小兒急性白血病診治.ppt

1、小兒急性白血病診治研究進(jìn)展,急性白血病占兒童腫瘤發(fā)病率第一位，分二大類(lèi)：急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)和急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)，前者發(fā)病率3-4/10萬(wàn)，后者發(fā)病率1/10萬(wàn)。近年來(lái)隨著MICM分型的發(fā)展、新藥的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合化療的應(yīng)用，兒童急性白血病預(yù)后有了很大的改觀，幾乎98%的ALL能達(dá)到完全CR, 75%可達(dá)5年以上長(zhǎng)期生存， ANLL也有了相應(yīng)的改觀。,ALL基本診斷依據(jù),臨床癥狀、體征：發(fā)熱、蒼白、乏力、出血及肝、脾、淋巴結(jié)腫大等臟器浸潤(rùn)灶。 血象改變：血色素降低，血小板減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)改變，分類(lèi)可發(fā)現(xiàn)不等數(shù)量的原、幼淋巴細(xì)胞。,骨髓形態(tài)學(xué)是確診的主要依據(jù)：增生明顯或極

2、度活躍，均以淋巴細(xì)胞增生為主，原始+幼稚淋巴細(xì)胞30%。除了對(duì)骨髓涂片作瑞氏染色分類(lèi)計(jì)數(shù)并觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變外，另需做過(guò)氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特異性酯酶（NSE）和酯酶氟化鈉抑制試驗(yàn)等細(xì)胞化學(xué)染色檢查，確定異常細(xì)胞性質(zhì)并與急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋNLL）鑒別。,ALL的MIC分型,細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型：按照FAB分型標(biāo)準(zhǔn)分為：L1、L2和L3型 免疫分型：分為T(mén)、B二大系列： T細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）：具有陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞標(biāo)志，如；CD1、 CD2、 CD3、 CD4、 CD5、 CD6、 CD7以及TdT等。,B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）： 早期前B急性淋

3、巴細(xì)胞白血病（early PreB-ALL），又稱(chēng)早期前BI型淋巴細(xì)胞白血病，其表現(xiàn)為HLA-DR及CD19和CyCD22陽(yáng)性，其他B系標(biāo)志陰性。,普通型急性淋巴細(xì)胞白血?。–-ALL），又稱(chēng)早期前B型ALL（early Pre B-ALL ），其表現(xiàn)為CD10陽(yáng)性，Cylg和Smlg均為陰性，其他B系標(biāo)志CD19、CyCD22以及HLA-DR常為陽(yáng)性。,前B型急性淋巴細(xì)胞白血病（PreB-ALL），其表現(xiàn)為Cylg陽(yáng)性，Smlg陰性，其他B系標(biāo)志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常為陽(yáng)性。 成熟B型急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL），其表現(xiàn)為Smlg陽(yáng)性，Cylg陽(yáng)性或陰性

4、，其他B系標(biāo)志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常為陽(yáng)性。,伴有髓系標(biāo)志的（My+-ALL）：具有淋巴系的形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)，伴有個(gè)別，次要的髓系的特異性抗原標(biāo)志（CD13、 CD33或CD14等陽(yáng)性），但以淋巴系特異的抗原表達(dá)為主。,3. 細(xì)胞遺傳學(xué)改變： （1）染色體數(shù)量改變；有45條染色體的低二倍體和47條染色體的高二倍體。 （2）染色體核型改變：與ALL預(yù)后密切相關(guān)的核型異常有：t(12;21),ETV6-CBF2融合基因：t(9;22),BCR-ABL融合基因以及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。,4. 臨床分型： （1）與小兒ALL預(yù)后確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素： 1

