病理生理學(xué)課件：肝1

1、第十六章 肝功能不全 (hepatic insufficiency),溫州醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室 汪 洋,第一節(jié) 概 述,體內(nèi)最大的腺體和最大的代謝器官，1500g左右。,人體化學(xué)工廠,一、正常肝臟的功能,代謝功能:,分泌功能:,免疫功能:,合成功能:,如解毒功能 激素滅活,糖、脂肪、蛋白質(zhì),膽汁,Kupffer細(xì)胞吞噬、清除 （異物、病毒、細(xì)菌、毒素）,凝血因子 蛋白質(zhì)（白蛋白 12g/d),生物轉(zhuǎn)化功能:,肝臟合成與分泌的主要蛋白質(zhì),主要在肝臟代謝的激素,生物性因素：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等 理化性因素：四氯化碳、殺蟲劑、酒精、藥物 遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃缘?免疫性因素：免疫反應(yīng)異常損害肝臟

2、 營(yíng)養(yǎng)性因素：饑餓、亞硝酸鹽、黃曲霉毒素,二、肝臟疾病的常見病因,銅鹽沉著環(huán),肝細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,Kupffer細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,星形細(xì)胞,三、肝臟細(xì)胞與肝功能不全,三、肝臟細(xì)胞與肝功能不全,肝臟細(xì)胞,肝細(xì)胞,Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞、 淋巴細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞,1、代謝障礙 （1）糖代謝障礙,（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙,（2）蛋白質(zhì)代謝障礙 低白蛋白血癥： 1）血漿膠體滲透壓下降 水腫 2）物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙,2、水、電解質(zhì)代謝紊亂,肝性腹水,門 脈 高 壓 血 漿 膠 體 滲 透 壓 降 低 淋 巴 循 環(huán) 障 礙 鈉、水 潴 留,低鉀血癥 低鈉血癥,ADS,ADH滅活 ADH分泌,ADH,

3、（稀釋性）,3、膽汁分泌和排泄障礙,攝取 運(yùn)載 酯化 排泄,黃疸(高膽紅素血癥)：由血清膽紅素濃度增高引起的鞏膜、皮膚、粘膜、大部分內(nèi)臟器官和組織以及某些體液的黃染。,肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥：某些藥物，如氯丙嗪、紅霉素及雌激素等可影響肝細(xì)胞多種載體對(duì)膽汁酸的攝入、運(yùn)載和排泄功能，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。,膽汁流的重要驅(qū)動(dòng)力,4、凝血功能障礙 大部分凝血因子、蛋白C、抗凝血酶-3、纖溶酶原、抗纖溶酶由肝臟合成 激活的凝血因子纖溶酶原激活物等也由肝臟清除 肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC,5、生物轉(zhuǎn)化功能的障礙 藥物代謝障礙 解毒功能降低 對(duì)激素的滅活作用低 （胰島素、醛固酮、 ADH 、雌激素）,蜘蛛痣,原因機(jī)

4、制： 通過肝竇的血流減少 內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過多 內(nèi)毒素吸收過多 Kupffer.C功能受抑,ET入血增多,ET清除減少,（二）肝Kupffer細(xì)胞 與腸源性內(nèi)毒素血癥,肝星形細(xì)胞 肝纖維化 肝硬化 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 肝微循環(huán)障礙 缺血缺氧 肝功能障礙 肝淋巴細(xì)胞,殺傷病毒肝細(xì)胞 傷及正常肝細(xì)胞,（三）肝其它細(xì)胞與肝功能不全,肝功能不全,肝功能衰竭,肝性腦病,第二節(jié) 肝性腦病,(Hepatic encephalopathy,HE),肝性腦病在排除其他已知腦疾 病前提下，繼發(fā)于肝功能紊亂的 一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。,一、概念、分類與分期,A型：急性肝衰竭相關(guān)的腦病 B型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝

5、細(xì)胞疾病的腦病 C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病,按肝臟的異常分類：,輕微性格、行為改變,按神經(jīng)精神癥狀輕重分四期：,一期 （前驅(qū)期）,睡眠障礙、行為失常,二期 （昏迷前期）,撲翼樣震顫 Flapping tremor (asterixis),精 神 錯(cuò) 亂、昏 睡,三期 （昏睡期）,肝性昏迷 (hepatic coma),四期 （昏迷期）,Clinical manifestation,深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥和換氣過度。,神志完全喪失，不能喚醒,四期 （昏迷期）,各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重,以昏睡和精神錯(cuò)亂為主,三期 （昏睡期）,有明顯神經(jīng)體征，

