培養(yǎng)基模擬灌裝方案

1、*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 審批審批部門/職務(wù)姓名簽名日期編寫生產(chǎn)部/操作員審核QA/驗證組/組長生產(chǎn)部/車間主任生產(chǎn)部/部長設(shè)備管理部/部長質(zhì)量控制部/負(fù)責(zé)人質(zhì)量保證部/部長生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人版本日期 修訂原因 01目錄1. 介紹.42.目的.43.范圍.44.職責(zé).44.1.生產(chǎn)部職責(zé)44.2.質(zhì)量保證部職責(zé)44.3 質(zhì)量控制部職責(zé)44.4.設(shè)備部、物資管理部門各職責(zé)55.法規(guī)和指南.55.1.法規(guī)55.2.指南56.參考文件.67.生產(chǎn)工藝描述.77.1.工藝流程圖77.2.模擬灌裝驗證流程圖87.2.1模擬灌裝過程流程圖97.3.生產(chǎn)工藝過程描107.3.1產(chǎn)品生

2、產(chǎn)規(guī)模107.3.2生產(chǎn)制度107.3.3生產(chǎn)前檢查107.3.4操作前檢查107.3.5生產(chǎn)操作107.3.6軋蓋107.4.基本原理107.5.工藝：117.6.人員：117.7.設(shè)備和器具：117.8.運(yùn)行頻次和周期127.9.運(yùn)行數(shù)量127.10.模擬物料和培養(yǎng)基127.11.密閉和開放系統(tǒng)137.12.風(fēng)險評估147.13.工藝風(fēng)險分析167.14.模擬項目187.14.1 模擬灌裝過程187.14.2 灌裝機(jī)各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝187.14.3 模擬最多進(jìn)入灌裝間的人數(shù)187.14.4 人員干預(yù)187.14.5 模擬人員活動197.14.6 模擬最差條件197.15.灌裝體

3、積217.16.模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查217.17.人員217.18.工藝模擬227.19.取樣計劃237.20.培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的處理237.21.培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn)237.21.1 設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測試項目描述237.21.2 樣品編號原則258.確認(rèn)/測試項目.259.偏差處理2610.變更控制2611.附件清單2612.支持性附錄清單2613.測試報告.271. 介紹培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是用與實際生產(chǎn)工藝相同的生產(chǎn)環(huán)境、條件和操作方法，向模制瓶內(nèi)灌裝經(jīng)除菌過濾的液體培養(yǎng)基，然后將此模制瓶在適當(dāng)?shù)臈l件下培養(yǎng)，確認(rèn)無菌工藝規(guī)程的可靠性，提供產(chǎn)品無菌性的可信限度達(dá)到可接受合

4、格標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)，充分驗證無菌生產(chǎn)工藝的可靠性，同時評價生產(chǎn)操作人員的行為規(guī)范性。根據(jù)風(fēng)險評估（系統(tǒng)影響性評估）的方法確定培養(yǎng)基模擬灌裝試驗為直接影響系統(tǒng)，通過風(fēng)險評估的方法評估了工藝步驟的關(guān)鍵性。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進(jìn)行一次的7ml灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等無菌保證能力而進(jìn)行的確認(rèn)活動，所有確認(rèn)活動將按照本方案執(zhí)行并記錄。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證7ml灌裝線灌裝的制品均為非最終滅菌產(chǎn)品。灌裝的產(chǎn)品名稱、規(guī)格如下：灌裝線西林瓶規(guī)格產(chǎn)品名稱（對應(yīng)投漿量）灌裝規(guī)格產(chǎn)品最大批量7ml灌裝線7ml人免疫球蛋白（1噸）3ml/瓶約20000瓶1.5ml/瓶約40000瓶2

5、. 目的 本驗證的目的是使用培養(yǎng)基模擬灌裝試驗來證明7ml灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等過程、方法和各種程序能夠防止微生物污染，本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進(jìn)行一次的確認(rèn)活動無菌保證能力達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)。3. 范圍本方案適用于7ml灌裝線無菌灌裝生產(chǎn)工藝過程的模擬，包含： 模擬灌裝過程中涉及到的生產(chǎn)工藝包括：產(chǎn)品的配制、存儲和除菌過濾，西林瓶的清洗滅菌、 免洗膠塞滅菌、分裝器具組裝、除菌過濾、無菌灌裝、壓塞、軋蓋的全過程。 生產(chǎn)所用物料的轉(zhuǎn)移，包括半成品的轉(zhuǎn)移及滅菌后包材、器具等的轉(zhuǎn)移。4. 職責(zé)4.1. 生產(chǎn)部職責(zé) 方案編寫 報告編寫 方案的執(zhí)行4.2. 質(zhì)量保

6、證部職責(zé) 審核方案 保證在執(zhí)行前所有的先決條件得到滿足 方案監(jiān)督執(zhí)行 審核報告4.3. 質(zhì)量控制部職責(zé) 檢測各項指標(biāo)是否合格4.4. 設(shè)備部、物資管理部門各職責(zé) 對方案中的相關(guān)項目進(jìn)行協(xié)助確認(rèn)4.5. 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé) 批準(zhǔn)方案 批準(zhǔn)報告5. 法規(guī)和指南為編寫本方案，參考了以下法規(guī)和指南：5.1. 法規(guī) 國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA ），中國，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2011年03月5.2. 指南 EudraLex 第四卷 歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南醫(yī)藥產(chǎn)品人用及獸用，2008年11月 美國食品藥品監(jiān)督管理局，美國，美國FDA行業(yè)指南無菌工藝所生產(chǎn)的無菌藥品現(xiàn)行藥品生

