基于分子的相似性的藥物設(shè)計(jì).ppt

1、2.11 基于分子的相似性的藥物設(shè)計(jì),1、分子相似性與多樣性追求目標(biāo),分子多樣性,分子相似性,尋找苗頭化合物時(shí)，側(cè)重多樣性。,優(yōu)化苗頭化合物時(shí)，側(cè)重相似性。,先導(dǎo)物的優(yōu)化過(guò)程實(shí)質(zhì)是： 如何控制在一定的相似性范圍內(nèi)，追求分子的多樣性。,2、分子相似性的不同層次,有機(jī)化學(xué)中： 相同功能基化合物的物理、化學(xué)性質(zhì)相似。,藥物化學(xué)中： 相同功能基化合物的則未必有相似的生物活性。,考察 體系 不同,比較內(nèi)容： 相對(duì)分子質(zhì)量、功能基、分子骨架； 功能基位置、分子構(gòu)象、分子力場(chǎng)等。,3、相似性比較基本方法：,1）只考察分子的相似部分，不考慮不相似部分。 2）柔性鍵的考察：如在分子周邊，則不予考察；如在結(jié)構(gòu) 中

2、心則分子構(gòu)象和形狀變化會(huì)很大，須將各構(gòu)象與特定的參 比結(jié)構(gòu)進(jìn)行匹配，通過(guò)計(jì)算方法加以考察。 3）分子力場(chǎng)方法：藥物與受體的結(jié)合是通過(guò)各自的分子力 場(chǎng)實(shí)現(xiàn)的，受體結(jié)構(gòu)未知時(shí)，可用靜電勢(shì)能、氫鍵勢(shì)能、范 德華勢(shì)能及疏水勢(shì)能來(lái)表征藥物的分子力場(chǎng)。 4）計(jì)算化學(xué)方法：用多種參數(shù)描述分子的相似性。,4、相似性原理的主要內(nèi)容,相似性原理：無(wú)須了解受體結(jié)構(gòu)，無(wú)須清楚先導(dǎo)物的作用機(jī)理，根據(jù)相似性法則實(shí)現(xiàn)分子的優(yōu)化。,1）同系物規(guī)律：在藥效團(tuán)部位進(jìn)行同系物變換會(huì)導(dǎo)致生物活性的強(qiáng)烈改變。非藥效團(tuán)部位的同系物變換操作，會(huì)使藥物效應(yīng)呈現(xiàn)規(guī)律性的變化。,2）環(huán)系操作：開(kāi)環(huán)和關(guān)環(huán)。,3）插烯效應(yīng),4）等排變換,5）其它：

3、肽模擬物、過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物、自殺性底物、優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)。,5、同系物變換（同系律）：,方法：烷基鏈的增長(zhǎng)、縮短、支化； 效果：影響疏水性、體積、分子構(gòu)象；芳環(huán)烷基會(huì)改變藥物代謝途徑。,（1）隨著碳院子數(shù)增加，生物活性增高，但達(dá)到最高活性后開(kāi)始下降。呈拋物線關(guān)系。 （2）隨著碳院子數(shù)增加，生物活性增高，但達(dá)到最高活性后活性不變。 （3）隨著碳院子數(shù)增加，生物活性呈鋸齒形變化，一般偶數(shù)碳活性強(qiáng)于奇數(shù)碳。 （4）隨著碳院子數(shù)增加，生物活性下降。 （5）藥理的反轉(zhuǎn)，如：去甲基腎上腺素的氨基上H被甲基、乙基、正丙基等取代后升高血壓作用減弱；被異丙基、叔丁基等取代后卻呈現(xiàn)降壓作用。,疏水性影響,烷基數(shù)量變化影響了了

4、化合物的疏水性，改變了化合物的脂水分配系數(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明：增加一個(gè)CH2， lgP增加0.56。 藥物的分配系數(shù)對(duì)細(xì)胞膜的吸附、解吸；胃腸道吸收、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，以及與受體結(jié)合部位的疏水基團(tuán)相互作用有重要影響。,例：,血小板活化因子受體激動(dòng)劑具有抗血小板聚集作用，烷基鏈的增長(zhǎng)使活性呈拋物線狀變化。當(dāng)烷基大于16烷基時(shí)，由于水溶性降低并形成膠束，減少了游離分子并且難以吸收。,Journal of Medicinal Chemistry, 1987, Vol. 30, No. 5 792797.,血小板活化因子受體激動(dòng)劑,例：,R：甲基，Ki = 850mol/L; R：丁基，Ki = 17 mo