6、如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、撲翼樣震顫存在?？沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)失調(diào)。,以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主,二期 （昏迷前期）,可有輕微撲翼(擊)樣震顫,輕度性格改變和行為失常,一期 （前驅(qū)期）,神經(jīng)體征,精神狀態(tài),分期,二、發(fā)病機(jī)制,氨中毒學(xué)說 假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 氨基酸失衡學(xué)說 r-氨基丁酸學(xué)說 神經(jīng)毒物的作用 綜 合 學(xué) 說,氨中毒學(xué)說(ammonia intoxication),主要論點(diǎn)： 血氨,NH3 NH4+ （氨） （銨離子）,pH ,pH,血氨的正常代謝 血氨升高的原因 血氨對(duì)腦的毒性作用,氨中毒學(xué)說(ammonia intoxication),氨的來源,腸道產(chǎn)氨 腎產(chǎn)氨 肌肉腺苷

7、酸產(chǎn)氨,氨的去路,肝內(nèi)合成尿素：鳥氨酸循環(huán) 合成谷氨酸 合成其它氨基酸,鳥氨酸循環(huán),合成其它氨基酸,合成谷氨酸,肌肉產(chǎn)氨,合成尿素,來源,liver,血 氨,氨的正常代謝,去路,腎臟泌氨,腸道產(chǎn)氨,氨清除不足,血氨水平升高的原因,氨的產(chǎn)生過多,氨清除不足,門體分流,繞過肝臟,氨的產(chǎn)生過多,75%的氨來源于腸道,蛋白質(zhì),尿素,腸粘膜淤血、水腫,氨的生成增多,腸道產(chǎn)氨增多,上消化道出血,血液蛋白質(zhì)分解,氨產(chǎn)生增加,腸道產(chǎn)氨增多,腎臟產(chǎn)氨增多,肝腎綜合征,肌肉產(chǎn)氨增多,肌肉收縮加劇,產(chǎn)氨增多,氨對(duì)腦組織的毒性作用,干擾腦組織的能量代謝,使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用,轉(zhuǎn)氨酶,NH3,琥

8、珀酸,-氨基丁酸,檸檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NADH,NAD,谷氨酸脫羧酶,NH3,NH3,晚期，氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少（乙酰膽堿、谷氨酸） 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多（谷氨酰胺、 -氨基丁酸）,使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,干擾腦組織的能量代謝,（3）NADH消耗過多，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生 。,（4）氨與谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗。,（2）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸 ，ATP產(chǎn)生 。,（1）抑制丙酮酸脫羧酶，使乙酰輔酶A生成減少，ATP產(chǎn)生 。,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,-酮戊二酸,丙酮酸,乙酰輔酶A,NH3,丙酮酸脫羧酶,與K+競(jìng)爭(zhēng)，影響K+在神經(jīng)細(xì)

9、胞膜內(nèi)外的正常分布,干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、 K+-ATP酶的活性,氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用,Na+,K+,NH3,Na+-K+ATP 酶,神經(jīng)細(xì)胞,神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)缺K+,NH3,K+ - _ -,靜息狀態(tài)下,Em,K+,靜息狀態(tài)下,|Em| |Em-Et|,興奮性異常,氨中毒學(xué)說總結(jié):,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鳥AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干擾能量代謝,改變神經(jīng)遞質(zhì),抑制神經(jīng)細(xì)胞膜,腦,體循環(huán),肝,腸,側(cè)支循環(huán),其它組織產(chǎn)NH3,1970年，Parkes 左旋多巴 1971年， Fischer 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說( false neurotransmitter)

10、,神經(jīng)傳導(dǎo),正常神經(jīng)遞質(zhì): 多巴胺、去甲腎上腺素 谷氨酸、乙酰膽堿等,1. 假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羥苯乙醇胺,2.假性神經(jīng)遞質(zhì)(FNT)與肝性腦病,苯乙醇胺和羥苯乙醇胺(鱆胺）的化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但其傳遞信息的生理功能卻遠(yuǎn)低于去甲腎上腺素和多巴胺，故稱之為FNT。,腦干上行網(wǎng)狀激動(dòng)系統(tǒng)與覺醒,假性神經(jīng)遞質(zhì)增多,取代正常神經(jīng)遞質(zhì),上行激動(dòng)系統(tǒng)功能,大腦皮層抑制,L-dopa治療肝性腦??？ L-dopa,多巴脫羧酶,DA,-羥化酶,NE,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說總結(jié)：,由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，取代