7、產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范， 2004年9月29日 國家藥典委員會，中國，中國藥典（ChP）2015年版 美國藥典委員會，美國，美國藥典（USP）第34版，2011年 歐洲藥品質(zhì)量管理局，歐洲藥典 （EP）第7版，2011年 PIC/S PI 007-5無菌工藝驗證 無菌灌裝產(chǎn)品的工藝模擬，PDA技術(shù)報告22，2011年版 無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）6. 參考文件為編寫本方案，參考了以下文件：文件名稱文件編號版本7. 生產(chǎn)工藝描述7.1. 工藝流程圖 C級潔凈區(qū)A/B級潔凈區(qū)后超濾 A/C級潔凈區(qū)除菌過濾軋蓋分裝7.2. 模擬灌裝驗證流程圖選擇培養(yǎng)基確定可接受標(biāo)準(zhǔn)模擬灌裝前的準(zhǔn)備工作（設(shè)備、環(huán)境、器

8、具、清洗、清潔、消毒、滅菌的確認(rèn)）培養(yǎng)基的配置、輔料準(zhǔn)備模擬灌裝培養(yǎng)基無菌性試驗環(huán)境監(jiān)測人員培訓(xùn)第二次燈檢30-35孵育7天（倒置）第一次燈檢20-25孵育7天(正置)根據(jù)結(jié)果建立驗證制度無菌工藝結(jié)果評價培養(yǎng)基微生物生長性能試驗7.2.1模擬灌裝過程流程圖參與模擬灌裝人員進(jìn)行第一次正確更衣轉(zhuǎn)移消毒液將分裝器具通過層流小車轉(zhuǎn)移至灌裝間1對各分裝器具進(jìn)行無菌組裝組裝完成設(shè)備開始自凈除菌過濾后QA取樣模擬設(shè)備故障模擬人為干預(yù)項目模擬設(shè)備正常灌裝設(shè)備空轉(zhuǎn)模擬人員正常活動模擬設(shè)備中午停機(jī)模擬人員中午休息，第一次退出灌裝間1模擬正常灌裝模擬灌裝人員進(jìn)行第二次正確更衣模擬正常灌裝設(shè)備空轉(zhuǎn)模擬人員干預(yù)項目模擬

9、人員中途第二次退出灌裝間1清場，各器具清潔取樣模擬灌裝完成7.3. 模擬生產(chǎn)工藝過程描7.3.1 模擬產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模：西林瓶規(guī)格灌裝規(guī)格產(chǎn)品批量批號7ml3ml/瓶約20000瓶M1201803027.3.2 生產(chǎn)制度灌裝工藝每批次由1個班次執(zhí)行。具體的工藝操作過程如下。7.3.3 生產(chǎn)前檢查在生產(chǎn)前檢查環(huán)境衛(wèi)生、設(shè)備、公共系統(tǒng)、上批次文件及物料和分裝用具。7.3.4 操作前檢查包括分裝指令的接收和半成品交接確認(rèn)，生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識的檢查。7.3.5 生產(chǎn)操作包括灌裝間1操作人員的進(jìn)入、分裝器具組裝前環(huán)境監(jiān)測、分裝器具的組裝、制品除菌過濾、灌裝和加塞操作。7.3.6 軋蓋制品灌裝加塞后經(jīng)水平傳送帶傳至

10、軋蓋間1軋蓋輸瓶網(wǎng)帶，然后開始進(jìn)行制品軋蓋，將剛開始軋蓋的制品抽樣進(jìn)行檢查，檢查合格后正式開始制品軋蓋。7.4. 基本原理培養(yǎng)基模擬灌裝試驗將使用TSB培養(yǎng)基進(jìn)行模擬灌裝及培養(yǎng)，綜合考慮生產(chǎn)線上所有潛在的污染風(fēng)險因素，模擬無菌工藝生產(chǎn)過程，確認(rèn)TSB培養(yǎng)基是否在工藝過程中被污染。它將模擬無菌工藝生產(chǎn)的操作，并考慮最差情況的模擬，對無菌操作進(jìn)行挑戰(zhàn)。模擬過程中的環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)也將作為工藝評估的有用信息。無菌工藝模擬主要關(guān)注的是工藝、人員、設(shè)備和器具。7.5. 工藝：無菌容器具及培養(yǎng)基的轉(zhuǎn)運(yùn)； C/D級環(huán)境中包裝材料的清洗滅菌及A級潔凈區(qū)保護(hù)下影響無菌狀態(tài)的工藝和操作； 設(shè)備、無菌器具、包材的清洗