5、2個(gè)月的嬰兒白血病；診斷時(shí)已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）和（或）睪丸白血?。═L）者；染色體核型為t(4;11)或t(9;22)異常；小于45條染色體的低二倍體；,診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)50109/L；潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)60mg/(m2.d) 7天（d1-7 ）第8天外周血白血病細(xì)胞1109/L（1000/ul），定為潑尼松不良效應(yīng)者； 標(biāo)危ALL（SR-ALL）誘導(dǎo)化療6周不能獲完全緩解（CR）者。,（2）根據(jù)上述危險(xiǎn)因素：臨床分型分為二型： 高危ALL（HR-ALL）：具備上述任何一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。 SR-ALL：不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）診斷標(biāo)準(zhǔn)

6、,治療前有或無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀或體征，腦脊液（CSF）中白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.005109/L（5/ ul），并且在CSF沉淀制片標(biāo)本中其形態(tài)為確定無(wú)疑的原、幼淋巴細(xì)胞，可以確診。,能排除其他原因引起的CNS表現(xiàn)和CSF異常，臨床可疑CNSL者，應(yīng)暫時(shí)按CNSL處理，動(dòng)態(tài)觀察CNSL及CSF的變化。,睪丸白血病診斷標(biāo)準(zhǔn),單側(cè)或雙側(cè)睪丸腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，睪丸超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)非均質(zhì)性侵潤(rùn)灶，活組織檢查可見(jiàn)白血病細(xì)胞侵潤(rùn)。,小兒ALL的治療,治療原則：按型選方案，采用早期連續(xù)強(qiáng)烈化療和長(zhǎng)期治療的方針，治療程序是，依次進(jìn)行誘導(dǎo)緩解、鞏固治療、髓外白血病預(yù)防治療、早期強(qiáng)

7、化、維持治療和強(qiáng)化治療。,HR-ALL化療： 誘導(dǎo)治療： VDLD方案(28天) VCR 1.5mg/m2,靜注，每周一次x4次 DNR 30 mg/ m2/次,靜滴， x3次，d1-3天 L-ASP 6000U / m2/次,靜滴，qod x8次 d8天起 Dx 6mg / m2/次,靜滴， d1-21天,以后一周逐漸減量至停藥。,化療第1，8，15，22天腰穿，CSF常規(guī)和找腫瘤細(xì)胞，三聯(lián)鞘注。 化療第15天復(fù)查骨髓，如原淋+幼淋25%，按原方案治療，如 25%于第16天加用CTX一次。,鞏固治療： 于化療第29天，已獲CR, ANC1.5x109/L時(shí)，開(kāi)始作鞏固化療，采用CAT方案：

8、CTX 800-1000mg/m2,第一天，靜滴 Ara-c 1000mg /m2,q12hx6次，靜滴 6-TG 75 mg /m2,第1-7天,晚上頓服,髓外白血病預(yù)防性治療： WBC3.0X109/L,ANC1.5X109/L,肝腎功能正常，無(wú)感染狀態(tài)，開(kāi)始作庇護(hù)所預(yù)防。用MTX5g/m2/次. q10dx3療程。用MTX同時(shí)行VMP化療，2小時(shí)之內(nèi)鞘注一次，36小時(shí)后進(jìn)行CF 解救， MTX前后需水化和堿化。有HDMTX反指征者，在“CCR”6個(gè)月后作頭顱放療，總劑量是18Gy, 此后鞘注“三聯(lián)”。每3月一次。,不同年齡三聯(lián)鞘注藥物劑量（mg ),早期強(qiáng)化治療 1。VDLD(14天)

9、VCR 1.5mg/m2,靜注，每周1次x2次 DNR 30 mg/ m2/次,靜滴， x2次，d1-2天 L-ASP 6000U / m2/次,靜滴，qod x6次 d2天起 Dx 6mg / m2/次,靜滴， d1-14天,休療10-14天，待WBC3X109/L,肝腎功能正常進(jìn)行 2. VM26+Ara-c VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 靜滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，靜滴,維持及加強(qiáng)治療： 維持治療：6-MP+MTX 加強(qiáng)強(qiáng)化治療：維持治療期每年第6個(gè) 月用VDLD或COAD（用法同早期強(qiáng)化），每年第12個(gè)月用VM26或VP16+Ara-c

