藥品GMP基本要求.ppt

1、我國(guó)藥品GMP基本要求,藥品認(rèn)證中心 陳燕 2008年8月,與GMP有關(guān)的幾個(gè)概念 藥品GMP發(fā)展簡(jiǎn)要回顧 GMP基本要求,什么是質(zhì)量,定義（ISO8402 2.1）反映實(shí)體滿足明確和隱含需要的能力的特性總和,實(shí)體可以是： a. 某項(xiàng)活動(dòng)或過程； b. 某個(gè)產(chǎn)品（產(chǎn)品包括硬件、軟件、流程性材料及服務(wù)）； c. 某個(gè)組織、體系或人； d. 或者是它們的任何組合。,藥品質(zhì)量,上世紀(jì)90年代前，我國(guó)藥品質(zhì)量的內(nèi)涵是使抽樣檢驗(yàn)符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 藥品GMP實(shí)施后，藥品質(zhì)量： 符合性 適用性 持續(xù)性 穩(wěn)定性 研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)到對(duì)病人的使用環(huán)節(jié)均應(yīng)有效管理方可保證藥品質(zhì)量。,質(zhì)量保證QA,國(guó)際上，QA是一個(gè)廣

2、義的概念，它包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有單個(gè)或綜合因素。質(zhì)量保證是指為確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而采取的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)的總和。除生產(chǎn)環(huán)節(jié)GMP外， QA還包括其它如GLP/GCP/GDP。 質(zhì)量保證體系是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動(dòng)的總和。建立全面有效的質(zhì)量保證體系，以避免生產(chǎn)及其它環(huán)節(jié)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險(xiǎn)。它有效保護(hù)了消費(fèi)者、企業(yè)和員工免受經(jīng)濟(jì)損失及法律責(zé)任。,QC,QA,GLP/GCP/GDP.,GMP,質(zhì)量保證基本原則,藥品質(zhì)量、安全性、有效性源于設(shè)計(jì)QbD，并運(yùn)用到產(chǎn)品生產(chǎn)中基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理 完善的行之有效的質(zhì)量管理體系 藥品質(zhì)量不能依賴于檢查（審計(jì)）或成

3、品檢驗(yàn) 從物料的購進(jìn)到成品包括生產(chǎn)過程每個(gè)工序均應(yīng)有效控制以確保成品符合其設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量保證基本原則,藥品生產(chǎn)企業(yè)必須承擔(dān)藥品的質(zhì)量責(zé)任，確保其符合預(yù)定的用途，符合產(chǎn)品上市許可的要求，并不讓患者承擔(dān)安全、質(zhì)量和療效的風(fēng)險(xiǎn)。 要求企業(yè)內(nèi)部各部門不同層次的人員、從研發(fā)到生產(chǎn)、供應(yīng)商和經(jīng)銷商共同參與并承擔(dān)各自的義務(wù)。,GMP-質(zhì)量保證的一部分,確保企業(yè)始終按照注冊(cè)批準(zhǔn)工藝要求,持續(xù)穩(wěn)定地進(jìn)行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品。 主要目的是為了降低藥品生產(chǎn)過程中所固有的風(fēng)險(xiǎn)，污染和交叉污染（特別是意外的污染物造成的交叉污染）、混淆和差錯(cuò)，如藥品容器上貼錯(cuò)標(biāo)簽。 GMP最大的挑戰(zhàn)

4、人始終如一持續(xù)穩(wěn)定,QC,是GMP的一部分，涉及取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)以及文件系統(tǒng)和產(chǎn)品的放行程序等，質(zhì)量控制旨在確保所有必要的檢驗(yàn)都已完成，而且所有物料或產(chǎn)品只有經(jīng)認(rèn)定其質(zhì)量符合要求后方可發(fā)放使用或發(fā)放上市。 成品放行的重要依據(jù)之一。 QC只是確保檢驗(yàn)樣品符合標(biāo)準(zhǔn)，不能檢驗(yàn)所有物料和成品，檢驗(yàn)過的樣品是不能投料使用和上市的生產(chǎn)環(huán)節(jié)持續(xù)符合GMP的重要性。,藥品質(zhì)量系統(tǒng)（PQS),國(guó)際GMP發(fā)展,世界第一部GMP USGMP 1963年誕生 1969年世界衛(wèi)生組織（WHO）建議各成員國(guó)施行藥品GMP制度至今 USCGMP/EUGMP,融入新的質(zhì)量管理概念如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,我國(guó)藥品GMP發(fā)展回顧,中