11、和滅菌； 設(shè)備的無菌連接，如灌裝機(jī)部件滅菌后的裝配，灌裝針頭的連接等； 除菌過濾后藥液接收； 半成品的灌裝、加塞過程； 加塞后產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移； 軋蓋7.6. 人員：所有參與無菌工藝過程的人員： 生產(chǎn)線各個崗位上的操作人員，包括西林瓶清洗滅菌、膠塞及鋁蓋清洗滅菌、無菌過濾、灌裝、軋蓋等； 質(zhì)保人員； 維修人員。7.7. 設(shè)備和器具： 與物料直接接觸的工藝設(shè)備，如灌裝機(jī)； 其他工藝設(shè)備：包括洗瓶機(jī)、滅菌隧道、軋蓋機(jī)、濕熱滅菌柜等； 環(huán)境控制設(shè)備，包括RABS、層流罩、傳遞窗； 監(jiān)測系統(tǒng)與儀器，包括塵埃粒子測試儀、浮游菌取樣儀等； 輔助器具，包括物料傳遞桶，取樣器具等。7.8. 運(yùn)行頻次和周期培養(yǎng)基模擬

12、灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行三次合格試驗。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。正常生產(chǎn)期間培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)當(dāng)按照每條生產(chǎn)線每班次每半年進(jìn)行一次，每次至少一批。本次為培養(yǎng)基模擬灌裝試驗每半年進(jìn)行一次的驗證，每班次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行1次合格試驗，即完成1批驗證。綜合以上信息，模擬灌裝方案安排如下：模擬規(guī)格參與班次批次信息批號3ml/瓶所有班次1批*每批次工藝模擬時間應(yīng)涵蓋總工藝時間，本次計劃模擬灌裝時間8小時左右。在灌裝過程中除完成各項干預(yù)和最差條件模擬外，其余時間應(yīng)采用以設(shè)備低速運(yùn)轉(zhuǎn)的方法/停機(jī)進(jìn)行時間的等待。7.9. 運(yùn)行數(shù)量本次模擬灌裝批量約為2

13、0000瓶/次，灌裝量3ml/瓶進(jìn)行模擬，旨在使培養(yǎng)基充分的與生產(chǎn)用的器具、設(shè)備充分接觸，從而全面檢查生產(chǎn)工藝的無菌保證水平。7.10. 模擬物料和培養(yǎng)基7ml灌裝線是將產(chǎn)品在無菌保證的條件下進(jìn)行灌裝的過程，主要工藝步驟包括西林瓶的清洗滅菌、免洗膠塞滅菌、無菌過濾、無菌灌裝加塞、軋蓋等。根據(jù)PIC/S PI 007-5無菌工藝驗證的建議，無菌工藝模擬所需的培養(yǎng)基需要能支持大范圍的微生物生長，也就是能支持諸如枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等大范圍的微生物生長；胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）不僅適合于需氧菌的生長，而且適合真菌生長。因此，本次模擬灌裝采用TSB培養(yǎng)基作

14、為模擬物料，并進(jìn)行培養(yǎng)。用TSB培養(yǎng)基模擬物料在灌裝機(jī)中的灌裝過程，然后進(jìn)行壓塞，軋蓋等。在工藝模擬過程中，需要對配制好的培養(yǎng)基和滅菌后的培養(yǎng)基進(jìn)行無菌和促生長能力測試，以確認(rèn)工藝模擬使用的培養(yǎng)基適合微生物的生長。7.11. 密閉和開放系統(tǒng)本工藝中包含在“密閉”和“開放”系統(tǒng)下的兩種操作。有無菌物料暴露的“開放”環(huán)節(jié)采用A級送風(fēng)保護(hù)。對開放系統(tǒng)下的操作判定為高風(fēng)險，每次都要在驗證中進(jìn)行確認(rèn)；對密閉系統(tǒng)下的操作判定為低風(fēng)險，可以在驗證過程中進(jìn)行監(jiān)控即可。序號項目名稱密閉/開放當(dāng)前控制方法風(fēng)險級別1.西林瓶的清洗開放D級環(huán)境低2.鋁塑蓋清洗開放C級環(huán)境低3.隧道滅菌開放A級保護(hù)高4.免洗膠塞滅菌密

15、閉A級保護(hù)低5.鋁塑蓋滅菌密閉A級保護(hù)低6.滅菌后膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)和添加開放A級保護(hù)高7.滅菌后鋁塑蓋轉(zhuǎn)運(yùn)和添加開放C級到A級保護(hù)高8.無菌管道連接開放A級保護(hù)高9.除菌過濾器的連接開放A級保護(hù)高10.陶瓷泵安裝開放A級保護(hù)高11.過塞板安裝密閉A級保護(hù)高12.壓塞盤安裝密閉A級保護(hù)高13.膠塞料斗安裝開放A級保護(hù)高14.膠塞緩沖斗安裝開放A級保護(hù)高15.分液器連接開放A級保護(hù)高16.硅膠管及灌裝針頭連接開放A級保護(hù)高17.100L緩沖罐的連接開放A級保護(hù)高18.鋁蓋緩沖斗開放C級到A級保護(hù)低19.除菌過濾密閉A級保護(hù)低20.灌裝、加塞過程開放RABS內(nèi)高21.軋蓋過程開放RABS內(nèi)高7.12. 風(fēng)險

16、評估需要對培養(yǎng)基模擬灌裝試驗風(fēng)險分析時確認(rèn)的危害進(jìn)行全面的審查以保證能夠確定出所有的潛在風(fēng)險并對其進(jìn)行評估。采用故障模式和影響分析（FMEA）的風(fēng)險工具來進(jìn)行風(fēng)險評估，見下表風(fēng)險評估矩陣。在本方案中風(fēng)險評估的表達(dá)將使用定性描述，如“高”、“中”、“低”。一個風(fēng)險的判定依靠風(fēng)險優(yōu)先性來定義。嚴(yán)重性(S)嚴(yán)重性是衡量危害可能后果的一個指標(biāo)。在此階段需要對失效的可能后果進(jìn)行評估。 對失效可能造成的影響進(jìn)行描述（即使沒有失效發(fā)生的大的可能性）。下面表格是對分級的說明。對于每個確認(rèn)的風(fēng)險均要確定嚴(yán)重性。嚴(yán)重性描述高（H）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著的影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。中（M）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較小的

