便，無(wú)論是院內(nèi)還是院外，確定患者死亡的日期基本上沒(méi)有困難。如果研究結(jié)果顯示生存有小幅度提高，就可認(rèn)為是有意義的直接臨床獲益證據(jù)。,總生存，Overall Survival，OS,缺點(diǎn)：大型試驗(yàn)隨訪期較長(zhǎng)。 臨床試驗(yàn)中常常會(huì)用到 5 年生存率，即某種腫瘤經(jīng)過(guò)各種綜合治療后，生存五年以上的患者比例。腫瘤患者治療后，一部分復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、一部分死亡，一部分生存。80% 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常發(fā)生在根治術(shù)后 3 年內(nèi)，10% 左右發(fā)生在 5 年內(nèi)，5 年后再次復(fù)

3、發(fā)概率很低。因此以 5 年為節(jié)點(diǎn)，這是有一定科學(xué)性的。 當(dāng)然，也有用三年生存率和十年生存率表示療效的。,無(wú)病生存期Disease-Free Survival，DFS,定義：從隨機(jī)化開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間。 DFS 最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究，目前作為是乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療以及乳腺癌的輔助化療的主要審批基礎(chǔ)。 疾病復(fù)發(fā)就需要認(rèn)真的隨訪，而記錄同樣比較困難，且腫瘤患者常有合并癥容易干擾 DFS 的判斷。當(dāng)患者死于院外時(shí)，沒(méi)有預(yù)先記錄腫瘤進(jìn)展情況，此時(shí)又往往不能尸檢，無(wú)法確定復(fù)發(fā)情況。,無(wú)進(jìn)展生存期Progression-Free Surviva

4、l，PFS,定義：從隨機(jī)化開(kāi)始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間。 與 OS 相比，增加了發(fā)生惡化這一節(jié)點(diǎn)，而發(fā)生惡化往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，卻也能在 OS 之前被評(píng)價(jià)，因而隨訪時(shí)間短一些。 PFS 的改善包括了未惡化和未死亡，即間接和直接地反映了臨床獲益，它取決于新治療與現(xiàn)治療的療效/風(fēng)險(xiǎn)。,無(wú)進(jìn)展生存期Progression-Free Survival，PFS,缺點(diǎn)：因?yàn)樵黾恿税l(fā)生惡化這一節(jié)點(diǎn)，而不同腫瘤進(jìn)展的定義不同，不同研究在判斷腫瘤進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚。 因此，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，腫瘤進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)必須要進(jìn)行明確的定義，還包括 PFS 的評(píng)估、觀察、

5、分析方法，隨訪和影像學(xué)評(píng)價(jià)必須是均衡的，最好有一個(gè)由影像學(xué)專家和臨床專家組成的處于盲態(tài)的獨(dú)立裁定小組進(jìn)行。,無(wú)進(jìn)展生存期Progression-Free Survival，PFS,PFS 包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與 OS 有更好的相關(guān)性。然而，如果評(píng)估 PFS 的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)大部分患者不是死于腫瘤，而是其他疾病，這時(shí)勢(shì)必 PFS 會(huì)有很大偏倚。此時(shí)就不得不說(shuō)與 PFS 類似的另一個(gè)評(píng)估指標(biāo)TTP。,疾病進(jìn)展時(shí)間Time To Progress，TTP,定義：從隨機(jī)化開(kāi)始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展的時(shí)間。 TTP 主要記錄疾病惡化，不包括死亡，考慮的是腫瘤活性，因而當(dāng)多數(shù)死亡事件

6、與腫瘤無(wú)關(guān)，TTP 是一個(gè)可被接受的終點(diǎn)。 此外，如果多重治療，存在交叉療效TTP 的差異不會(huì)被第二種治療所掩蓋。 TTP 與 PFS 一樣，評(píng)估所需樣本量小，隨訪時(shí)間短于 OS。,疾病進(jìn)展時(shí)間Time To Progress，TTP,缺點(diǎn)：如果受試者在惡化前就已經(jīng)死亡，則觀察不到他的 TTP，這時(shí)記錄的 TTP 是不完整的，統(tǒng)計(jì)學(xué)上叫做 censoring（刪失），這對(duì)于缺失數(shù)據(jù)的處理和數(shù)據(jù)的截止時(shí)間決定比較困難。由于多數(shù)臨床試驗(yàn)不是雙盲設(shè)計(jì)，這就會(huì)將偏倚引入 TTP 的決策中。 患者的隨訪存在難度：需要確定所有部位的病變，隨訪時(shí)間和間隔不同，TTP 就會(huì)存在差異，而多大的差異才能決定臨床意義難以確定。可見(jiàn)，TTP 在預(yù)測(cè)臨床獲益差于 PFS，存在多個(gè)問(wèn)題，而且還也需要對(duì)進(jìn)展進(jìn)行明確的定義和評(píng)估。,治療失敗時(shí)間time to treatment failure，TTF,定義：由隨機(jī)化開(kāi)始至退出試驗(yàn)，退出原因可能是患者拒絕、疾病進(jìn)展、患者死亡、不良事件等。 由于不單單展現(xiàn)藥物療效，因而不建議用于療效確認(rèn)性試驗(yàn)。TTF 的本質(zhì)是一具有綜合特性的指標(biāo)，所以，可造成為了達(dá)到毒性的降低，而潛在影響了預(yù)期療效的產(chǎn)生。,客觀緩解率Objective Response Rate，ORR,定義：腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定