5、l/L.,覃毒堿樣受體激動(dòng)劑：抗癡呆藥物,Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35, No. 5, 40124019.,立體性影響：,膽堿能受體激動(dòng)劑,一般根據(jù)所釋放的遞質(zhì)的不同,將傳出神經(jīng)分為膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)兩大類(lèi)。 能合成乙酰膽堿,興奮時(shí)能從末梢釋放乙酰膽堿的傳出神經(jīng)稱(chēng)為膽堿能神經(jīng)。,乙酰膽堿和乙酰膽堿酯酶,乙酰膽堿是膽堿在乙酰輔酶作用下的乙酰化衍生物，在乙酰膽堿酯酶的催化下可水解為膽堿和乙酸。動(dòng)物體內(nèi)，乙酰膽堿是一種重要的水解遞質(zhì)，參與水解突觸間以及神經(jīng)突觸與肌肉間的信號(hào)傳遞，在突觸間完成信息的傳遞后立即被乙酰膽堿脂酶水解，

6、放出的膽堿被重吸收，具有迅速失活的特點(diǎn)。是第一個(gè)被證明為水解遞質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)。,乙酰膽堿對(duì)動(dòng)物生理活動(dòng)的影響： 其主要功能是維持意識(shí)的清醒，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。 乙酰膽堿水平過(guò)高：帕金森病震顫麻痹；乙酰膽堿水平過(guò)低：老年癡呆。,乙酰膽堿對(duì)植物體多種行為(生長(zhǎng)、發(fā)育、運(yùn)動(dòng)、代謝等) 發(fā)揮著類(lèi)似激素的調(diào)節(jié)作用。,例：,嗎啡類(lèi)化合物： 作用于-阿片受體,活性反轉(zhuǎn)：,例：,-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑,n=1，活性最高； n=2，or 3，活性降低； n3，活性升高；但低于 n=1的活性,氨基丁酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，約50的中樞突觸部位以GABA為遞質(zhì)。在大

7、腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和小腦起重要作用。并具有多種生理功能：鎮(zhèn)痛、抗驚厥、降血壓、抗心律失常、抗焦慮、調(diào)節(jié)激素分泌、嗎啡成癮治療等。,例：亞烷基鏈的奇、偶變化,抗腫瘤 n=奇數(shù)時(shí)的活性n-1或n+1的活性,可能原因：分子排列方式不同，影響物理、化學(xué)性質(zhì)，如：熔點(diǎn)、溶解度、分子構(gòu)象等。,例：,白三烯B受體拮抗劑 n=奇數(shù)的活性n=偶數(shù)活性,可能原因：為了同受體結(jié)合，分子的構(gòu)象需要發(fā)生變化，偶數(shù)碳鏈旋轉(zhuǎn)需要更多的能量。,1,2,3,4,活性,n,從花生四烯酸在白細(xì)胞中代謝產(chǎn)物分離得到的具有共軛三烯結(jié)構(gòu)的二十碳不飽和酸。可按取代基性質(zhì)分為A、B、C、D、E、F六類(lèi) 。白三烯在上下呼吸道的炎癥

8、中起重要作用。,甲基取代氫原子的特殊性,1）氫鍵的消失,靛玉紅： 治療慢性粒細(xì)胞白血病。 分子間氫鍵，熔點(diǎn)很高， 口服利用度差。,異甲靛： 無(wú)分子間氫鍵， 口服利用度提高。,提示：甲基的導(dǎo)入，尤其是取代可成氫鍵的H原子時(shí)，可以使氫鍵形成能力發(fā)生變化，往往對(duì)生物活性產(chǎn)生很大影響。,2）酰胺上甲基取代氫原子對(duì)分子構(gòu)象的影響,兩芳環(huán)處于反式位置，模擬了維甲酸的藥效團(tuán)配置，強(qiáng)效誘導(dǎo)細(xì)胞分化作用。,兩芳環(huán)處于順式位置，不再有誘導(dǎo)細(xì)胞分化作用。,3）芳環(huán)上甲基取代氫原子后的影響,苯海拉明： 抗過(guò)敏作用。,含氧側(cè)鏈共平面性消失。 活性為前者的1/5.,甲基在對(duì)位，活性為苯海拉明的5倍.,改變代謝方式,表現(xiàn)為

9、甲基優(yōu)先被氧化，避免苯環(huán)的羥基化，可降低毒性，縮短原藥半衰期。,抗炎藥：艾瑞昔布,代謝中間物,代謝產(chǎn)物,大鼠半衰期均不足2h，但藥效可持續(xù)5h？,聯(lián)苯胺：潛血診斷試劑,代謝產(chǎn)物,強(qiáng)致癌作用,四甲基聯(lián)苯胺：潛血診斷試劑,無(wú)致癌作用,所謂潛血就是“潛在的出血”. 一般而言可以歸因於下列三項(xiàng)原因，一是炎癥，一是結(jié)石，再則是腫瘤。,烷基鏈的支化,縮膽囊素B拮抗劑，1的活性是2的350倍。,1,2,改變了疏水性及體積。,偕二甲基的支化方式：,烷基鏈支化容易產(chǎn)生手性中心。,偕二甲基物,偕二甲基類(lèi)似物,6、不飽和鍵,不飽和鍵,電性：拉電子效應(yīng)、電子給體,立體性：順?lè)串悩?gòu)等,例：,例：,不飽和鍵的導(dǎo)入使化學(xué)性