17、影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。低（L）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量無影響或很微小的影響（質(zhì)量在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)）。注:當(dāng)潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的嚴(yán)重性被評估為“H”時，該工藝參數(shù)被自動升級為關(guān)鍵工藝參數(shù)?？赡苄裕≒）發(fā)生的可能性是列出可能發(fā)生的原因及產(chǎn)生所描述的失效模式的可能性。在現(xiàn)有或類似的設(shè)計/過程歷史數(shù)據(jù)可用來評估可能性。了解失效發(fā)生的可能性，幫助選擇適宜的控制方法對所確定的風(fēng)險進(jìn)行控制。描述失效發(fā)生的可能性（依據(jù)失效來源的描述）。下表列出對于每種確認(rèn)原因的可能性分級。可能性描述高（H）發(fā)生可能性高。以往經(jīng)驗表明已經(jīng)發(fā)生過，或者明確知道會發(fā)生的，具有較窄的操作范圍的。中（M）根據(jù)知識判斷可能會發(fā)生的。操作范圍接近于設(shè)定

18、范圍，或參數(shù)范圍比較寬，參數(shù)本身比較容易控制。異常情況下才會偏離范圍。低（L）沒有發(fā)生過，且根據(jù)知識判斷發(fā)生概率微小的。操作范圍遠(yuǎn)比設(shè)定范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況下才會偏離設(shè)計空間。風(fēng)險級別評價將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來評價風(fēng)險級別。 將采用如下方法來確定風(fēng)險級別：風(fēng)險級別可能性低可能性中可能性高嚴(yán)重性高風(fēng)險級別2風(fēng)險級別1風(fēng)險級別1嚴(yán)重性中風(fēng)險級別3風(fēng)險級別2風(fēng)險級別1嚴(yán)重性低風(fēng)險級別3風(fēng)險級別3風(fēng)險級別2可檢測性(D)可檢測性是基于確定的過程控制/檢查將產(chǎn)生原因在失效前預(yù)防或消除的可能性。了解失效的可檢測性也可以幫助選擇適宜的控制方法對所確定的風(fēng)險進(jìn)行控制。失效可以通過自控系統(tǒng)自

19、動檢測，或是通過手動方法進(jìn)行檢測。描述失效的可檢測性。下表列出對于每種可檢測性的分級?？蓹z測性描述高（H）失效能通過設(shè)備控制及報警自動發(fā)現(xiàn)，并能自動采取恢復(fù)措施。中（M）失效很容易被操作人員或通過報警方式發(fā)現(xiàn)。低（L）失效不太可能被操作人員或設(shè)備控制系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。7.13. 工藝風(fēng)險分析在生產(chǎn)工藝過程中的很多步驟中會有一些操作對非最終滅菌產(chǎn)品的無菌水平存在關(guān)鍵的影響，通過以下的分析，確定在培養(yǎng)基模擬灌裝過程中所需采取的模擬手段和工藝。 基于人免疫球蛋白工藝風(fēng)險評估報告需要進(jìn)行無菌工藝模擬驗證，工藝的工序或關(guān)鍵控制點(diǎn)在下表中列出。序號工序可能出現(xiàn)的情況對無菌性影響的風(fēng)險分析關(guān)鍵性風(fēng)險控制措施1.西

20、林瓶 的清 洗滅 菌西林瓶的清洗、滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的洗瓶機(jī)和滅菌隧道的PQ已完成2.免 洗膠 塞滅 菌膠塞滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的膠塞滅菌后檢查打包所用呼吸袋邊上的滅菌指示帶是否變色濕熱滅菌柜的PQ已完成3.除菌過濾過濾器完整性檢測不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的制定SOP，每次在過濾完成后檢測完整性檢測過濾后培養(yǎng)基的無菌性4.灌 裝工 序無菌管道連接直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并考評合格在模擬灌裝試驗中模擬過程操作分裝器具的組裝直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的只有經(jīng)培訓(xùn)且考核合格的人員才能進(jìn)行組裝操作滅菌后膠塞的轉(zhuǎn)運(yùn)和添加直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的操作人員應(yīng)完成

21、培訓(xùn)，并考評合格在模擬灌裝試驗中模擬過程操作灌裝過程的人員干預(yù)直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并考評合格在模擬灌裝試驗中模擬過程操作工器具滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的濕熱滅菌柜的PQ已完成滅菌指示帶變色灌裝機(jī)內(nèi)部操作環(huán)境不符合A級環(huán)境直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的確認(rèn)灌裝機(jī)PQ已完成實時動態(tài)環(huán)境監(jiān)測在模擬灌裝試驗中進(jìn)行灌裝操作灌裝總時間過長增加總產(chǎn)品的暴露時間關(guān)鍵的模擬灌裝挑戰(zhàn)產(chǎn)品最長暴露時間灌裝過程停機(jī)增加物料在設(shè)備中的保留或暴露時間關(guān)鍵的定期進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)在模擬灌裝過程中設(shè)備進(jìn)行維修5.軋 蓋工 序軋蓋不嚴(yán)密影響包裝密封性，導(dǎo)致產(chǎn)品被污染關(guān)鍵的在模擬灌裝過程中模擬軋蓋過程7.14