10、1療程（同早期強(qiáng)化方案）1療程。,未作顱腦放療者，維持治療第2個(gè)月進(jìn)行HD-MTX+CF治療，每3個(gè)月1次或每6個(gè)月2次，共8次，然后，每3個(gè)月三聯(lián)鞘注1次。 總療程：自維持治療起，女孩3 年，男孩3.5年。,SR-ALL化療： （1）誘導(dǎo)緩解方案同HR-ALL方案，但DNR減為2次，30mg/m2，d1-2 （2）鞏固治療方案，CAT CTX 600mg/ m2 ， d1, vgtt Ara-c 150 mg/ m2 ， d1-7, vgtt 6-TG 75 mg/ m2 ， d1-7, qn, po,髓外白血病預(yù)防： 三聯(lián)鞘注及HD-MTX+CF療法同HR-ALL，對(duì)SR-ALL不用顱腦放

11、療，而采用定期重復(fù)HD-MTX+CF療法。 早期強(qiáng)化治療： VM26+Ara-c VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 靜滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，靜滴,維持治療及加強(qiáng)治療： 維持治療: 6-MP+MTX及VD序貫維持用藥 加強(qiáng)治療：維持治療期間每年強(qiáng)化1次 HD-MTX+CF：同HR-ALL，減少2次，共用6次 總療程時(shí)間：自維持治療起，女孩2.5年，男孩3年,高白細(xì)胞血癥（外周WBC100109/L的治療： （1）潑尼松試驗(yàn)組： 強(qiáng)的松1-2mg/kg/dx7d （2）戊羥脲20-30mg/(kg.d)?？诜涟准?xì)胞50109/L后開(kāi)始正規(guī)化療,（

12、3）對(duì)有肺部低氧表現(xiàn)和（或）有腦部癥狀者，有條件的單位應(yīng)做交換輸血或白細(xì)胞去除、血漿置換 （4）預(yù)防細(xì)胞溶解引起的高尿酸血癥,初診時(shí)CNSL的治療： 在進(jìn)行誘導(dǎo)化療的同時(shí)，三聯(lián)鞘注第1周3次，第2，3周各2次，第4周1次，共8次。然后在完成早期強(qiáng)化治療后做顱腦放療18Gy，作完放療后不能再作HD-MTX+CF治療 ，但后三聯(lián)鞘注每8周1次，直至終止治療。,初診時(shí)睪丸白血?。═L）的治療： 若是單側(cè)TL，也可作雙側(cè)睪丸放療（因?yàn)槟壳吧袩o(wú)作單側(cè)睪丸放療的方法）或病側(cè)睪丸切除，在作TL治療的同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行鞏固、髓外白血病防治和早期強(qiáng)化治療。,支持治療及積極防治感染要點(diǎn),盡可能清除急、慢性感染灶，對(duì)疑似

13、結(jié)核病者需用抗癆等保護(hù)性治療。 加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，不能進(jìn)食或進(jìn)食極少者可用靜脈營(yíng)養(yǎng)，加強(qiáng)口腔、皮膚和肛周的清潔護(hù)理，加強(qiáng)保護(hù)隔離，預(yù)防和避免院內(nèi)交叉感染。,強(qiáng)烈化療期間可酌情用成分輸血，用少漿紅細(xì)胞懸液或單采血小板懸液，有條件者還可預(yù)防性地用靜脈丙種球蛋白輸注，還可酌情應(yīng)用細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）等。,預(yù)防性應(yīng)用SMZco25mg/(kg./d），每周連用3天，并積極治療細(xì)菌、病毒、深部真菌及卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎等感染。,預(yù)防高尿酸血癥： 在誘導(dǎo)化療期充分水化及堿化尿液， WBC25109/L要同時(shí)服用別嘌呤醇200-300mg/(m2.d)共5-7天。,化療注意事項(xiàng),每一個(gè)療程化療完成

