藥物合成與制藥工藝

1、藥物合成與制藥工藝課 程 設(shè) 計(jì)指導(dǎo)老師： 藥物化學(xué)： 李家明 制藥工藝學(xué)： 李傳潤(rùn) 設(shè)計(jì)名稱： 羅美昔布的合成工藝流程設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)時(shí)間： 2012.3.1-2012.5.12 班 級(jí)： 09 制藥工程 小組成員： 邊術(shù)梓 （） 蔡華代 （） 陳 捷 （） 課 程 設(shè) 計(jì) 說(shuō) 明 書 目 錄一前言-3- （一）基本介紹- （二）相關(guān)信息- （三）藥理學(xué)作用-二部分GMP要求-三設(shè)計(jì)資料-四工藝路線選擇-五制法及流程說(shuō)明-六物料衡算- （一）物料衡算基準(zhǔn)- （二）物料衡算過(guò)程-（三）物料平衡表-（四）原料消耗定額-（五）物料衡算圖-七能量衡算-（一）設(shè)備的熱量衡算-（二）加熱劑、冷卻劑、壓縮空氣的

2、計(jì)算-（三）設(shè)備選型-（四）設(shè)備流程圖-八總結(jié)-九參考文獻(xiàn)-一、前言（一）基本介紹 名稱：羅美昔布化學(xué)名：2- （2-氯-6-氟苯基）氨基-5-甲基苯乙酸英文名: lumiracoxib 分子式：C15H13ClFNO2分子量：293.73。mp139-141（二）相關(guān)信息 由諾華公司研發(fā)的新型高選擇性環(huán)氧化酶-2 (COX-2）抑制劑羅美昔布(lumiracoxib,1)化學(xué)名為2- （2-氯-6-氟苯基）氨基-5-甲基苯乙酸，商品名Prexige。本品系第二代非甾體抗炎藥，臨床主治骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。于2005年在巴西成功上市 。（三）藥理學(xué)作用。本藥屬非甾體類抗炎藥。非甾體類抗炎

3、藥可不同程度地抑制環(huán)氧化酶的兩個(gè)亞型(環(huán)氧化酶-1型和環(huán)氧化酶-2型)。抑制環(huán)氧化酶-1的藥物可引起胃腸道和腎臟的不良反應(yīng)，其抗血小板活性也與該酶的抑制有關(guān)。相反，抑制環(huán)氧化酶-2的藥物主要產(chǎn)生抗炎和止痛作用，其止痛/抗炎作用與傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥相似，但不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。本藥為特異性環(huán)氧化酶-2型(COX-2)抑制藥，故有止痛/抗炎作用，而胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較少。作用機(jī)制與塞利西卜相同。每天給予本品12.5mg或25mg。其療效可與布洛芬800mg，每天3次或雙氯芬酸50mg，每天3次相比。 二、部分GMP要求GMP附錄對(duì)藥品生產(chǎn)廠房的潔凈級(jí)別及要求作了明確規(guī)定。對(duì)空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施也有

4、詳細(xì)的規(guī)定。其中對(duì)非無(wú)菌藥品及原料藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求詳見下表：藥品種類潔凈級(jí)別口服固體藥品暴露工序： 級(jí)原料藥藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無(wú)菌檢查要求局部100 級(jí)其他原料藥級(jí)GMP附錄同時(shí)對(duì)潔凈室 （區(qū)） 的管理做了下列要求。1. 潔凈室 （區(qū)） 內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。其工作人員 （包括維修、 輔助人員） 應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、 潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核； 對(duì)進(jìn)入潔凈室 （區(qū)） 的臨時(shí)外來(lái)人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。2. 潔凈室 （區(qū)） 與非潔凈室 （區(qū)） 之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施， 人、 物流走向合理。3. 100級(jí)潔凈室 （區(qū)） 內(nèi)不得設(shè)置地漏， 操作人員不應(yīng)裸手操作， 當(dāng)不可避免時(shí)，

5、手部應(yīng)及時(shí)消毒。4. 10000級(jí)潔凈室 （區(qū)） 使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)別區(qū)域。5. 級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室 （區(qū)） 內(nèi)洗滌、干燥、 整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。6. 潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落。7. 潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無(wú)脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對(duì)產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn)，并應(yīng)限定使用區(qū)域。8. 潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀態(tài)。9. 潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如何循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。10. 空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保

6、養(yǎng)并做記錄。三、設(shè)計(jì)資料1、產(chǎn)品設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介：（1）產(chǎn)量及生產(chǎn)時(shí)間：年產(chǎn)30噸（一年300天，每天24小時(shí)）；（2）原料工藝要求：選擇最佳工藝流程，符合GMP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求：（1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；（2）需要的原輔材料少而易得，量足；（3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；（4）可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；（5）設(shè)備要求不苛刻；（6）三廢少，易于治理；（7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；（8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。四、工藝路線選擇羅美昔布的合成方法有多種但是這些合成路線大多都比較長(zhǎng)，反應(yīng)比較繁瑣而且產(chǎn)率也比較低，經(jīng)過(guò)比較我們挑