22、. 模擬項目7.14.1 模擬灌裝過程以考察物料暴露最長時間和最大灌裝速度的最大操作難度下工藝的無菌保證；7.14.2 灌裝機(jī)各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝如設(shè)備部件組裝、灌裝針頭的連接等；7.14.3 模擬最多進(jìn)入灌裝間的人數(shù)包括現(xiàn)場操作人員（4人）、維修人員（1人）、現(xiàn)場QA人員（1人）等，但是同時在灌裝間的總?cè)藬?shù)不超過5人；7.14.4 人員干預(yù)模擬人員干預(yù)項目（灌裝過程中）次數(shù)/時間模擬人員干預(yù)項目（軋蓋過程中）次數(shù)/時間開RABS門次數(shù)8次開RABS門次數(shù)9次調(diào)整灌裝針頭3次/班次/批灌裝過程中更換沉降菌碟2次/班次/批卡瓶2次/班次/批卡蓋2次/班次/批倒瓶3次/班次/批卡瓶2次/班

23、次/批調(diào)整裝量5次/班次/批倒瓶2次/班次/批更換沉降菌碟2次/班次/批灌裝過程中卡塞2次/班次/批注：模擬灌裝過程中有人員干預(yù)的情況下灌裝的培養(yǎng)基要用記號筆做好標(biāo)記單獨(dú)培養(yǎng)7.14.5 模擬人員活動模擬人員活動次數(shù)/時間模擬人員活動次數(shù)/時間手消毒20-30分鐘進(jìn)行一次模擬灌裝人員中途休息1次/人/批更換手套至少每隔一小時更換一雙手套，但在操作過程中手套被污染，應(yīng)立即進(jìn)行更換、消毒模擬設(shè)備故障，灌裝機(jī)灌裝過程中停機(jī)，維修人員模擬維修1次/班次/批/10min接打車間內(nèi)線電話不做規(guī)定加膠塞9次/班次/批寫記錄不做規(guī)定加鋁蓋10次/班次/批7.14.6 模擬最差條件（1）膠塞、灌裝機(jī)部件、器具滅

24、菌后放至相應(yīng)SOP規(guī)定的最長時間前（48h）使用。（2）使用的物品應(yīng)放至相應(yīng)SOP最長的保留時間前使用，如潔凈工作服(72h)等。（3）本次模擬灌裝共1個批次，每一批次的模擬灌裝將模擬部分的最差條件，具體見下表：（本方案中“Y”代表可以達(dá)到規(guī)定要求，“N/A”代表不適用）序號最差條件模擬參數(shù)7ml西林瓶批號M1201803021模擬灌裝過程的工藝速度前10000瓶：220瓶/分鐘,后10000瓶：180瓶/分鐘Y2灌裝機(jī)分裝器具滅菌后的無菌組裝1次Y3模擬最多進(jìn)入灌裝間的人數(shù)，同時在灌裝間的總?cè)藬?shù)5人Y4人員干預(yù)最大次數(shù)按照本方案7.14.4條執(zhí)行Y5模擬人員活動按照本方案7.14.5條執(zhí)行Y

25、6模擬人員中途休息1次/人/批Y7膠塞、灌裝機(jī)部件、器具滅菌后放置至相應(yīng)SOP規(guī)定的最長時間前使用48hY8使用的物品應(yīng)放置至相應(yīng)SOP規(guī)定最長的保留時間前使用，如潔凈工作服72hY9模擬設(shè)備故障，灌裝過程中停機(jī)10minY10模擬正常停機(jī)60minY7.15. 灌裝體積計算7ml的瓶高，選擇培養(yǎng)基體積時，應(yīng)保證滿足瓶容量1/31/2，目前選定的3ml的灌裝體積。7.16. 模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查模擬培養(yǎng)基灌裝樣品應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定由QC進(jìn)行培養(yǎng)和檢查、監(jiān)督工作，程序如下：灌裝后的西林瓶應(yīng)進(jìn)行目測，將所有軋蓋不完整、裂瓶等已知可能導(dǎo)致后續(xù)微生物污染的產(chǎn)品剔除，剔除的產(chǎn)品應(yīng)計數(shù)。在進(jìn)入培養(yǎng)前

26、應(yīng)充分震搖，以保證培養(yǎng)基能夠充分接觸到西林瓶和膠塞的內(nèi)表面，先在22.52.5正置培養(yǎng)7天，培養(yǎng)完畢后進(jìn)行目視檢查，應(yīng)無微生物生長；低溫培養(yǎng)完畢后，若無微生物生長，轉(zhuǎn)移至32.52.5倒置培養(yǎng)7天，培養(yǎng)完畢后進(jìn)行目視檢查；應(yīng)無微生物生長。在最終檢測時如果發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)品染菌，應(yīng)啟動偏差調(diào)查，偏差調(diào)查至少應(yīng)注明發(fā)現(xiàn)染菌的產(chǎn)品的發(fā)生時間，并應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別，至少鑒定到屬，如果有可能則鑒定到種。7.17. 人員各崗位操作人員和參加驗證的人員數(shù)目列表：序號工序名稱每班人數(shù)1西林瓶的清洗、滅菌崗位32灌裝物品準(zhǔn)備63灌裝、加塞44軋蓋35清洗/滅菌操作員潔凈服處理操作員消毒液配制/清潔操作員56維修人員27質(zhì)