14、后，一旦血象恢復(fù)（WBC3109/L，ANC1.5 109/L），肝腎功能無(wú)異常，須及時(shí)作下一階段化療，盡量縮短2個(gè)療程之間間隙時(shí)間（一般是2-3周）；,每一個(gè)化療療程中，一旦療程未完成或出 現(xiàn)WBC低下，尤其是誘導(dǎo)過(guò)程中出現(xiàn)骨髓 抑制時(shí)，不能輕易終止化療，應(yīng)該在作積 極支持治療的同時(shí)，繼續(xù)完成化療。,維持化療期間，尤其是維持化療早期，應(yīng)根據(jù)WBC控制在3109/L，ANC1-1.5 109/L，及時(shí)調(diào)整MTX和6-MP的劑量，若WBC始終大于4109/L，不能下降者，易復(fù)發(fā)，若ANC過(guò)早或長(zhǎng)時(shí)間1109/L，則易發(fā)生嚴(yán)重感染。,在化療過(guò)程中，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重感染，應(yīng)減緩或暫時(shí)中斷化療，待積極控制

15、感染后繼續(xù)盡快完成化療。,遇嚴(yán)重出血時(shí)，及時(shí)大力止血，注意防治DIC，血小板極低（小于20109/L）時(shí)，及時(shí)輸注足量單采血小板懸液，以免發(fā)生致死性顱內(nèi)出血； 每一療程前后必須檢查肝腎功能，尤其是HD-MTX和HD-Ara-c治療，肝腎功能異常時(shí)，須及時(shí)積極治療，以期盡早恢復(fù)；,在緩解后的治療過(guò)程中，如遇不能用與化療相關(guān)，感染相關(guān)解釋的不明原因的白細(xì)胞和（或）血小板低下時(shí)并遲遲不能恢復(fù)者，要警惕早期復(fù)發(fā)，應(yīng)及時(shí)作骨髓涂片檢查，追查原因，不能盲目等待延長(zhǎng)休療時(shí)間；,用DNR前后必須作心電圖檢查，注意維護(hù)心功能正常，為預(yù)防不可逆性的心肌毒副作用，須密切觀察DNR累積量不超過(guò)360mg/m2。小于2

16、歲，不能超過(guò)300mg/m2 ， CTX累計(jì)劑量最好不大于3.0g/m2 ，以預(yù)防繼發(fā)性腫瘤和影響生育功能。,兒童ALL-BFM方案研究進(jìn)展,ALL-BFM指德國(guó)柏林-法蘭克福-蒙斯特（Berlin-Frankfurt Minster，BFM) 急性淋巴細(xì)胞性白血病研究協(xié)作組的簡(jiǎn)稱(chēng)。近30年來(lái)，這協(xié)作組對(duì)兒童ALL進(jìn)行了大量的臨床研究，提出了對(duì)早期治療反應(yīng)的預(yù)后意義，對(duì)兒童ALL的治療作出了巨大的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)將研究進(jìn)展分述如下。,診斷,形態(tài)：外周血涂片有幼稚細(xì)胞、BM幼稚細(xì)胞不少于25% CNSL：WBC5個(gè)/ul，涂片幼稚細(xì)胞 CT：顱內(nèi)浸潤(rùn) 免疫分型：EGLL建議 細(xì)胞遺傳學(xué)：t(9;22)、

17、 t(4;11)，預(yù)后不好 幼稚細(xì)胞DNA指數(shù)（DI）=1.16為界 （DI）= G0/G1期細(xì)胞同正常細(xì)胞的比率) RT-PCR、BCR-ABL（+）2年生存率53%，RT-PCR、BCR-ABL（-） 2年生存率76%,差異顯著。,臨床分型,86年之前：按RF（rist factor） RF=0.2log （血中幼稚細(xì)胞數(shù)/ul+1）+0.06肝cm+0.04 脾cm（均為肋下cm數(shù)） SR1.2、MR 1.21.7、HR1.7,86年以后： RF ： 對(duì)Prednison respose、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、縱隔腫物的評(píng)估 Prednison治療第8天，外周血幼稚淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/ul，為