5、華人民共和國(guó)藥品管理法1984年9月 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管 理規(guī)范的要求，制定和執(zhí)行保證藥品質(zhì)量的規(guī)章和衛(wèi)生要求。 中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施辦法1989年頒布 “第二十六條：國(guó)家推行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并監(jiān)督執(zhí)行，藥品國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并監(jiān)督執(zhí)行，藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)主管部門可以根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，制定實(shí)施規(guī)劃，指導(dǎo)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的逐步實(shí)施。 第二十七條：新建藥品生產(chǎn)企業(yè)和現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)的擴(kuò)建、改建部分必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，制訂和執(zhí)行保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度和衛(wèi)

6、生要求，并逐步有計(jì)劃地達(dá)到藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求?！?我國(guó)藥品GMP發(fā)展回顧,我國(guó)第一部具有法律地位藥品GMP 1988年，衛(wèi)生部頒布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,我國(guó)藥品生產(chǎn)監(jiān)管進(jìn)程中的里程碑。以WHO的GMP為基礎(chǔ) 1992年，衛(wèi)生部第27號(hào)令頒布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992年修訂） 1999年6月18日，國(guó)家藥監(jiān)局第9號(hào)令發(fā)布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂） 1999年6月19日，國(guó)家藥監(jiān)局印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）附錄,我國(guó)藥品GMP法規(guī)框架,中華人民共和國(guó)藥品管理法 中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 中國(guó)藥典 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄 藥品

7、GMP認(rèn)證管理辦法 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定,監(jiān)督實(shí)施GMP依據(jù),現(xiàn)行藥品管理法 第九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進(jìn)行認(rèn)證；對(duì)認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書。 第六十八條 藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)經(jīng)其認(rèn)證合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行認(rèn)證后的跟蹤檢查。 藥品管理法實(shí)施條例條例 二級(jí)認(rèn)證 新開辦企業(yè)、新增劑型或車間 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 （14號(hào)令） 第三十九條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以直接對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查，并對(duì)省、自治區(qū)、直

8、轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查工作及其認(rèn)證通過的生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施及認(rèn)證情況進(jìn)行監(jiān)督和抽查。,法律責(zé)任,現(xiàn)行藥品管理法 第九十四條 藥品監(jiān)督管理部門違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，由其上級(jí)主管機(jī)關(guān)或者監(jiān)察機(jī)關(guān)責(zé)令收回違法發(fā)給的證書、撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，對(duì)直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員依法給予行政處分；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任： （一）對(duì)不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的企業(yè)發(fā)給符合有關(guān)規(guī)范的認(rèn)證證書的，或者對(duì)取得認(rèn)證證書的企業(yè)未按照規(guī)定履行跟蹤檢查的職責(zé)，對(duì)不符合認(rèn)證條件的企業(yè)未依法責(zé)令其改正或者撤銷其認(rèn)證證書的； 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 （14號(hào)令） 第五十五條經(jīng)

9、監(jiān)督檢查（包括跟蹤檢查、監(jiān)督抽查），認(rèn)定藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)不到藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的，原認(rèn)證機(jī)關(guān)應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢查結(jié)果作出收回其藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書的處理決定。,98版GMP構(gòu)架,通則部分 附錄,通則,第一章 總則 第二章 機(jī)構(gòu)與人員 第三章 廠房與設(shè)施 第四章 設(shè)備 第五章 物料 第六章 衛(wèi)生 第七章 驗(yàn)證 第八章 文件,第九章 生產(chǎn)管理 第十章 質(zhì)量管理 第十一章 產(chǎn)品銷售 與收回 第十二章 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告 第十三章 自檢 第十四章 附則,附錄,總則 無菌藥品 非無菌藥品 原料藥 生物制品,放射性藥品 中藥制劑 醫(yī)用氣體 中藥飲片,藥品GMP檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),共259條,關(guān)鍵項(xiàng)目加*

10、92,一般項(xiàng)目167 制定依據(jù):規(guī)范及附錄、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，有些條款即是藥品法的原意，如：*6601*6602 第十條 藥品必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報(bào)原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)。 現(xiàn)場(chǎng)檢查切忌呆板的套條款，檢查思路應(yīng)體現(xiàn)連貫性、系統(tǒng)性和可追溯性，對(duì)缺陷情況應(yīng)分析其對(duì)質(zhì)量管理體系以及產(chǎn)品質(zhì)量本身帶來風(fēng)險(xiǎn)的程度。 注重對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況評(píng)估。 落腳點(diǎn)：始終在符合GMP條件下生產(chǎn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全有效。 在檢查過程中,企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的,按嚴(yán)重缺陷處理,檢查組應(yīng)調(diào)查取證并詳