27、保人員27.18. 工藝模擬本次驗證使用3g/100ml胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）模擬7ml制品的無菌灌裝過程，按照方案描述進(jìn)行模擬灌裝，將無菌TSB培養(yǎng)基按照3ml/瓶，灌入西林瓶，然后進(jìn)行加塞，軋蓋。按照批量為20000瓶，TSB培養(yǎng)基裝量為3ml/瓶，過程損耗及取樣為5000ml，因此TSB原料為1950g/批。在配制罐中，配制3g/100mlTSB培養(yǎng)基，培養(yǎng)基在除菌間除菌過濾后進(jìn)入灌裝間1，將100L緩沖罐與分液器進(jìn)液口連接、分液器的出液口與陶瓷泵進(jìn)液口連接、陶瓷泵出液口與灌裝針頭連接。膠塞經(jīng)過滅菌之后，模擬滅菌后的膠塞向灌裝機(jī)膠塞料斗轉(zhuǎn)運(yùn)和添加的過程。西林瓶在完成洗瓶機(jī)清洗，

28、滅菌隧道滅菌后經(jīng)傳送帶傳送至灌裝機(jī)，灌裝機(jī)裝量自動調(diào)節(jié)和控制，將TSB培養(yǎng)基裝入西林瓶中，經(jīng)過液體灌裝器灌裝3g/100mlTSB培養(yǎng)基，經(jīng)過加塞后，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)進(jìn)行軋蓋。本次驗證活動共進(jìn)行一批模擬灌裝試驗，前10000瓶采用220瓶分鐘的最快速度灌裝，后10000瓶采用180瓶/分鐘速度灌裝，模擬試驗包含日常生產(chǎn)可能的灌裝速度范圍，分別考察灌裝線在相應(yīng)灌裝速度時可能的操作難度和可能的最長暴露時間，從而考察灌裝線灌裝工藝的無菌保證水平。培養(yǎng)基模擬灌裝執(zhí)行過程中詳細(xì)的操作步驟，包括生產(chǎn)操作的模擬，設(shè)備的清洗、滅菌，分別按各個生產(chǎn)崗位的工藝操作SOP及設(shè)備/儀器操作SOP進(jìn)行，以盡可能的模擬日常生

29、產(chǎn)的實際情況，考察生產(chǎn)車間7ml灌裝線的無菌保證能力。在本方案中只對主要操作過程和控制參數(shù)進(jìn)行描述。在培養(yǎng)結(jié)束后，取25瓶灌有TSB的產(chǎn)品，進(jìn)行促生長能力檢測，以保證TSB在使用后仍有合格的促生長能力。7.19. 取樣計劃本次驗證過程中的取樣計劃如下：序號測試項目合格標(biāo)準(zhǔn)取樣量取樣時間1無菌應(yīng)無菌5瓶/次X3（前中后）灌裝完成2無菌應(yīng)無菌200ml經(jīng)過最終除菌濾器后取樣3無菌應(yīng)無菌5瓶/次X3（前中后）軋蓋完成4培養(yǎng)基促生長能力應(yīng)符合2015版中國藥典四部1011無菌檢查法，各試驗菌均生長良好。指導(dǎo)原則進(jìn)行測試，應(yīng)符合規(guī)定200ml經(jīng)過最終除菌濾器后取樣5培養(yǎng)基促生長能力應(yīng)符合2015版中國藥

30、典四部1011無菌檢查法，各試驗菌均生長良好。25瓶樣品培養(yǎng)14天完成后。7.20. 培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的處理培養(yǎng)基模擬灌裝過程中使用的所有的培養(yǎng)基（包括染菌的和未染菌的），經(jīng)處理后送醫(yī)療廢棄物處理中心進(jìn)行銷毀。7.21. 培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn)7.21.1 設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測試項目描述為確定培養(yǎng)基模擬灌裝完成后、培養(yǎng)基在與其接觸的設(shè)備部件上可能的殘存情況，根據(jù)清潔風(fēng)險分析方法在清洗完成后對相關(guān)設(shè)備進(jìn)行清潔確認(rèn)，需進(jìn)行清潔確認(rèn)的設(shè)備部件、取樣位置及清潔測試項目明細(xì)及如下表：序號設(shè)備名稱設(shè)備編號取樣點(diǎn)取樣方法測試項目1.100L緩沖罐N/A罐蓋在清潔驗證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢

31、查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率罐體內(nèi)壁進(jìn)液口出液口2.0.45+0.22 m除菌過濾器（濾殼）N/A進(jìn)液口在清潔驗證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率N/A出液口N/A過濾器內(nèi)壁3.分液器N/A分液器外表面在清潔驗證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率分液器內(nèi)壁4.連接硅膠軟管N/A軟管內(nèi)壁在清潔驗證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率灌裝針頭5.陶瓷泵N/A泵芯在清潔驗證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率泵筒6.制品管道及閥門N/A閥門內(nèi)壁及管道內(nèi)壁