18、潑尼松敏感（PGR）；如1000/ul,為不敏感（PPR）。 90年： 同86年，不同之處：T-ALL取代縱隔腫物，高危組增加Ph+染色體,95年：提出了SRG、 MRG、 HRG 的標(biāo)準(zhǔn) SRG : PGR 誘導(dǎo)第33天BM CR 無(wú)t(9;22)或BCR-ABL 無(wú)t(4;11)或MLL-AF4 WBC20000/ul及年齡1歲、6歲、非T-ALL,MRG :符合上述前3個(gè)條件外，還具下述表現(xiàn)之一 WBC20000/ul 年齡1歲，6歲 HRG :只需符合下列條件之一 PPG 第33天BM未達(dá)CR t(9;22)或BCR-ABL（+） t(4;11)或MLL- AF4（+）,治療,達(dá)為共識(shí)

19、： 強(qiáng)化治療是化療的必要組成部分 早期全身強(qiáng)烈化療， 加“三聯(lián)”鞘注，可以不進(jìn)行預(yù)防性頭顱放療（cranial radiotherapy），如需放療，劑量減低至12Gy 維持治療24個(gè)月比18個(gè)月全身復(fù)發(fā)率低 PPR復(fù)發(fā)率高于PGR患兒（90年方案報(bào)道PGR8年EFS為80%）,關(guān)鍵性藥物調(diào)整 蒽環(huán)類(lèi)藥物是誘導(dǎo)及強(qiáng)化治療的主要藥物。每次用藥劑量：70-95年，25mg/(m2.次)-30mg (m2.次) -40mg (m2.次),累積計(jì)量：320mg/m2-240mg/m2 （下降25%），心臟毒性與累積劑量相關(guān)。 L-ASP是誘導(dǎo)治療的主要藥物之一 用法時(shí)間：83年以前 5000u/(m2

20、.d)iv d121 83-95年 1000u/ (m2.d) iv qod8 次(開(kāi)始時(shí)間不一）,MTX：81年，中劑量 0.5g/(m2.24h) 4療程, 2療程間隔2周 86-95年 5.0g/ (m2.24h) 4療程, 2療程間隔2周, 同時(shí)鞘注 頭顱放療：83年后只用于高危強(qiáng)化治療結(jié)束后，劑量為18 Gy減至 12Gy，單純的CRT不能預(yù)防睪白（ferticle leukemia）及其他髓外復(fù)發(fā)。,各階段治療方案調(diào)整 70年代采用8種藥物進(jìn)行早期誘導(dǎo)治療和鞏固治療于至今pred.VCR.DNR.L-ASP.CTX.Ara-C.6-TG.鞘注MTX 此方案開(kāi)創(chuàng)聯(lián)合化療和CNS治療取

21、得長(zhǎng)期生存的新紀(jì)元，但這種方案對(duì)初治WBC數(shù)很高的患兒，改Pred為Dex,DNR為ADR。,2. 86年由德國(guó)、奧地利等61個(gè)臨床中心參加探討以下問(wèn)題： 強(qiáng)化治療的重要性，5年EFS可達(dá)55% HDMTX 只有1.8%出現(xiàn)CNSL，早期治療反應(yīng)差，僅用HDMTX而不CRT，還有可能發(fā)生CNSL。,蒽環(huán)類(lèi)劑量：劑量為280mg/m2，可發(fā)生心肌損害，試驗(yàn)組用米托蒽琨，發(fā)現(xiàn)BM抑制明顯從而阻止化療繼續(xù)，同時(shí)心肌毒性增加，HDMTX提高了T-ALL療效。 HRG采用新的鞏固、強(qiáng)化治療方案：誘導(dǎo)以后，用不同組合的大劑量化療方案 HDMTX(5g/m2 iv24h)和HD-Ara-c(2g/ m2.次