10、質(zhì)發(fā)生變化,其機(jī)制是奎唑啉環(huán)進(jìn)入酶的活性部位，占據(jù)ATP位置，環(huán)上兩個(gè)N原子與氨基酸殘基形成氫鍵，間溴苯基進(jìn)入另一個(gè)疏水腔，分子被鎖定后，丙稀酰氨基處于酶的開(kāi)口處，接近激活酶的殘基，?；睦娮有?yīng)使雙鍵極化，與激酶的巰基發(fā)生Machiel加成。,具有抗腫瘤作用，雙鍵的存在對(duì)于不可逆抑制是非常重要的。,將苯環(huán)代替了不飽和碳鏈并消除了手性中心帶來(lái)的復(fù)雜性。,冬蟲(chóng)夏草中的活性成分，具有免疫抑制作用。,抑制淋巴細(xì)胞炎癥的作用，有望成為器官移植時(shí)抑制排斥反應(yīng)藥物。,7、關(guān)環(huán)和開(kāi)環(huán),1為多巴胺受體激動(dòng)劑，2的活性強(qiáng)于3，表明兒茶酚環(huán)處于特定的空間取向。,二甲基多巴胺,關(guān)環(huán)的效果：構(gòu)象限制、剛性增加，空間

11、上固定，與受體作用的特異性可能增加。 開(kāi)環(huán)的效果：構(gòu)象自由、柔性增加，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，與受體作用的特異性可能降低。,例：,苯丙醇胺： 受體阻斷、降壓、局部麻醉,2為強(qiáng)效受體阻斷劑；3為其水解物，活性是2的1/4；,4為苯并二氫吡喃類(lèi)結(jié)構(gòu)先導(dǎo)物- 經(jīng)過(guò)優(yōu)化得到鉀離子通道開(kāi)放劑，有降壓活性。,例：,，二乙基類(lèi)化合物經(jīng)常被轉(zhuǎn)變成五員環(huán)是很常見(jiàn)的合環(huán)方式,關(guān)環(huán)操作有時(shí)會(huì)引起活性質(zhì)的變化,開(kāi)環(huán),常見(jiàn)于天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化和修飾，并可用于確定藥效團(tuán)。,例：,Levophanol與受體的親和性增加，其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的4倍,布托啡烷 (butophanol)則是受體拮抗劑，受體激動(dòng)劑，成癮性小，這種具有激動(dòng)拮抗雙重作

12、用的藥物也稱(chēng)之為拮抗性鎮(zhèn)痛藥 。,非那佐辛為受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡10倍。pentazocine、cycloazocine的呼吸抑制作用及成癮性相對(duì)較低，可用于治療嗎啡類(lèi)成癮,可視作嗎啡的開(kāi)環(huán)opioid類(lèi)藥物,度冷丁、苯胺啶以及芬太尼同屬于4-苯基哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，其中芬太尼鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的80倍。美沙酮屬于苯基丙胺類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，它的作用與嗎啡相當(dāng)，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，因此也作為戒毒藥。,度冷丁,美沙酮,苯胺啶,芬太尼,青藤堿的開(kāi)環(huán)衍生物,稠環(huán)化,稠雜環(huán)中的N、O、S等雜原子可能為分子提供新的作用點(diǎn)，可能引起作用模式和作用對(duì)象的變化。 尤其是導(dǎo)入平面結(jié)構(gòu)的芳或芳雜環(huán)后，分子結(jié)

13、構(gòu)的剛性增強(qiáng)，對(duì)作用靶標(biāo)的選擇性可能產(chǎn)生較為有利的影響。,(NTI)及納屈苯并呋喃類(lèi)化合物已成為受體的第一類(lèi)非肽類(lèi)選擇性拮抗劑(/, /分別為152，276),nor-BNI為一種雙嗎啡并吡咯型化合物，廣泛應(yīng)用于 配基化合物的研究。,喹喔啉并青藤堿衍生物對(duì)T、B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的抑制作用顯著強(qiáng)于對(duì)照的青藤堿，R1Cl的混合物對(duì)T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)抑制百分比從青藤堿的40%提高到87%，對(duì)B淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)抑制百分比從18%提高到89%。,姚祝軍, 周海濱. CN. 1687065 （2005）,縮環(huán),最早的對(duì)甲基青藤堿的開(kāi)環(huán)操作,Goto, K.; Michi, K. Bulletin of