11、細(xì)記錄。,第一章 總則,藥品GMP的制定依據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法 適用范圍制劑、原料藥,第二章 機(jī)構(gòu)與人員,基本要求,完善的生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)，職責(zé)明確，質(zhì)量管理應(yīng)延伸到與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的各個(gè)部門。 從事管理和各項(xiàng)操作人員：數(shù)量足夠，資質(zhì)符合。 人員訓(xùn)練有素：必要的、有效的、持續(xù)的培訓(xùn)。 職責(zé)：所有人員理解明確自己的職責(zé)，生產(chǎn)涉及的所有人員（直接、間接）都應(yīng)對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé) 熟悉與其職責(zé)相關(guān)的GMP原則以及存在的風(fēng)險(xiǎn)。 以上因素是企業(yè)建立并保持良好的質(zhì)量保證系統(tǒng)，有效執(zhí)行GMP，確保產(chǎn)品質(zhì)量、安全有效的根本前提。,關(guān)鍵人員,關(guān)鍵人員 企業(yè)管理層企業(yè)質(zhì)量方針政策，GMP推行和有效實(shí)施的堅(jiān)強(qiáng)后盾：人、

12、物、財(cái) 生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人 被授權(quán)從事批記錄審核，物料、產(chǎn)品放行人員 生產(chǎn)部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人不得兼任。 主管生產(chǎn)和質(zhì)量的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)在省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。,關(guān)鍵人員資歷要求,具有大專以上學(xué)歷，相應(yīng)的專業(yè)知識(shí) 一定年限的相關(guān)工作經(jīng)歷和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，有能力對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實(shí)際問題作出正確的判斷和處理。,其他部門人員,工程部門 倉儲(chǔ)、采購部門 支持、協(xié)作重要性,生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人職責(zé),確保藥品按SOP生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量 批準(zhǔn)與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種工藝規(guī)程并確保執(zhí)行 確保生產(chǎn)記錄經(jīng)指定人員審核并簽名后,送交質(zhì)量管理部門 確保生產(chǎn)廠房和設(shè)備的維護(hù),運(yùn)行狀態(tài)良好 確保各項(xiàng)驗(yàn)證/校驗(yàn)工作

13、完成 確保本部門人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)安排。,質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé)（1）,審核并放行原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品； 評(píng)價(jià)各種批記錄； 確保完成所有必要的檢驗(yàn)； 批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程； 審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更； 確保所有重大偏差已經(jīng)過調(diào)查并得到及時(shí)處理； 批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗(yàn)； 檢查實(shí)驗(yàn)室和設(shè)備的維護(hù)情況，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)；,質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé)（2）,確保完成各種必要的驗(yàn)證工作，審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告； 確保完成自檢； 批準(zhǔn)物料供應(yīng)商名單并監(jiān)督； 確保所有與質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時(shí)正確的

14、處理； 確保完成持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)； 確保本部門人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)安排。,共同的質(zhì)量職責(zé),批準(zhǔn)和修訂書面規(guī)程和文件； 監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境； 監(jiān)控廠區(qū)衛(wèi)生； 確保完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證； 制定培訓(xùn)計(jì)劃，確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)人員都已經(jīng)過必要的培訓(xùn)； 批準(zhǔn)和監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)； 確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件； 保存記錄； 監(jiān)控GMP執(zhí)行狀況；,部分企業(yè)在人員方面的特殊要求,專業(yè)要求：生物制品、中藥、原料藥 特殊培訓(xùn)，如安全防護(hù)（尤其是生物安全）培訓(xùn)。對(duì)在潔凈區(qū)工作或從事進(jìn)入高生物活性、強(qiáng)毒性、強(qiáng)污染性、高致敏性及有特殊要求的區(qū)域生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢

15、驗(yàn)人員應(yīng)經(jīng)相應(yīng)專業(yè)的技術(shù)培訓(xùn)。 生物制品、血液制品接種疫苗,培 訓(xùn),人員結(jié)構(gòu)是否穩(wěn)定 培訓(xùn)計(jì)劃： 是否制定？新老員工、不同部門 內(nèi)容（結(jié)合質(zhì)量管理目標(biāo)和需求進(jìn)行培訓(xùn)）：法規(guī)、文件、變更（設(shè)備、儀器、SOP） 培訓(xùn)計(jì)劃年終回顧落實(shí)情況 ？未落實(shí)的培訓(xùn)原因以及糾偏措施 培訓(xùn)考核,本章小結(jié),藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機(jī)構(gòu)對(duì)藥品生產(chǎn)全過程受控至關(guān)重要； 適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素； 人員的職責(zé)必須以文件明確規(guī)定； 培訓(xùn)是實(shí)施藥品GMP的重要環(huán)節(jié)。,第三章 廠房與設(shè)施,生產(chǎn)環(huán)境對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要,照度光敏產(chǎn)品 溫濕度冷鏈產(chǎn)品 空氣流動(dòng)污染和交叉污染 微生物污染無菌產(chǎn)品，致命 微粒污染

16、注射劑不允許 以上因素處理不好，會(huì)導(dǎo)致：產(chǎn)品降解、污 染、報(bào)廢，甚至出現(xiàn)質(zhì)量事故。,原 則,選址、設(shè)計(jì)、建造、改造和維護(hù)必須確保符合藥品生產(chǎn)要求。 最大限度降低發(fā)生差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn) 便于清潔、操作和維護(hù) 避免灰塵積聚。 消除對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響,廠 區(qū),廠房周邊環(huán)境。 生產(chǎn)、行政、生活輔助區(qū)布局合理。 相鄰廠房的設(shè)置，如原料與制劑、中藥前處理及臟器組織處理與制劑、有特殊要求的廠房。 危險(xiǎn)品庫、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房的位置。 污染源如鍋爐房的位置、煤堆、煤渣的放置、垃圾存放，明溝處理、閑置物資堆放等。 環(huán)境整潔，地面、道路平整情況及減少露土、揚(yáng)塵的措施。,廠房與設(shè)施,按產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程及產(chǎn)品特性進(jìn)行合理布局和空

17、氣凈化。 足夠的生產(chǎn)操作空間 生產(chǎn)流程各工序順暢銜接 空氣凈化潔凈度級(jí)別符合藥品GMP要求。 人流、物流；人凈、物凈設(shè)施 物料中轉(zhuǎn)貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，標(biāo)識(shí)明確、有序地存放設(shè)備和物料，避免不同藥品或物料混淆，避免交叉污染，避免差錯(cuò)容易出現(xiàn)差錯(cuò)的環(huán)節(jié)。,廠房與設(shè)施,溫濕度、光度等，如冷鏈生產(chǎn)、貯存，光敏產(chǎn)品 排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，安裝防止倒灌的裝置。 氣流流向、壓差（產(chǎn)塵操作間保持相對(duì)負(fù)壓 ） 送回風(fēng)、排風(fēng)、除塵 高活性物質(zhì)生產(chǎn)產(chǎn)生的廢水、空氣排放處理，如青霉素類、抗腫瘤藥等；疫苗生產(chǎn)廢物須經(jīng)滅活處理等。,生產(chǎn)青霉素類特殊要求,廠房為獨(dú)立的建筑物； 獨(dú)立的設(shè)施、空氣凈化系統(tǒng)； 產(chǎn)品暴露操作間相對(duì)負(fù)

18、壓（壓差計(jì)）； 排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理、設(shè)施及驗(yàn)證； 室外排風(fēng)口與其他空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口的距離、位置，考慮污染風(fēng)險(xiǎn)。,其它特殊要求,頭孢類專用區(qū)域，專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng) 高活性產(chǎn)品：避孕藥品、激素類、抗腫瘤類，專用區(qū)域和獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng) 生物制品特殊要求（后面各專題講） 最終滅菌和無菌生產(chǎn) 中藥提取、生化提取與制劑分開,多品種共線生產(chǎn),最為通用的做法 清潔驗(yàn)證、交叉污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 清潔規(guī)程,倉儲(chǔ)區(qū),足夠的空間，確保各類物料和產(chǎn)品存放序地，標(biāo)識(shí)明確 確保良好的倉儲(chǔ)條件：溫濕度、通風(fēng)、照度 原輔料取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。,QC實(shí)驗(yàn)室,應(yīng)根據(jù)檢驗(yàn)需要設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室