22、 q12h)與Dex.VCR.DNR.lif.Ara-c.6-TG進(jìn)行不同組合。,最近幾年，ALL-BFM協(xié)作組聯(lián)合AIEOP（意大利兒童血液腫瘤協(xié)會(huì)），提出了AIEOP-BFMALL-2000年方案，采用新的臨床分型體系，幾乎全部基于患兒對(duì)治療的反應(yīng)。,潑尼松治療試驗(yàn)，化療第8天外周血幼稚細(xì)胞1000/ul（PPG）； 誘導(dǎo)治療第33天BM未達(dá)M1狀態(tài)（BM幼稚細(xì)胞5%）； MRD反應(yīng)，用半定量克隆技術(shù)檢測(cè)化療第33天MRD，如第33天MRD10-4，為治療反應(yīng)不佳。 符合以上各一項(xiàng)均歸為HR組,目前正在研究定量檢測(cè)化療d15和d52的MRD，MRD檢測(cè)將患兒嚴(yán)格分型，調(diào)整治療強(qiáng)度，提高療效

23、，降低個(gè)體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，減少毒性，是一項(xiàng)探索新的評(píng)估指標(biāo)。,ANLL的診治,1）FAB形態(tài)分類(lèi)：M1M7 2）免疫分型 3）細(xì)胞遺傳學(xué)分型：t(15:17)(q22:q12或21)M3 t(8:21)(q22:q22)M2 t(9:22)(q34:q11)M1 inv(16)(q33:q22)M4EO t(9:11)(p22:q23)M5 4）危險(xiǎn)因素：（1）WBC數(shù)100109/L （2）7單體 （3）繼發(fā)性急粒,5）臨床分組 標(biāo)危組： M1，M2，M3，M4EO， 首次誘導(dǎo)迅速“CR”者 21三體 t(8:21) t(15:17) Inv(16) EFS=65% 高危組：除以上外占ANLL70

24、% EFS=34% 分子：Flts/ITD（內(nèi)串聯(lián)重復(fù)）者 高危者均應(yīng)在“CR1”作Allo-BMT,治療,（一）誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)烈聯(lián)合化療是提高ANLL“CR”率的關(guān)鍵 “DA”3+7 “CR”60-70% “HA”9+7 DAE，DAT或HAD 再提高“CR”率10%80%，且一療程“CR”率，長(zhǎng)期DFS從30%提高到50% DNR 30-40mg/m2/次3 Ara-c200mg/m2/天7 6TG 76mg/m2/天7 HRT 3-4mg/m2/天9天 Ara-c 200mg/m2/天7天,（二）緩解后治療 1）HD Ara-c 2克/m2/次 q12h 6次 DNR 30-40mg/m2

25、/次 qd 2天 2）VP16 160mg/m2 iv gtt gd 2天 HD-Ara-c 2克/m2/次 q12h 6次 二線： AMSA 70mg/m2/次 qd 3次 Ara-c 200mg/m2/天7天 米妥蒽醌 12mg/m2/天3天 Ara-c 200mg/m2/天7天,（三）BMT （四）誘導(dǎo)分化治療，M3 t（15：17）：PML-RARa-ATRA受體 現(xiàn)：ATRA 3-5天 DA或DAT ATRA綜合征：在WBC同時(shí)出現(xiàn)：熱：呼吸窘迫片肺浸潤(rùn)，胸水體重 ，血粘稠度 ，關(guān)節(jié)肌肉疼痛進(jìn)行性低O2血癥MOF 處理：1）停藥；2）Dx 10mg/m2/次 q12h 3天 iv；3