11、真性神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，并導(dǎo)致昏迷。,血漿氨基酸失衡學(xué)說,1.血漿氨基酸失衡的表現(xiàn),Healthy： BCAA / AAA Liver failure:,/,AAA,0.61.2,芳香族氨基酸（AAA）：,苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸,支鏈氨基酸（BCAA） ：, 3.03.5,BCAA,2.血漿氨基酸失衡的發(fā)生機(jī)制,3. 血漿氨基酸失衡與肝性腦病,血漿氨基酸失衡學(xué)說,基本論點(diǎn)：,當(dāng)血漿中AAA水平升高，通過血腦屏障的AAA增加，腦組織可以利用這些AAA自身合成FNT，并抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、多巴胺）的合成，因此

12、，肝昏迷發(fā)生時(shí)可能是由于FNT取代了真性神經(jīng)遞質(zhì)，或是由于腦內(nèi)真性神經(jīng)遞質(zhì)合成受阻，或者是二者綜合作用的結(jié)果，所以血漿氨基酸失衡學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展。,GABA學(xué)說,GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì),肝功能障礙時(shí)，腦內(nèi)GABA 的機(jī)制 ：,GABA學(xué)說基本論點(diǎn)：,肝功能衰竭時(shí)，肝臟不能清除腸源性GABA，通過通透性增強(qiáng)的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦突觸后膜GABA受體增加并與之結(jié)合，使細(xì)胞外氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元即呈超極化狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制。,綜合學(xué)說:,血氨增高,胰高血糖素 胰島素,谷氨酰胺,GABA 轉(zhuǎn)氨酶活性,促進(jìn)AAA 進(jìn)入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT 正常遞質(zhì),腦內(nèi)GA

13、BA,+谷氨酸,其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用：,硫醇 酚 吲哚 短鏈脂肪酸,腦能量 腦細(xì)胞呼吸 Na+泵 神經(jīng)傳遞 突觸毒性,第三節(jié) 肝腎綜合征,(Hepatorenal syndrome),腎臟的正常功能,(一) 泌尿功能,排出代謝終產(chǎn)物,調(diào)節(jié)水平衡,調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡,調(diào)節(jié)酸、堿平衡,(二) 內(nèi)分泌功能,腎素,、前列腺素,、促紅細(xì)胞生成素 等,氮質(zhì)血癥,水中毒,高鉀血癥,代謝性酸中毒,高血壓、貧血、骨質(zhì)疏松等,腎功能衰竭,肝腎綜合征指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病的 腎功能衰竭。,凡是同一病因使肝和腎同時(shí)受到損害 的情況稱為假性肝腎綜合征。,是指肝硬化患者在失代償期所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重癥肝炎

14、所伴隨的急性腎小管壞死。,肝腎綜合征概念,肝腎綜合征的類型,1. 肝性功能性腎功能衰竭(見于肝硬化晚期),患者腎臟無器質(zhì)性病變，但腎血流量明顯減少，腎小球?yàn)V過率降低，而腎小管功能正常。,2. 肝性器質(zhì)性腎功能衰竭(見于急性重癥肝炎),主要病理變化是腎小管壞死。,肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制,肝功能衰竭是腎功能衰竭發(fā)生的根本原因 腎血管痙攣、收縮是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因。,本章要求,1 .掌握 肝功能不全，肝功能衰竭，肝性腦病， 肝腎綜合征的概念及肝性腦病的發(fā)病機(jī)制。 2 .熟悉 肝性功能性腎功能衰竭的發(fā)病機(jī)制； 肝性腦病的誘因。 3 .了解 肝性腦病防治原則。,肝臟的生理功能 肝功能不全的主要

15、表現(xiàn),一物質(zhì)代謝功能 1糖代謝 2蛋白質(zhì)代謝 3脂肪代謝 4. 水、電解質(zhì)代謝 5激素代謝 二凝血功能 三生物轉(zhuǎn)化(解毒)功能 四免疫功能 五分泌和排泄功能,一物質(zhì)代謝障礙 1低血糖癥 2低白蛋白血癥、血氨升高、血轉(zhuǎn) 氨酶升高 3脂肪肝、血漿膽固醇酯減少 4水、電解質(zhì)代謝紊亂 5. 例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、 肝掌及男性乳房發(fā)育 二出血傾向 三中毒（嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肝性腦?。?四感染 五黃疸,NH2 NH2,C=O,2NH3+CO2,H2O,尿素酶,蛋白質(zhì),NH3,氨基酸,氧化酶,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,谷氨酸,+ NH3,H2O,谷氨酸,+ NH3,-酮戊二酸,谷氨酸脫氫酶,Clinical Example,患者，男，62歲，20年前患過乙型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不適伴隱痛及食欲不振入院，檢查肝大肋下1cm，肝功能正常，經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。