19、各功能間，以避免混淆和交叉污染為目的。 應(yīng)有足夠的適合樣品和記錄、試劑、培養(yǎng)基、留樣等保存的區(qū)域 必要時(shí)中藥標(biāo)本室、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室。 有空氣凈化需要的HAVC情況,本章小結(jié),藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實(shí)施藥品GMP的先決條件，其布局、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯(cuò)并便于清潔及日常維護(hù)。,第四章 設(shè) 備,原 則,設(shè)備設(shè)計(jì)、選型、安裝 符合生產(chǎn)品種要求 材質(zhì)，不吸附、不釋放、不發(fā)生化學(xué)反應(yīng) 易于清洗、消毒或滅菌 便于生產(chǎn)操作 便于維修保養(yǎng) 同時(shí)避免 交叉污染 灰塵和贓物堆積,固定管道 標(biāo)識(shí)醒目 內(nèi)容物名稱 標(biāo)明流向 設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等 干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口過濾裝置，出風(fēng)口是否有防止空氣倒流裝置

20、。 過濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合所規(guī)定的空氣潔凈度要求。 狀態(tài)標(biāo)識(shí)，不合格或淘汰設(shè)備移出或標(biāo)識(shí) 關(guān)鍵設(shè)備使用日志 預(yù)防在先，注重維護(hù)保養(yǎng)：重大維修，再驗(yàn)證。,定期校正、校驗(yàn) 生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器，適用范圍、精密度 校準(zhǔn)的量程范圍與實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)用的量程范圍的一致性 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量 導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果不可靠 天平使用前校正，強(qiáng)檢儀器定期校正。 校正、校驗(yàn)記錄 生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)只在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用，設(shè)計(jì)能力、驗(yàn)證時(shí)能力和實(shí)際生產(chǎn)能力匹配 如罐驗(yàn)證、配液罐、滅菌柜,制藥用水系統(tǒng),設(shè)計(jì)、安裝、維護(hù)確保預(yù)定用途的工藝用水質(zhì)量 儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料無毒、耐腐蝕

21、，管道的設(shè)計(jì)和安裝是否避免死角、盲管。 制備、儲(chǔ)存和分配是否能防止微生物的滋生和污染。儲(chǔ)罐的通氣口安裝疏水性除菌濾器。 注射用水儲(chǔ)存80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 生物制品生產(chǎn)用注射用水制備后6小時(shí)內(nèi)使用或制備后4小時(shí)內(nèi)滅菌72小時(shí)內(nèi)使用。,可靠的驗(yàn)證，要求對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行分析 在設(shè)計(jì)、驗(yàn)證的范圍內(nèi)運(yùn)行 監(jiān)控，如： 出水、回水溫度 流速 日常取樣監(jiān)測(cè) 系統(tǒng)消毒和維護(hù)保養(yǎng)：SOP/計(jì)劃記錄，檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)偏差采取的措施,本章小結(jié),設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯(cuò)并便于清潔及日常維護(hù) 注重維護(hù)保養(yǎng)，預(yù)防在先.,第五章 物 料,物料管理,物料的定義：包括原料、輔料和包裝材料，

22、要求： 符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包材標(biāo)準(zhǔn)或其它標(biāo)準(zhǔn)要求 不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響 物料管理：接收 待驗(yàn) 取樣 檢驗(yàn) 批準(zhǔn)/拒收 儲(chǔ)存 發(fā)放,物 料,采購 非常關(guān)鍵 采購員對(duì)原料、產(chǎn)品以及供應(yīng)商應(yīng)有足夠的了解 只能從批準(zhǔn)的供應(yīng)商購買 供應(yīng)商 供應(yīng)商審計(jì)（很關(guān)鍵），建立供貨商檔案 供應(yīng)商清單經(jīng)質(zhì)量部批準(zhǔn) 物料接收 檢查外包裝、簽封完好 核對(duì)信息是否一致 雨天 大宗液體物料槽車,取樣,按批取樣 取樣SOP,量的確定，取樣方法。 取樣設(shè)施、取樣容器選擇、清潔問題，潔凈級(jí)別等。 取樣標(biāo)記：取樣時(shí)間、取樣量、取樣人。 取樣后，被取樣物料包裝的密封、標(biāo)記。,檢驗(yàn),全檢合格放行 有不施行批批檢情況，檢驗(yàn)原始記錄不全