26、）+羥基脲 50mg/Kg/天,（五）誘導(dǎo)凋亡復(fù)發(fā)性M3 AS2O3 0.2-0.25mg/Kg/天 iv qd 28-40天 CR率 90% 毒性：輕度肝損；Q-T間期延長(zhǎng)，但“CR”后作 Allo-BMT,其它尚在研究的有：,1）SU55416 為新的酪氨酸激酶抑制劑，且可阻滯血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）及干細(xì)胞因子受體C-kit（SCF），主用于治療難治性復(fù)發(fā)性AML，單藥治療12周可達(dá)“CR” 2）Ph1（+）AML，ALL：ST1571酪氨酸激酶抑制劑，400mg/m2/天，口服，98%病例有效。（Glevec）28天，可分為一天二次，口服（用藥2周后即可見(jiàn)效）,免疫療法

27、,1未結(jié)合型單克隆抗體（CD33，CD45，CD66） CD33：90%以急性粒細(xì)胞表達(dá)CD33抗原，而正常造血干細(xì)胞及非造血組織（-）, 但作用短暫。 CD45：表達(dá)于許多造血細(xì)胞，但成熟紅細(xì)胞，血小板及非造血細(xì)胞無(wú)。 CD66：此抗原僅存在于成熟的造血細(xì)胞上，但白血病細(xì)胞無(wú)，通過(guò)同位素88R2-Anti-CD66，通過(guò)無(wú)辜旁路機(jī)制起作用。,2Mcab與藥物或免疫毒素相組合 Mylotarg（美國(guó)立達(dá)實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)）：抗CD33IgG4抗體與刺孢霉素集合，期臨床40例難治性或復(fù)發(fā)性AML，劑量0.25-9mg/m2/次，每14天二次，最高劑量為9mg/m2/次，可使90%白血病細(xì)胞飽和，20%病

28、例（8/40例）骨髓中完全清除瘤細(xì)胞，其中3例恢復(fù)正常造血（副反應(yīng)：發(fā)熱，寒戰(zhàn)，暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶上升及骨髓抑制，發(fā)熱寒戰(zhàn)8小時(shí)后消失）。,3疫苗：最近發(fā)現(xiàn)：AML細(xì)胞高表達(dá)，2種非突變的蛋白 (1)PR3：為一中性的絲氨酸蛋白水解酶，主表達(dá)于粒系分化的早幼粒細(xì)胞階段、急粒及慢粒病人的白血病祖細(xì)胞，而正常骨髓中的祖細(xì)胞表達(dá)級(jí)少。 PR1：為PR3的肽類(lèi)衍生物，在作同種異基因干細(xì)胞移植或干擾素治療后達(dá)緩解的“慢?！被颊咄庵苎校芊蛛x出一種對(duì)此PR1具有特異性的CD8（+）的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，據(jù)此目前正在做期臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)血PR1肽制成疫苗的療效。,（2）WT1是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在許多人白血病細(xì)胞

29、包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表達(dá)，目前已能生產(chǎn)出一種能識(shí)別WT1肽，能溶解白血病性CD34（+）細(xì)胞，并抑制白血病髓系集落生長(zhǎng)的T細(xì)胞，（它對(duì)正常CD34（+）細(xì)胞及正常髓系集落無(wú)作用），已在某些白血病病例血清中測(cè)出對(duì)WT1的抗體，因而可用WT1作為抗原，過(guò)繼性T細(xì)胞或制作疫苗。,4. 開(kāi)發(fā)一全細(xì)胞性疫苗，即將白血病病人的外周血單核細(xì)胞與細(xì)胞因子共同培養(yǎng)（包括：GM-CSF及IL-4）以使白血病細(xì)胞誘導(dǎo)成具有樹(shù)狀突細(xì)胞之特點(diǎn)，從而具有免疫源性，而作為腫瘤疫苗。,白血病的靶向療法 上海血液病研究所 上海瑞金醫(yī)院 上海第二醫(yī)科大學(xué),*定義 無(wú)不統(tǒng)一 *廣義 對(duì)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié),設(shè)計(jì)相應(yīng)的