7、選出了兩條相對(duì)簡(jiǎn)便，產(chǎn)率比較高的合成工藝路線。第一條合成路線：江蘇省藥物研究所的張愛華，山東泰安制藥廠的朱天衛(wèi)，中國(guó)藥科大學(xué)的郭敏等幾位研究人員對(duì)羅美昔布的合成工藝路線進(jìn)行了改進(jìn)，用對(duì)甲苯胺為起始原料進(jìn)行合成，路線如下： 1可用以下方法制得 s】：(1)2一碘一5一甲基苯甲酸經(jīng)還原、溴化、氰化、水解、氯化、縮合、水解等反應(yīng)制得，原料價(jià)昂，反應(yīng)中用到硼烷、氰化鈉等，總收率較低；(2)對(duì)甲氧基甲苯經(jīng)還原、縮合、重排、酰化、付一克反應(yīng)、水解等6步反應(yīng)得到，反應(yīng)中用到金屬鈉及液氨等，且中間體1一(2一氯一6一氟苯基)一5一甲基二氫吲哚一2一酮已申請(qǐng)中國(guó)專lJ61。本研究參考文獻(xiàn)7，對(duì)后法進(jìn)行了改進(jìn)。用

8、對(duì)甲苯胺(2)經(jīng)?；?、縮合、Smiles重排和水解得到N-(2一氯一6一氟苯基)對(duì)甲苯胺(4),4再經(jīng)酰化反應(yīng)、閉環(huán)、還原和水解等反應(yīng)制得1，縮合、Smiles重排及水解3步反應(yīng)“一鍋”進(jìn)行，后處理簡(jiǎn)化， 改進(jìn)后的1總收率接近40。第二條合成路線:廣東藥學(xué)院的馬玉卓，廣州中醫(yī)藥大學(xué)的鄧發(fā)亮，劉鷹祥的幾位研究人員給出了幾條合成羅美昔布的路線，我們選擇了其中的一條，如下：第一條合成路線用4-甲基苯甲醚經(jīng)Brich反應(yīng)得到烯醇醚，烯醇醚在四氯化鈦催化下與2-氯-6-氟苯胺縮合得到亞胺，亞胺脫氫后得到2-氯-6-氟-N-（4-甲基苯基）苯胺（4）,4與乙酰氯反應(yīng)生成（5），5經(jīng)Fridel-craft

9、s烷基化環(huán)合得到吲哚類化合物6，在堿性條件下水解開環(huán)得到羅美昔布。路線如下： 第三條合成路線：廣東藥學(xué)院的馬玉卓，廣州中醫(yī)藥大學(xué)的鄧發(fā)亮，劉鷹祥的幾位研究人員給出了幾條合成羅美昔布的路線，我們選擇了其中的另一條，如下用對(duì)甲環(huán)己酮與乙醛酸乙酯在嗎啉和對(duì)甲苯磺酸的作用下縮合得到穩(wěn)定的5-甲基-2-（嗎啉-4-基）環(huán)己烯-3-亞基乙酸乙酯（2），2在酸性條件下水解得到（3），3與2-氯-6-氟苯胺縮合得到（4），4在Pd/C或碘催化下脫氫生成吲哚類化合物（5），5再經(jīng)堿性水解生成羅美昔布，路線如下第四條合成路線：從羅美昔布的分子結(jié)構(gòu)上分析，其合成過(guò)程中有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)需要解決，一是化合物二芳基胺結(jié)構(gòu)的構(gòu)

10、建，二是苯環(huán)上氨基鄰位羧甲基的引入。對(duì)于后者，文獻(xiàn)中采用內(nèi)酰胺中間體合成方法，很好地解決了羧甲基的引入問(wèn)題，而對(duì)于前者的解決方案則有多種選擇，但在減輕污染，簡(jiǎn)化生產(chǎn)條件，降低生產(chǎn)成本等方面還值得探討。Klarpas等對(duì)傳統(tǒng)的Ullmann-Coldberg反應(yīng)進(jìn)行了改革與優(yōu)化，找到了一個(gè)反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，效率較高的形成C-N鍵的鹵代芳烴胺基化方法，適用于羅美昔布的合成：筆者根據(jù)文獻(xiàn)提供的方法，直接使用市售的對(duì)碘甲苯（2）和2-氯-6-氟乙酰苯胺（3）為原料，以碘化亞銅為催化劑，N、N-二甲基乙二胺為配體和磷酸鈉為酸吸收劑，經(jīng)縮合反應(yīng)生成的N-（2-氯-6-氟苯基）乙酰胺(4) 不經(jīng)分離純