14、 the Chemical Society of Japan 1944, 140-142,動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示該化合物的鎮(zhèn)痛活性比嗎啡要高出19倍,對(duì)青藤堿的另一種關(guān)環(huán)、開(kāi)環(huán)方法,首先由青藤堿水解產(chǎn)物制備出雙官能團(tuán)化合物青藤堿二醛。,甲基青藤堿二醛,5-醛,7-醛,最后經(jīng)二維核磁共振分析證明為7-醛。 原因在于：其自身的立體誘導(dǎo)作用而導(dǎo)致反應(yīng)的區(qū)域選擇性。,（+）-benzomorphan類(lèi)化合物,報(bào)道此類(lèi)化合物對(duì)受體具有較高活性，而受體被認(rèn)為參與各種神經(jīng)性疾病，并被表達(dá)于人類(lèi)及嚙齒類(lèi)動(dòng)物的腦瘤細(xì)胞中,8、等排變換,電子等排最早由Langmiur提出，作為化學(xué)概念比較分子和基團(tuán)的相似性。如果兩個(gè)分

15、子之間含有相同數(shù)目和相同排布的電子，這兩個(gè)分子則互為電子等排。特征是含有相同原子數(shù)、總的電子數(shù)。 如：CO，N2； CO2，NO2；NNN，NCO；,氫化物規(guī)則,由Grimm擴(kuò)展獲得。一個(gè)原子A，另一個(gè)原子B（BA1），A與一個(gè)氫原子結(jié)合生成假原子（AH），這個(gè)假原子（AH）與B互為等排體，并具有相似性質(zhì)。,總電子數(shù),Erlenmeyer的電子等排概念,元素原子、離子、分子的外圍電子總數(shù)相同時(shí)，即成為電子等排體。 如周期表同一族的原子C、Si；N、P等等；鹵素與CN或SCN；環(huán)系中的S與CHCH，噻吩與呋喃、苯等等。,生物電子等排,是非經(jīng)典的電子等排概念。 當(dāng)分子或基團(tuán)的外層電子相似、或者電子

16、密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認(rèn)為是電子等排體。 它們的物理或化學(xué)性質(zhì)可能有較大的差異，但對(duì)同一受體發(fā)生相互作用時(shí)產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。 生物電子等排的變換可能使藥效強(qiáng)度發(fā)生變化，也可引起作用的翻轉(zhuǎn)，此外對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生重要影響。,一價(jià)電子,一價(jià)電子處于分子的末端，是應(yīng)用較多的變換。 原則上，任何一價(jià)基團(tuán)的變換都可視作等排。,H 與F原子的變換,H與F原子的范德華半徑相近，分別分別為1.2A和1.35A，因而立體因素變化不大。 在脂肪族化合物中，氟的場(chǎng)效應(yīng)和誘導(dǎo)效應(yīng)表現(xiàn)較強(qiáng)的吸電子作用；在芳香環(huán)上，氟的P共軛的推電子作用抵消了誘導(dǎo)效應(yīng)，總的電性與氫原子相近。 芳環(huán)上導(dǎo)

17、入氟原子，增加代謝穩(wěn)定性。,例：萘并二氮卓類(lèi)化合物的等排操作,IC50:1000 nmol/L,IC50:260 nmol/L,IC50:56 nmol/L,IC50:1000 nmol/L,例：奧美拉唑類(lèi)的等排操作,抗消化性潰瘍藥：特異性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中的氫鉀ATP酶的活性，從而抑制基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氫鉀ATP酶又稱(chēng)做質(zhì)子泵，故本類(lèi)藥物又稱(chēng)為質(zhì)子泵抑制劑。,奧美拉唑,蘭索拉唑,潘妥拉唑,噻維拉唑,羥基-氨基-巰基的變換,電負(fù)性、基團(tuán)尺寸、氫鍵形成能力都有差異，導(dǎo)致與受體的結(jié)合強(qiáng)度不同。,例：噻唑烷酮類(lèi)化合物的等排操作,是環(huán)氧合酶和脂氧酶雙重抑制劑，分別阻止致

18、炎作用的前列腺素和白三烯的生產(chǎn)。,可能是電負(fù)性影響,可能是基團(tuán)尺寸影響,羥基與甲磺酰胺基變換,腎上腺能激動(dòng)劑,pKa=9.1,pKa=9.6,異丙腎上素 腎上腺能拮抗劑 抗心律失常、高血壓藥,索特瑞醇 腎上腺能拮抗劑 抗心律失常、高血壓藥,羥基與羥甲基的變換,兒茶酚類(lèi)物質(zhì) 平喘藥物，易被兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活,沙丁淳胺 平喘藥物,沙丁淳胺的等排體 比布特羅 吸入性平喘藥,羥基變換為羥甲基，化學(xué)性質(zhì)變化很大，往往可改變藥物的代謝活性，使其藥代動(dòng)力學(xué)有所改善。,羧基的等排體,羧基的作用： 與受體部位的正電荷成鹽橋鍵； 氫鍵作用。 主要等排體： 磺酰胺基、四氮唑、羥肟酸、硼酸等,例：肽模擬物中羧基