32、在清潔驗證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率7.21.2 樣品編號原則l 對于設(shè)備部件的沖淋電導(dǎo)率樣品，編號按照正常工藝流程，對設(shè)備各個取樣點(diǎn)進(jìn)行編排，編號順序為RD001、RD002、RD003。8. 確認(rèn)/測試項目9.在下面的表格列出了本方案將要執(zhí)行的測試。編號確認(rèn)/測試名稱1人員確認(rèn)2生產(chǎn)文件確認(rèn)3QC文件確認(rèn)4培訓(xùn)確認(rèn)5測試儀器儀表校準(zhǔn)確認(rèn)6生產(chǎn)相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)7公用工程相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)8QC相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)9原輔料確認(rèn)10胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基準(zhǔn)備確認(rèn)11接觸產(chǎn)品包裝材料準(zhǔn)備確認(rèn)12培養(yǎng)室培養(yǎng)能力確認(rèn)13人員更衣確認(rèn)14灌裝過程模擬記錄15目測檢查

33、記錄16培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的計數(shù)和收率統(tǒng)計表17培養(yǎng)后的培養(yǎng)基適用性檢查18環(huán)境質(zhì)量確認(rèn)19培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn)20單批次結(jié)果判定表具體確認(rèn)/測試項目見確認(rèn)報告。10. 偏差處理在整個方案執(zhí)行過程中所發(fā)生的偏差，需按照偏差處理操作規(guī)程處理。出現(xiàn)每個偏差都要給予一個唯一的編號并記錄在偏差報告里。在偏差清單中，匯總所有的偏差，并注明解決日期。如有需要可復(fù)印偏差報告。11. 變更控制驗證中的變更按照變更控制管理規(guī)程進(jìn)行控制并提交報告，變更控制表將被收集。12. 附件清單在附件清單中記錄所有附在本方案中的測試報告，注明附件編號、測試報告號、名稱和頁數(shù)。13. 支持性附錄清單在支持性附錄清單中記錄所有對測

34、試報告數(shù)據(jù)進(jìn)行支持的各類文件，如：培訓(xùn)記錄、校準(zhǔn)證書、各種圖表等文件。應(yīng)注明附錄編號、名稱和頁數(shù)。附錄編號可遵循附錄所屬附件號碼，即所屬附件1的附錄即為附錄1。如附件中僅有一個附錄，則以附錄所屬附件編號表示，例如：附錄1，附錄4。如一個附件中包含多個附錄，可按順序進(jìn)行編號，例如：附錄1-1，附錄1-2。名稱為此附錄的名稱。頁數(shù)為此項附錄所包含所有頁數(shù)。13.測試報告 按照本方案中的測試項目設(shè)置，測試報告為：104 / 104文檔可自由編輯測試報告 1人員確認(rèn)目的確認(rèn)所有執(zhí)行本方案的人員以及簽名。程序列出所有在執(zhí)行本方案的人員（姓名、簽名、部門、職位）。執(zhí)行方案人員本人在簽名處使用黑色簽字筆書寫

35、?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)所有執(zhí)行本方案的人員（姓名、簽名、部門、職位和日期）已記錄。所有執(zhí)行本方案人員本人使用黑色簽字筆正確書寫。序號姓名部門職位簽名日期123456789101112131415161718192021222324252627282930313233測試報告 2生產(chǎn)文件確認(rèn)目的確認(rèn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中使用的工藝規(guī)程(或培養(yǎng)基模擬灌裝生產(chǎn)記錄)以及崗位SOP均已存在。確認(rèn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中使用的工藝規(guī)程(或培養(yǎng)基模擬灌裝記錄)以及崗位SOP已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。程序?qū)⒂糜谂囵B(yǎng)基模擬灌裝驗證的工藝規(guī)程(或培養(yǎng)基模擬灌裝記錄)和崗位SOP文件填寫在測試報告中。檢查文件名稱、編號、版本號

36、?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)所有必需的生產(chǎn)文件或記錄均已存在。所有必需的生產(chǎn)文件或記錄已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。序號文件名稱編號版本號是否符合要求1. 是 否2. 是 否3. 是 否4. 是 否5. 是 否6. 是 否7. 是 否8. 是 否9. 是 否10. 是 否11. 是 否12. 是 否13. 是 否備注/偏差/支持性文件：結(jié)論：合格 不合格執(zhí)行人簽字/日期審核人簽字/日期 測試報告 3 QC文件確認(rèn)目的確認(rèn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中使用的QC文件均已存在。確認(rèn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中使用的QC文件已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。程序?qū)⒂糜谂囵B(yǎng)基模擬灌裝驗證的QC文件填寫在測試報告中。檢查文件名稱、編號、版本號?？山?/p>

37、受標(biāo)準(zhǔn)所有必需的QC文件均已存在。所有必需的QC文件已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。序號文件名稱編號版本號是否符合要求1 是 否2 是 否3 是 否4 是 否5 是 否6 是 否7 是 否8 是 否9 是 否10 是 否備注/偏差/支持性文件：結(jié)論：合格 不合格執(zhí)行人簽字/日期審核人簽字/日期測試報告4培訓(xùn)確認(rèn)目的確認(rèn)所有參與方案實施的人員經(jīng)過驗證活動培訓(xùn)。程序?qū)Ψ桨笇嵤┤藛T進(jìn)行7ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案培訓(xùn)，記錄方案名稱、方案編號、版本號，并由培訓(xùn)人對方案實施人員培訓(xùn)效果進(jìn)行評價。檢查方案實施人員經(jīng)過其相應(yīng)崗位的操作SOP的培訓(xùn)，并填寫有培訓(xùn)記錄。檢查的范圍包括所有參與本方案實施的人員，例如