23、或缺，檢驗(yàn)報(bào)告單的簽發(fā)，如紅外圖譜應(yīng)簽字附后。 委托檢驗(yàn)存在問題 COA簽發(fā)前的復(fù)核不認(rèn)真。,儲(chǔ)存發(fā)放,在適合的條件下有序存放 溫濕度監(jiān)控 按批隔離存放 貨位卡：物料名稱/內(nèi)控編碼及編號(hào)、供應(yīng)商名稱/出廠批號(hào)、物料狀態(tài)、有效期、發(fā)放信息等 取過樣的包裝要有取樣標(biāo)識(shí) “先進(jìn)先出，取樣包裝及接近有效期先出”原則 不使用過有效期的物料。,本章小結(jié),只有放行的物料方可使用。不使用不合格物料，不使用無標(biāo)準(zhǔn)物料，不使用過效期物料。 物料管理系統(tǒng)具有雙向可追溯性，從原料批號(hào)可查到成品客戶，從用客投訴可查與生產(chǎn)過程的偏差是否相關(guān)。,第六章 衛(wèi) 生,原則,避免外來污染 人凈、物凈程序 HVAC空氣凈化 清潔劑使

24、用、殘留 消毒或滅菌，減少或去除微生物 避免交叉污染 有效清潔 同一HVAC系統(tǒng)，不同時(shí)生產(chǎn) 人員不穿越,涉及范圍,進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的所有人員 廠房 生產(chǎn)設(shè)備、儀器 生產(chǎn)用物料和容器具 清潔及消毒用品,相關(guān)要求,廠房、設(shè)備、容器具清潔的SOP，清潔方法是否經(jīng)驗(yàn)證。 潔凈區(qū)工作服的選材、穿著、清潔要求，和生產(chǎn)操作及空氣潔凈度等級(jí)要求一致，不得混用。 潔凈區(qū)僅限于該區(qū)生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入。區(qū)域級(jí)別越高，準(zhǔn)許進(jìn)入的人員越少。 人員體檢,至少每年一次，并建立健康檔案。,無菌操作區(qū)衛(wèi)生,人員進(jìn)入，必須穿無菌防靜電衣服、無菌鞋、無菌手套及無菌口罩，嚴(yán)格遵循無菌操作區(qū)進(jìn)入的書面規(guī)程。 所用酒精等消毒劑必

25、須除菌過濾。 所用的清潔工具必須經(jīng)清潔、消毒或滅菌，無菌操作區(qū)清潔結(jié)束后，應(yīng)立即從無菌操作區(qū)取出。換言之，與其它低級(jí)別的潔具間不同，在無菌操作間/區(qū)只保留干燥、已滅菌的清潔工具或必要的消毒劑，不允許保留濕的清潔用具。 所用容器、工器具、過濾器均須滅菌或消毒。 無菌室內(nèi)用的小車必須消毒，如小車經(jīng)物料緩沖推出該區(qū)域，經(jīng)清潔后再進(jìn)入該區(qū)時(shí)，應(yīng)消毒或滅菌。 關(guān)鍵工序動(dòng)態(tài)監(jiān)控空氣質(zhì)量（微生物）、關(guān)鍵設(shè)備表面微生物污染情況，監(jiān)控情況要求納入批記錄，作為質(zhì)量管理部門評(píng)估產(chǎn)品無菌狀態(tài)的重要依據(jù)。原則上還應(yīng)監(jiān)控人員手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)。,本章小結(jié),衛(wèi)生是防止和消除藥品生產(chǎn)過程中被污染的重要措施。 應(yīng)制訂各種書面

26、規(guī)程，確保藥品生產(chǎn)全過程良好的衛(wèi)生狀態(tài)。,第七章 驗(yàn) 證,驗(yàn)證,定義：證明任何程序、工藝過程、設(shè)備、物料、操作及系統(tǒng)實(shí)際上能產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果的文件記錄活動(dòng)。 系統(tǒng)和設(shè)備確認(rèn)（qualification),如關(guān)鍵設(shè)備、HVAC、水系統(tǒng) 設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ) 安裝確認(rèn)(IQ) 運(yùn)行確認(rèn)(OQ) 性能確認(rèn)(PQ),驗(yàn)證,工藝驗(yàn)證(validation),另外還有清潔方法、分析方法驗(yàn)證 預(yù)驗(yàn)證工藝開發(fā)階段 同步驗(yàn)證-正常批量 回顧驗(yàn)證-12個(gè)月10-25批 再驗(yàn)證-一段時(shí)間或變更 設(shè)備經(jīng)確認(rèn)并合格是驗(yàn)證工作開展的前提,驗(yàn)證文件,驗(yàn)證文件：驗(yàn)證總計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、相關(guān)記錄 驗(yàn)證小組 企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的