19、的操作,依普沙坦,模擬八肽的末端羧基,八肽組氨酸殘基,亮氨酸殘基,纈沙坦,福沙坦,依普沙坦：血管緊張素II受體拮抗劑 模擬血管緊張素八肽的部分藥效團(tuán)的空間配置。 具有降血壓和緩解心力衰竭作用。,例：縮膽囊素-B受體拮抗劑中羧基的操作,R,IC50 (nmol/L),水溶解度(mg/mL),6.06,1.02,0.27,4.70,3.74,0.41,例：-氨基丁酸中羧基的等排操作,GABA,是GABA-A型、B型、 C型受體激動(dòng)劑,GABA-A型受體選擇性激動(dòng)劑,*雙環(huán)類(lèi)GABA等排體,注意：帶酸性的羥基與氨基始終間隔4個(gè)碳原子 GABA-A型受體選擇性激動(dòng)劑,羧基與羥肟酸的等排,布洛芬，非甾體

20、抗炎藥,異丁普生（布洛芬的前藥）在體內(nèi)水解成布洛芬。,吲哚美辛，非甾體抗炎藥,奧沙美辛，非前藥的等排體,羥肟酸是二價(jià)金屬的強(qiáng)螯合劑（導(dǎo)致許多含金屬酶系螯合后失活），因而在研制時(shí)要合理利用，提高其選擇性很關(guān)鍵。,以含鋅水解酶為靶標(biāo)的抑制劑，用作癌癥化療藥物。,羧基與硼酸的等排,硼酸變換常見(jiàn)于肽模擬物的合成。,苯丙氨酸部分,纈氨酸部分,二肽模擬物，是NF-kB活化作用抑制劑，治療腦瘤、乳腺癌和白血病,蛋白,蛋白,末端酰胺的等排,1）氫鍵特點(diǎn)： 羰基氧都是氫鍵受體 如果氮上有氫原子還是氫鍵給體,2）代謝特點(diǎn)： 酯容易為血漿或細(xì)胞內(nèi)酯酶水解 酰胺較難水解,其它：,官能團(tuán)的反向變換,先導(dǎo)化合物：氟蟲(chóng)酰胺

21、,特殊作用機(jī)制 魚(yú)尼丁受體類(lèi)，與傳統(tǒng)的殺蟲(chóng)劑無(wú)交互作用,日本農(nóng)藥株式社，1998年,廣譜、高效鱗翅目害蟲(chóng),低毒對(duì)哺乳動(dòng)物安全,酰胺鍵的調(diào)換商品名：氯蟲(chóng)酰胺,利多卡因是醫(yī)用臨床常用的局部麻藥，1963年用于治療心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各種心臟病并發(fā)快速室性心律失常藥物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心動(dòng)過(guò)速及室性震顫的首選藥。,利多卡因,普魯卡因酰胺,用于房性心律失常和心肌梗塞患者預(yù)防心律失常等。,酯的等排體,代謝不穩(wěn)定性的特點(diǎn)，常用5元或六元雜環(huán)取代。,例：,檳榔堿 覃毒堿樣乙酰膽堿受體激動(dòng)劑,等排體，具有強(qiáng)效激動(dòng)作用,覃毒堿M1受體激動(dòng)劑,檳榔堿的等排體，對(duì)乙酰膽堿受體具有激動(dòng)作用

22、。,等排體的稠環(huán)化,等排體的稠環(huán)化,鹵素的電子等排,撲爾敏是強(qiáng)效H1受體拮抗劑-最強(qiáng)的抗組胺藥之一。 組胺受體有H1和H2兩種類(lèi)型，激動(dòng)時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。H1受體激動(dòng)時(shí)可引起支氣管及胃腸道平滑肌收縮，血管平滑肌舒張，心房肌收縮加強(qiáng)，房室傳導(dǎo)減慢等。H2受體激動(dòng)時(shí)可引起胃壁細(xì)胞分泌胃酸增加等。 H1受體拮抗劑取代了機(jī)體中的組胺，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗其作用，它不能滅活組胺，也不抑制其合成與釋放。故主要用于緩解過(guò)敏反應(yīng)的癥狀，如蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、鼻炎、結(jié)膜炎，也可緩解皮膚病所致瘙癢。,R,相對(duì)活性,F,Cl,Br,I,H,1.0,34,23,1,0.30.5,撲爾敏,曲吡那敏,鹵素與-CN和-CF3,5

23、-芐基尿嘧啶 對(duì)尿苷磷酸酶具有抑制作用，可干預(yù)癌細(xì)胞的多藥及耐藥。是化療輔藥。,R,IC50（mol/L）,CN,CF3,Cl,2.5,13.2,21.4,優(yōu)化的結(jié)果,硫脲的電子等排體,副作用： 硫脲基團(tuán)導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥,甲硫米特： H2受體拮抗劑 消化道潰瘍藥,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁,二價(jià)基團(tuán)的等排,雙鍵二價(jià)基團(tuán)： C=C, C=N, C=O, C=S 兩個(gè)單鍵二價(jià)基團(tuán)： -C-, -O-, -NH-, -S-,雙鍵二價(jià)基團(tuán)的等排,妥瑞司他： 醛糖還原酶抑制劑 降血糖作用,氧代妥瑞司他： 具有相同作用,戊巴比妥 中效全身麻醉藥,硫噴妥,硫原子親脂性強(qiáng)，容易穿透血腦屏障，到達(dá)中樞。,鳥(niǎo)苷