11、化，直接水解，高產(chǎn)率制備出羅美昔布重要中間體N-(2-氯-6-氟苯基)對(duì)甲苯胺（5），與此合成的羅美昔布質(zhì)量可靠，改進(jìn)后的羅美昔布合成路線如下：對(duì)上述的四種合成路線進(jìn)行綜合分析，第四種合成路線，原料相對(duì)較易得，后處理方便，收率較高，反應(yīng)僅需要8小時(shí)即可，比上述幾種方法反應(yīng)溫度低且時(shí)間短，第一步反應(yīng)生成的中間體4無(wú)需進(jìn)行分離純化，直接水解，符合現(xiàn)代綠色化學(xué)“一鍋煮”的要求，催化劑碘化亞銅在溶劑中的溶解度小，在配體的作用下，也只有部分溶解，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾出的碘化亞銅也可以重復(fù)使用，此方法的合成研究為羅美昔布的合成找到了一個(gè)收率提高(總收率達(dá)45.5%)，操作簡(jiǎn)化和污染減少的新方法，所以我們選擇第四

12、條路線作為我們的合成設(shè)計(jì)。五、制法及流程說(shuō)明1 N-(2-氯-6-氟苯基)對(duì)甲苯烷（5）的制備。在干燥的反應(yīng)罐中通入氬氣排空，加入對(duì)碘甲苯（2），2-氯-6-氟乙酰苯胺（3），加入碘化亞銅，磷酸鉀和N,N-二甲基乙二胺及1,4-二氧六烷，然后加熱，用薄層檢測(cè)至對(duì)碘甲苯基本消失（約8個(gè)小時(shí)后），停止加熱，冷卻抽濾，用溶劑洗滌濾渣，綠野重新置入到提取罐中蒸發(fā)濃縮，回收溶劑，向反應(yīng)罐中加入異丙醇和50%的氫氧化鈉水溶液與殘留液混合，加熱回流并不斷加入上述堿溶液，保持PH為1112，直到PH值不再發(fā)生變化，繼續(xù)回流20分鐘，稍作冷卻，趁熱將內(nèi)容物倒入適量冰水中，待冰完全融化時(shí)，分出上層有幾層，上層用乙

13、酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，回收溶劑得紅棕色油狀物（5）。1,2-氯-N-（2-氯-6-氟苯基）-N-（4-甲基苯基）乙酰胺（6）的制備： 將（5）和甲苯加入到反應(yīng)罐中，在攪拌下，滴加氯乙酰氯，滴完后升高溫度至回流，將回流改為減壓裝置，蒸出甲苯，殘留物中加入甲苯和異丙醇的混合物，加熱回流1小時(shí)后，減壓蒸出溶劑，加入石油醚攪拌10分鐘，用冰水浴冷卻，使固體析出完全，抽濾濾餅用石油醚洗滌，抽干，得到白色固體（6）。3,1-（2-氯-6-氟苯基）-5-甲基-2,3-二氫吲哚-2-酮(7)的制備。將（6）和研細(xì)的三氯化鋁加入到反應(yīng)罐中，通入氮?dú)?/p>

14、，油浴升溫至150，使其熔化，在攪拌下反應(yīng)4小時(shí)，停止加熱，移去油浴 冷卻至80左右，通過(guò)冷凝管加入甲苯，加入溫水繼續(xù)攪拌，當(dāng)溫度下降達(dá)40以下時(shí)，移至分液漏斗，靜置分層，取上層有機(jī)相，水層用甲苯萃取，合并有機(jī)相，依次用1mol/l碳酸鈉水溶液和水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘余物用冷異丙醇洗滌，真空干燥，得紅色固體（7）。4，羅美昔布（1）的制備。將（7），95%乙醇，40%氫氧化鈉溶液加入到反應(yīng)罐中，攪拌，加熱回流3小時(shí)，冷卻至40時(shí)左右，加入17%的鹽酸調(diào)PH至34.此時(shí)有大量的固體析出，繼續(xù)冷卻使固體析出完全，抽濾，濾餅用冷水洗滌，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，真空干燥