27、負(fù)責(zé)人及質(zhì)量部負(fù)責(zé)人必須對(duì)驗(yàn)證負(fù)責(zé)。 驗(yàn)證小組成員:專職或兼職 供貨商及咨詢公司參與的驗(yàn)證文件須本公司質(zhì)量部門簽名認(rèn)可,驗(yàn)證總計(jì)劃,闡述企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證的各個(gè)系統(tǒng)、驗(yàn)證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)，即驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施計(jì)劃。 幫助全面了解整個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目 以待驗(yàn)證項(xiàng)目清單及時(shí)間計(jì)劃表為核心,驗(yàn)證,驗(yàn)證方案（包括項(xiàng)目/方法/標(biāo)準(zhǔn)） 組織實(shí)施 驗(yàn)證報(bào)告（評(píng)價(jià)、結(jié)論、建議） 驗(yàn)證過程中用到的儀器/儀表等必須事先得到校驗(yàn)。 相關(guān)設(shè)備設(shè)施確認(rèn)已完成并合格是工藝驗(yàn)證開始前提,再驗(yàn)證,變更 供應(yīng)商相關(guān)變更（如設(shè)備或工藝變更）影響到關(guān)鍵 物料（如：密度、粘度、粒度等） 關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變 關(guān)鍵設(shè)備更換 公

28、用輔助系統(tǒng)的更換（如工藝用水系統(tǒng)的更新） 一定周期，如無菌灌裝試驗(yàn),本章小結(jié),驗(yàn)證是證明任何程序、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的文件記錄的一系列活動(dòng)，預(yù)期結(jié)果即是合格標(biāo)準(zhǔn)。 驗(yàn)證文件是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù)。 已驗(yàn)證過的狀態(tài)必須監(jiān)控。,第八章 文 件,基本原則,文件管理是QA的一個(gè)重要部分，與GMP的各個(gè)方面密切相關(guān)。 文件管理的目的 確保所有物料均有標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)和質(zhì)量控制均有方法可以遵循 確保與產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量管理相關(guān)的每個(gè)人都明確知道做什么、如何做、何時(shí)做 用于決定批產(chǎn)品是否放行 提供審核線索,主要文件類型,產(chǎn)品特質(zhì)性文件 注冊(cè)批準(zhǔn)文件 工藝規(guī)程 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法：成品/原料、輔料

29、和包裝材料/中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品及其它 批生產(chǎn)記錄/批包裝記錄/批檢驗(yàn)記錄母板 產(chǎn)品工藝驗(yàn)證文件及清潔驗(yàn)證文件 一般文件，與產(chǎn)品無關(guān)，體現(xiàn)公共性 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs) 驗(yàn)證總計(jì)劃 一些管理性文件,GMP關(guān)注的主要記錄,驗(yàn)證記錄 批生產(chǎn)記錄 物料接收、發(fā)放等記錄 銷售記錄 批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗(yàn)記錄 員工培訓(xùn)記錄 設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護(hù)和保養(yǎng)、校準(zhǔn) 變更申請(qǐng)、批準(zhǔn)記錄 環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄及年度總結(jié) 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)記錄統(tǒng)計(jì)及總結(jié) 產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié) 顧客投訴記錄 清潔記錄 留樣記錄 生產(chǎn)商考察及審查記錄,要求,文件起草、審核、批準(zhǔn)、頒發(fā)、分發(fā)、復(fù)印、過期文件收回、歸檔等均應(yīng)符合規(guī)定。

30、文件應(yīng)自始至終處于受控狀態(tài)，如專一性編碼，標(biāo)明版本號(hào)，注明發(fā)放日期，指定專門的發(fā)放部門，變更文件要有控制程序等。 品種特質(zhì)性文件：工藝規(guī)程、注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝和實(shí)際生產(chǎn)過程工藝要一致。,本章小結(jié),實(shí)施GMP必須有良好的文件系統(tǒng)，企業(yè)應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況建立起符合自身要求的文件系統(tǒng)。 文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流可能所引起的差錯(cuò)，并賦予批生產(chǎn)和質(zhì)量控制全過程的記錄具有可追溯性。,第九章 生產(chǎn)管理,基本原則,必須嚴(yán)格按照注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，工藝規(guī)程、注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝和實(shí)際生產(chǎn)過程工藝要一致。如有變更，應(yīng)在充分驗(yàn)證的基礎(chǔ)上報(bào)相關(guān)部門批準(zhǔn)后方可實(shí)施。 不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時(shí)進(jìn)行。 生產(chǎn)