30、藥物.如潰瘍病用抗酸藥,H2受體拮抗劑,抗幽門(mén)螺桿菌 *腫瘤發(fā)病機(jī)制中的有關(guān)重要或關(guān)鍵性基因、蛋白質(zhì)、分子（靶點(diǎn)）逐步闡明，針對(duì)這些靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物（箭），起到特異性作用。如Gefitinib(上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體TK抑制劑）治療非小細(xì)胞肺癌，Trastuzumab(人表皮生長(zhǎng)因子受體HER-2 單抗）治療乳腺癌 *其他靶點(diǎn) RAS基因，蛋白體酶，其他TK等,分子,蛋白質(zhì),基因,分化凋亡障礙,小分子化合物,單抗,基因,誘導(dǎo)分化凋亡,I.以基因?yàn)榘悬c(diǎn)的其他靶向藥物 1.FLT-3(Fms-like酪氨酸激酶-3),*表達(dá) 早期造血前體細(xì)胞.70%100%的AML、前BALL，部份T-ALL，和CML

31、急變 *基因突變 17%的AML在膜旁區(qū)內(nèi)部短串聯(lián)重復(fù)序列(ITD)發(fā)生突變，30%50%的AML有獲得性FLT-3突變，預(yù)后不良 *抗FLT-3藥 CEP-701，1/5難治AML獲CR，5/14有效，其他如MLN518，PKC412，SU5416，都有一定效果，但不顯著,2.c-Kit *功能 : 造血、有些神經(jīng)細(xì)胞的遷移和成熟 *表達(dá): 造血祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞、生殖細(xì)胞、腸道的間質(zhì)細(xì)胞,c-Kit抑制劑 SU5416 治療難治性 c-Kit+ AML,1/38 CR, 7/38 PR 有效期1-5 m,3.RAS 基因 *RAS基因在RAS-Raf-1-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中的作用

32、*RAS突變 10%15%的MDS,15%25%的AML不正常表達(dá) * RAS發(fā)揮作用前需要有法尼基轉(zhuǎn)移酶(FT) *FT抑制劑-R115777 2001年,Karp治療35例難治性和復(fù)發(fā)AML,29%有效,2例CR 2003年,Cortes 治療22例慢粒(慢、加速、急），7例血象CR或PR。對(duì)骨纖、MM也有效,4.Bcl-2-反義寡核苷酸 *Bcl-2 抑制凋亡基因 *G-3139 一種Bcl-2反義寡核苷酸 *Marcucci G-3139+氟達(dá)拉賓+阿糖胞苷+G-CSF 治療20例難治性白血病 有效率45%,6例CR(5例AML,1例ALL),75%的患者Bcl-2的mRNA 表達(dá)減少

33、,5.格力衛(wèi)(TK抑制劑)治療其他 Ph1+非CML或有TK突變的白血病,II.以分子為靶點(diǎn)的靶向藥物 一.CD33 *性質(zhì) 膜蛋白, 364AA, MW39.2kD,基因位于己于19q13.3, 含18000 堿基 *表達(dá) 各種粒細(xì)胞、單核細(xì)胞，也在CFU-Mix,CFU-GM,CFU-Meg 及部分CFU-E上表達(dá)， 早期祖細(xì)胞不表達(dá) *白血病細(xì)胞上的表達(dá) 85%AML的原始細(xì)胞，偶在ALL。 表達(dá)依次為AMLMDSCML *Mylotarg 人源化CD33單抗,IgG4、型 ，接上細(xì)胞毒抗生素（加利東酶素），后者與膜接合，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)溶酶體，釋放衍生物，接合在DNA上，殺傷細(xì)胞,二.CD52單抗 *性質(zhì) 未成熟CD52是一種多肽糖蛋白. 成熟CD52只有12個(gè)AA, MW12-16kD, 基因位于1p36.1,只有2個(gè)外顯子 *表達(dá) 大多數(shù)惡性淋巴細(xì)胞上