24、類(lèi)化合物 抗SFV病毒藥,X=S，活性最強(qiáng) X=O，活性次之 X=Se，活性最弱,兩個(gè)單鍵的二價(jià)基團(tuán)的等排,X,O,S,CH2,NH,電負(fù)性,鍵角,抗過(guò)敏活性,3.51,2.32,2.27,2.61,108.0,112.0,111.5,111.0,*,*,*,*,優(yōu)化物,三價(jià)電子等排體,-C=, -N=,例：,芬扎苯胺,曲吡那敏,美沙吡林,抗過(guò)敏藥物,例：,諾氟沙星,依諾沙星,抗菌藥,例：,西咪替丁,雷尼替丁,尼扎替丁,羅沙替丁,四價(jià)電子等排體,例：,肉堿酰基轉(zhuǎn)移酶（CAT）抑制劑 治療糖尿病和心臟病藥物,例：,X= C14H29， 生育醇 俘獲脂質(zhì)代謝生成的過(guò)氧自由基 阻止心肌梗死,都具有抑

25、制作用。 X： -N+（CH3）3 -P+（CH3）3 -S+（CH3）2,芳香維甲化合物 對(duì)白血病HL-60細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用,等排體具有相似活性。 X： C，Si，Ge,環(huán)與非環(huán),雌激素激動(dòng)劑,1，雌二醇,2,3，活性是2的1/13,4,無(wú)活性,6，無(wú)活性,5，無(wú)活性,剛性變換：,柔性變換：,肟醚類(lèi)亞胺與苯環(huán)的變換,平面構(gòu)型,平面構(gòu)型,抗炎藥物，雙氯芬酸 COX-2抑制劑,肟醚類(lèi)亞胺的變換類(lèi)型,SP3雜化,雖是平面，但其雙鍵性質(zhì)并非主要。,電性和立體性更類(lèi)似于苯環(huán)。,1為腎上腺能激動(dòng)劑 2和3為拮抗劑 苯環(huán)的結(jié)構(gòu)和位置決定激動(dòng)和拮抗作用。,1,2,3,肟醚類(lèi)的反向變換,腎上腺能激動(dòng)劑,腎上

26、腺能激動(dòng)劑,二者活性相當(dāng),等排變換的操作決策-Topliss決策樹(shù),1）生物電子等排操作對(duì)生物活性影響的不確定性：活性可能提 高、降低或者反轉(zhuǎn),2）解決方法1：盡可能多的等排操作以提供足夠的構(gòu)效信息。 但需要很大的工作量,3）解決方法2：用理性的等排操作，盡可能少的工作量來(lái)獲得 足夠的構(gòu)效信息。,4）決策基礎(chǔ)：基團(tuán)的變換隱含著電性、疏水性、立體性、分子 形狀的變化，系統(tǒng)的、有序的改變基團(tuán)的某種性質(zhì)會(huì)導(dǎo)致活性的 變化，根據(jù)這種變化再?zèng)Q定下一批化合物的設(shè)計(jì)。是一種摸著石 頭過(guò)河的方法。,基團(tuán)的電性及疏水效應(yīng),常見(jiàn)基團(tuán)的疏水性及電性：+效應(yīng)：正的疏水效應(yīng)；+效應(yīng)：吸電子效應(yīng)。,H,F,Cl,Br,I

27、,Me,Et,Bu,OMe,NO2,COOMe,CF3,OCF3,COOH,CH3CO,CN,CH3SO2,SO2NH2,OH,NH2,NMe2,芳環(huán)4-H變成4-Cl后：活性增強(qiáng),Ar-H,4-Cl,3,4-Cl2,3,4-Cl2,3,4-Cl2,4-CF3Br,I,2,4-Cl2,4-NO2,3-CF3,4-Cl,3,4-(CF3) 2,3-CF3,4-NO2,活性增強(qiáng)可能是因?yàn)镃l的+或+效應(yīng),可進(jìn)一步增強(qiáng)+效應(yīng),增強(qiáng),相當(dāng),減弱,進(jìn)一步增強(qiáng),增強(qiáng),可能3位立體上不利； 或者+或+超過(guò)最適值,用這些基團(tuán)調(diào)節(jié)+或+值,3位變?yōu)?位考察位置影響， 或值與3位接近,硝基電負(fù)性變化比疏水性顯著，