31、過程中的各階段： 嚴(yán)格按批準(zhǔn)的工藝和SOP進(jìn)行并有記錄 過程中關(guān)鍵操作要復(fù)核，如稱量 防止差錯(cuò)、污染和交叉污染 標(biāo)識(shí)要清楚（設(shè)備、操作區(qū)、物料、容器等）,基本原則,工藝用水，符合劑型產(chǎn)品工藝要求 中間產(chǎn)品存放時(shí)限要經(jīng)過驗(yàn)證，如原液、膏劑中間品、中藥提取物 無菌藥品生產(chǎn)要有時(shí)限規(guī)定，如滅菌后的容器具、內(nèi)包材以及從配液到滅菌的時(shí)限。 中控取樣檢驗(yàn)，不合格不得流入下道工序 任何偏差要記錄、調(diào)查,偏差管理,對(duì)在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個(gè)重要方面，應(yīng)對(duì)此差異進(jìn)行徹底調(diào)查，并對(duì)結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤。 當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異

32、時(shí)，必須立即報(bào)告并作相應(yīng)記錄 SOP的相關(guān)規(guī)定及IPC結(jié)果 在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、 IPC設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常 重大事件 水、環(huán)境等監(jiān)測(cè)報(bào)告 在批產(chǎn)品放行之前，偏差報(bào)告必須得到審批。 有關(guān)偏差報(bào)告的文件，應(yīng)成為批記錄的一部分。,偏差管理責(zé)任,生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)報(bào)告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； 當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出限定范圍時(shí)，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報(bào)告；如純化水或塵埃粒子數(shù) 當(dāng)計(jì)量?jī)x器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時(shí)間限制時(shí)，工程部負(fù)責(zé)提出偏差報(bào)告；由工程、生產(chǎn)、QA共同進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定對(duì)所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 QA部負(fù)責(zé)給出評(píng)估。 是否影響產(chǎn)品質(zhì)量 是否需要采取更進(jìn)一步措施； 避免再次發(fā)生的措施

33、 負(fù)責(zé)對(duì)偏差采取措施進(jìn)行跟蹤，以免再次發(fā)生。 當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時(shí)，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見。,生產(chǎn)管理,批號(hào)劃分 每批藥品均應(yīng)編制唯一的生產(chǎn)批號(hào) 生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)能確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。通常情況下，經(jīng)同一加工過程生產(chǎn)的具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的藥品為一批。 物料平衡 符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。 如有差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，方可按正常產(chǎn)品處理。 返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部返回到之前的工序，采用經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,生產(chǎn)管理,清場(chǎng)要求 設(shè)備和場(chǎng)地已有效清潔并有狀態(tài)

34、標(biāo)志 QA前一批生產(chǎn)有關(guān)的所有物料和文件已清除 設(shè)備人員檢查確認(rèn)，過程和結(jié)果體現(xiàn)于批記錄。,本章小結(jié),必須嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的工藝和SOP進(jìn)行生產(chǎn)。 批記錄真實(shí)、完整的反映批生產(chǎn)過程情況。 未經(jīng)質(zhì)量部門最終審核，產(chǎn)品不得放行。,第十章 質(zhì)量管理,職責(zé)任務(wù),取樣 檢查 檢驗(yàn) 監(jiān)控物料和環(huán)境 決定放行,制定SOP 試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理 驗(yàn)證 供應(yīng)商審計(jì) 穩(wěn)定性試驗(yàn) 環(huán)境監(jiān)控 投訴調(diào)查,基本要求,質(zhì)量管理部門受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo) 獨(dú)立于其它部門,獨(dú)立履行職責(zé) 負(fù)責(zé)生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)，參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng),負(fù)責(zé)審核所有與GMP有關(guān)的文件。 質(zhì)量管理部門的職責(zé)不得委托給其它部門 人員、儀器設(shè)備、文件、記錄、相應(yīng)的培訓(xùn)等支持質(zhì)量管理和質(zhì)量控制職能 采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求,按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告,QC文