38、車間操作人員、取樣人員、QC檢測人員等。可接受標(biāo)準(zhǔn)所有方案實施人員已經(jīng)過7ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案培訓(xùn)，培訓(xùn)效果合格。所有方案實施人員均經(jīng)過了其相應(yīng)崗位的操作SOP的培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄存在。序號姓名部門/職位培訓(xùn)效果確認(rèn)培訓(xùn)記錄結(jié)果1.合格 不合格有 無合格 不合格2.合格 不合格有 無合格 不合格3.合格 不合格有 無合格 不合格4.合格 不合格有 無合格 不合格5.合格 不合格有 無合格 不合格6.合格 不合格有 無合格 不合格7.合格 不合格有 無合格 不合格8.合格 不合格有 無合格 不合格9.合格 不合格有 無合格 不合格10.合格 不合格有 無合格 不合格11.合格 不合格有

39、無合格 不合格12.合格 不合格有 無合格 不合格13.合格 不合格有 無合格 不合格14.合格 不合格有 無合格 不合格15.合格 不合格有 無合格 不合格16.合格 不合格有 無合格 不合格17.合格 不合格有 無合格 不合格18.合格 不合格有 無合格 不合格19.合格 不合格有 無合格 不合格20.合格 不合格有 無合格 不合格21.合格 不合格有 無合格 不合格22.合格 不合格有 無合格 不合格23.合格 不合格有 無合格 不合格24.合格 不合格有 無合格 不合格25.合格 不合格有 無合格 不合格26.合格 不合格有 無合格 不合格27.合格 不合格有 無合格 不合格28.合格

40、 不合格有 無合格 不合格29.合格 不合格有 無合格 不合格30.合格 不合格有 無合格 不合格31.合格 不合格有 無合格 不合格32.合格 不合格有 無合格 不合格33.合格 不合格有 無合格 不合格備注/偏差/支持性文件：結(jié)論：合格 不合格執(zhí)行人簽字/日期審核人簽字/日期 測試報告 5測試儀器儀表校準(zhǔn)確認(rèn)目的確認(rèn)用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證測試的儀器和儀表已經(jīng)校準(zhǔn)。程序?qū)⒂糜谂囵B(yǎng)基模擬灌裝驗證的測試儀器、儀表填寫在測試報告中。檢查并記錄儀器儀表名稱、編號、型號、校準(zhǔn)證書編號、校準(zhǔn)日期、下次校準(zhǔn)日期，并附上校準(zhǔn)證明?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)確認(rèn)用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證測試使用儀器儀表已經(jīng)校準(zhǔn)。方案執(zhí)行期間，所

41、有測試用儀器和儀表都在其校準(zhǔn)有效期內(nèi)。序號儀器儀表名稱編號型號用途校準(zhǔn)證書編號校準(zhǔn)日期下次校準(zhǔn)日期結(jié)果1.合格 不合格2.合格 不合格3.合格 不合格4.合格 不合格5.合格 不合格6.合格 不合格7.8.備注/偏差/支持性文件：結(jié)論：合格 不合格執(zhí)行人簽字/日期審核人簽字/日期測試報告 6生產(chǎn)相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)目的確認(rèn)用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證相關(guān)生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備（包括液體灌裝部件），配制容器從儲存至灌裝區(qū)之間的滅菌程序和活動已經(jīng)進(jìn)行了驗證。程序?qū)⑼囵B(yǎng)基模擬灌裝驗證相關(guān)的生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備（包括液體灌裝部件），配制容器從儲存至灌裝區(qū)之間的滅菌程序和活動填寫在測試表內(nèi)。檢查系統(tǒng)、設(shè)備和活動的驗證方案/報

42、告名稱、編號、版本、狀態(tài)并記錄?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)相關(guān)系統(tǒng)、設(shè)備和活動已經(jīng)按照要求進(jìn)行了確認(rèn)。序號系統(tǒng)/設(shè)備/活動方案/報告名稱方案/報告編號版本狀態(tài)是否符合驗證矩陣要求1.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否2.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否3.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否4.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否5.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否6.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否7.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否8.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否9.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否10.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否11.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否12.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否13.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否14.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否15.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否備注/偏差/支持性文件：結(jié)論：合格 不合格執(zhí)行人簽字/日期審核人簽字/日期 測試報告 7QC相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)目的確認(rèn)QC用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證測試使用設(shè)備、儀器和分析方法已經(jīng)按照驗證矩陣進(jìn)行了驗證。程序?qū)⑼囵B(yǎng)基模擬灌裝驗證相關(guān)的QC測試使用設(shè)備、儀器和分析方法填寫在測試表內(nèi)。檢查設(shè)備、儀器和分析方法的驗證方案/報告名稱、編號、版本、狀態(tài)并記錄?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)QC用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證測試使用設(shè)備、儀表和分析方法已經(jīng)進(jìn)行了確認(rèn)。序號儀器/設(shè)備/分析方法方案/報告名稱方案/報告編號版本號狀態(tài) 是否符合驗證矩陣要求1.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否2.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否3.批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)是 否4.批準(zhǔn) 未