28、如果強(qiáng)于CF3，則可降低值。,Ar-H,4-Cl,4-OMe,4-OMe,4-OMe,3-Cl,4-N(Me)2,4-N(Me)2,4-N(Me)2,3-Me, 4-N(Me)2,4-NH2 4-OH, 3-Me, 4-OMe, 4-OPr-i,減弱,減弱,相當(dāng),可能4位立體障礙；或+不利,增強(qiáng),可能-有利，應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)-值,可能4位立體障礙,合成3位取代,減弱,相當(dāng),增強(qiáng),可能+ 不利，應(yīng)改為- 基團(tuán),增強(qiáng)-值,將芳環(huán)4-H變成4-Cl后活性減弱：,Ar-H,4-Cl,4-Me,4-Me,4-Me,3-Cl,3-Cl,3-Cl,3-N(Me)2,3-Me,2-Cl,2-Me 2-OMe,2-

29、Cl,2-Me 2-OMe,4-NO2,CN,COOMe,SO2Me, CONH2, SO2NH2,4-CF3Br,I,3,5-Cl2 3,5-(CF3)2,3-NO2,4-Bu-t, 3,4-Me2,4-OPr-I 4-OBn 4-OPh,4-F,將芳環(huán)4-H變成4-Cl后活性保持：,相當(dāng),可能+ 適宜；+不利,+ 基團(tuán),減弱,增強(qiáng),相當(dāng),應(yīng)加大+ 效應(yīng),+ 效應(yīng)基團(tuán),可能4位立體障礙,在鄰位變換,Topliss決策的局限,適用于合成速度慢而活性評(píng)價(jià)快的復(fù)雜化合物的設(shè)計(jì) 可以靈活運(yùn)用，進(jìn)行批量合成而不必遵循一個(gè)合成、一次評(píng)價(jià)的教條。,9、拼湊方法（攣藥）,將兩個(gè)藥物的藥效團(tuán)的基本結(jié)構(gòu)拼合到一

30、個(gè)分子中，設(shè)計(jì)新藥的一種重要方法 同攣藥物：兩個(gè)藥效團(tuán)相同 異攣藥物：兩個(gè)藥效團(tuán)不同，本來(lái)作用于不同的受體。期望兼具兩種藥物的藥理，取長(zhǎng)補(bǔ)短，協(xié)同完成治療過(guò)程。,同攣藥物-藥效團(tuán)重復(fù),思想基礎(chǔ)： 分子的對(duì)稱(chēng)性是生物進(jìn)化的一個(gè)自然法則(以減少生物體內(nèi)存的信息和復(fù)雜性)。DNA對(duì)稱(chēng)的雙螺旋結(jié)構(gòu)、與鐵離子螯合的血紅蛋白的高度對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)、RAR和HIV蛋白酶是具有C2對(duì)稱(chēng)軸的同二聚體等，都反映了人體內(nèi)大分子的重復(fù)性和對(duì)稱(chēng)性。,抗膽堿藥：地美溴銨,滴眼液：治療原發(fā)性青光眼、慢性單純性（開(kāi)角）青光眼。,雙青藤堿：,Org. Lett., Vol. 10, No. 6, 2008,對(duì)滑膜腫瘤細(xì)胞（SW982）

31、評(píng)價(jià)抗炎活性與青藤堿相當(dāng)。,膽堿酯酶抑制劑，治療阿爾茨海默癡呆。,他克林,雙他克林,活性是他克林的1000倍。,異攣藥物-藥效團(tuán)拼湊,雙重作用藥物很難實(shí)現(xiàn) 1）對(duì)特定受體而言，一個(gè)可識(shí)別，接上另一個(gè)則不可識(shí)別。 2）原兩種藥物的有效劑量不可能相同，導(dǎo)致副作用的發(fā)生。,例：,貝諾酯,阿司匹林的羧基口服時(shí)對(duì)胃粘膜有刺激性。 對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)期使用導(dǎo)致腎臟毒性。,煙酸肌醇：,煙酸、肌醇同屬維生素類(lèi)藥物，均用于防治心血管疾病。 煙酸作用是抑制脂肪組織的脂肪水解，減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟降低肝臟甘油三酯的合成速度，但有胃腸刺激等副作用。 肌醇促進(jìn)肝臟及其它組織中的脂肪代謝，用于脂肪肝、高脂血癥的輔助治療。

32、煙酸肌醇既避免了煙酸的副作用，又提高了降血脂活性，并可延長(zhǎng)藥效時(shí)間。,頭孢噻肟 阻止細(xì)菌合成細(xì)胞壁,氟羅沙星 干擾細(xì)菌核酸合成,RO23-9424 抗菌活性超過(guò)前兩者,替丁類(lèi) H2受體拮抗劑,撲爾敏類(lèi) H1受體拮抗劑,H2受體激動(dòng)作用,H1受體拮抗作用,阿普米定 治療心臟衰竭藥,氟蟲(chóng)酰胺,藥效團(tuán)反轉(zhuǎn),氯蟲(chóng)酰胺,銳勁特,氟蟲(chóng)酰胺,FML-21 ： 100ppm（100%小菜蛾）,FML-54：100ppm（100%小菜蛾）,S1812,拼湊原理的理性應(yīng)用,對(duì)兩種藥物的作用方式（靶標(biāo)）清晰的認(rèn)識(shí)； 對(duì)藥效團(tuán)的截取、嫁接的位置進(jìn)行熱力學(xué)分析； 對(duì)拼湊的化學(xué)可行性進(jìn)行分析； 對(duì)拼湊后物質(zhì)的制造成本、藥