15、，得到白色固體（1）。工藝流程圖如下所示：N,N-二甲基乙酰胺成品對(duì)碘甲苯2-氯-6-氟乙酰苯胺真空干燥反應(yīng)液磷酸鉀碘化亞銅 乙醇重結(jié)晶回流 冷水洗滌 抽濾冷卻，抽濾40%NaOH異丙醇 4PH 3 4回流乙酸乙酯 回流萃取氯乙酰氯甲苯飽和食鹽水 氮?dú)?0%氫氧化鈉 乙醇 7硫酸鎂 干燥 碳酸鈉 洗滌 分液三氯化鋁 6抽濾干燥回流異丙醇甲苯蒸發(fā)回流 5硫酸鎂干燥洗滌 六、物料衡算（一）物料衡算基準(zhǔn)根據(jù)市場(chǎng)供需要求，考慮中國(guó)市場(chǎng)的銷量占世界銷量的比重約（20%），將本次設(shè)計(jì)的年生產(chǎn)能力（占世界年銷量的1%10%）定為年產(chǎn)30噸羅美昔布。其年工作日為300天/年，則晝夜生產(chǎn)能力為30噸/300=0

16、.1噸=100千克/晝夜（純度100%記）。由中試實(shí)驗(yàn)可知合成一批目標(biāo)物所需要的操作時(shí)間（反應(yīng)時(shí)間、加料時(shí)間、冷卻時(shí)間、清洗時(shí)間等總和）為48小時(shí)。 年生產(chǎn)批數(shù)（批）車間總收率為：Y=Y1*Y2*Y3*Y4*Y5 =84%*86.4%*83.5%*75%=45.46%（二）物料衡算過(guò)程 C16H14FClNO HCl NaOH C15H13FClNO2 分子量 305.5 36.5 40 292.5質(zhì)量 x1 x2 x3 100C16H14FClNO的投料量：x1=305.5*.5*0.75=139.25kgHCl的投料量：x2=36.5*.5*0.75=16.64kg折合成17%的HCl 1

17、6.640.17=97.87kgNaOH的投料量： x3=40*.5*0.75=18.23kg折合成40%的NaOH 18.230.40=45.58kgC15H14FClNO AlCl3 C16H14FClNO分子量 275.5 133.5 305.5質(zhì)量 x4 x5 139.25C15H14FClNO的投料量 x4=275.5*139.25305.5*0.835=150.39kgAlCl3的投料量 x5=133.5*139.25305.5*0.835=72.88kgC13H11NFCl ClCH2COCl C15H14FClNO分子量 234.5 113 275.5質(zhì)量 x6 x7 150.

18、39C13H11NFCl的投料量 x6=234.5*150.39275.5*0.864=200.01kgClCH2COCl的投料量 x7=113*150.39275.5*0.864=71.39kg C15H13NFClO KOH C13H11NFCl分子量 276.5 56 234.5質(zhì)量 x8 x9 200.01C15H13NFClO投料量 x8=276.5*200.01234.5*0.84 =280.75kg KOH的投料量 x9=56*200.01234.5*0.84=56.86kg折合成50%KOH 56.860.50=113.72kg C7H7I C8H7FOCl CH3NHCH2C

19、H2NHCH3 C15H13NFClO 分子量 219 172.5 88 276.5質(zhì)量 x10 x11 x12 280.75C7H7I的投料量 x10=219*280.75276.5*0.84=264.72kgC8H7FOCl投料量 x11=172.5*280.75276.5*0.84=208.51kgCH3NHCH2CH2NHCH3投料量 x12=88*280.75276.5*0.84=106.37kg（三）物料平衡表（以每晝夜計(jì)）輸入（進(jìn)料）見表3-a，輸出（出料）見表3-b，故進(jìn)料=出料。表3-a 輸入物料物料名稱含量（%）折純量（kg）投料量(kg)kg mol摩爾比體積（L）密度

20、（kg/L）理論實(shí)際對(duì)碘甲苯264.72264.7211155.171.706C8H7FOCl250.21250.2111.2266.180.94KOH50%56.86113.720.034N,N-二甲基乙二胺10.6410.640.1 113.250.803AlCl386.7886.780.65135,562.24NaOH40%1.363.40.004氯乙酰氯64.2571.39 0.9150.271.42合計(jì)800.86520.47表3-b 輸出物料 物料名稱折純量出料量（kg）kg mol體積（L）密度（kg/L）羅美昔布100100NaOH 3.40.004AlCl386.7835,5

21、6 2.24ClCH2COCl7.14 5.031.42N,N-二甲基乙二胺9.5812.150.803KOH113.720.004C8H7FOCl 41.7044.360.94中間產(chǎn)物120.35雜質(zhì)318.29合計(jì)800.86 （四）原料消耗定額綜合工序原料消耗定額（kg）見表4。表4 綜合工序原料消耗定額序號(hào)名稱單位純度（%）每噸消耗定額每晝夜消耗定額每年消耗定額工業(yè)折純工業(yè)折純工業(yè)折純1對(duì)碘甲苯t26.4726.4726.4726.47794.1794.12C8H7FOClt25.0225.0225.0225.02750.6750.63KOHt11.385.6911.385.69341