33、效突破的可能性進(jìn)行分析。,9、 肽模擬物,1）、肽的生理作用,肽可作為酶或其它受體的配體，具有各種生理活性：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)等。 在病原體的干預(yù)下，活性肽過(guò)高或過(guò)低的表達(dá)導(dǎo)致生理疾病的發(fā)生。,兩個(gè)概念：,寡肽：分子量段一般在1000-180之間,也稱(chēng)作小肽, 低聚肽, 一般由2-10個(gè)氨基酸組成. 多肽： 1050個(gè)氨基酸組成的肽稱(chēng)為多肽。 肽的多功能性。,一般而言肽模擬物針對(duì)的是寡肽。,2）、寡肽直接作為藥物的缺陷,分子量大，熔點(diǎn)過(guò)高，溶解度差，柔性分子。 胃腸道吸收差 生物利用度低 代謝不穩(wěn)定性 免疫原性 不良反應(yīng)嚴(yán)重（其多功能性所決定的）,3）、肽模擬的一般目標(biāo),改變物

34、理化學(xué)性質(zhì)，調(diào)整藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 保持產(chǎn)生希望活性的構(gòu)象，消除不希望的性質(zhì)，提高對(duì)特定靶標(biāo)的親和力和選擇性，改善藥效學(xué)性質(zhì)。 部分消除其結(jié)構(gòu)，以避免產(chǎn)生免疫原性。,4）、肽模擬操作的一般原理,設(shè)計(jì)肽模擬物的途徑： 用構(gòu)象限制的方法確定藥效團(tuán)的存在，再在新的骨架上實(shí)現(xiàn)藥效團(tuán)的配置。 對(duì)非肽類(lèi)化合物進(jìn)行隨機(jī)篩選，如其藥效團(tuán)與活性肽的活性構(gòu)象有相似配置，可作為先導(dǎo)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。,5）、構(gòu)象限制原理,鍥合物產(chǎn)生不良效應(yīng),肽被破壞,產(chǎn)生藥效,受體I,肽酶,受體II,肽 的 平 衡 構(gòu) 象,6）、構(gòu)象限制的一般策略,分子的局部限制：改變某一氨基酸、側(cè)鏈或者肽鏈骨架 分子的整體限制：環(huán)肽,分子的局部限制,-

35、碳甲基化,甲基的位阻作用導(dǎo)致N-C （）和C -CO（）鍵角的旋轉(zhuǎn),甘氨酸,丙氨酸 構(gòu)象限制70%,-甲基丁氨酸 構(gòu)象限制90%,-甲基纈氨酸 構(gòu)象限制90%,苯丙氨酸的側(cè)鏈變化,血管緊張素II（八肽）中苯丙氨酸的變化,J. Med. Chem., 1989, 32 (4), 898903.,活性,100%,280%,8.82%,8.87%,激動(dòng)劑,拮抗劑,脯氨酸的模擬,脯氨酸,融合了苯丙氨酸 和脯氨酸的結(jié)構(gòu),是甲亮氨酸和脯氨酸 的構(gòu)象限制體,苯丙氨酸和脯氨酸的另一種構(gòu)象限制方式,二肽的模擬,將兩個(gè)氨基酸橋聯(lián)，對(duì)其構(gòu)象進(jìn)行限制。 橋聯(lián)方式：并環(huán)、稠合等。,成環(huán)方式：,碳- 碳連接：,連接,一般是順式構(gòu)象，雖能量上不利，但環(huán)狀的內(nèi)酰胺模擬了肽鏈的折疊，往往有利。,具有雙鍵性質(zhì)，一般反式是優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。,連接,不改變酰胺鍵的反式構(gòu)型。,碳- N連接：,不改變酰胺鍵的反式構(gòu)型，內(nèi)酰胺環(huán)上可以稠合其它環(huán)。,肽鍵的等排變換：,鍵角變化、基團(tuán)性質(zhì)變化.可對(duì)氨基?；?。,逆向鍵保持了元幾何構(gòu)型。 非天然肽，不被肽酶識(shí)別，提高穩(wěn)定性。,反式結(jié)構(gòu)模擬了構(gòu)型、鍵長(zhǎng)、鍵角； 但基團(tuán)性質(zhì)變化較大。,世界上目前已發(fā)現(xiàn)500多個(gè)環(huán)肽