MRSA 感染治療的問題和對策.ppt

1、MRSA 感染治療的問題和對策,復旦大學附屬中山醫(yī)院 上海市院內(nèi)感染質(zhì)控中心 何禮賢,抗MRSA治療的幾個臨床問題,經(jīng)驗性治療還是靶向治療？ 經(jīng)驗性治療的指征是什么？ 利奈唑胺臨床試驗結(jié)果的解讀 臨床如何實踐MRSA防控？,金葡菌耐藥的變遷,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐藥 金葡菌 1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐藥 金葡菌(MRSA) 1960s，1970s,萬古霉素,2006,2002,1990s,萬古霉素 耐藥 腸球菌 (VRE),1997,萬古霉素 耐藥 金葡菌 (VRSA),斯沃 利奈唑胺,萬古霉素 耐(藥)量 (MBC/MIC),萬古霉素 中耐 金葡菌 (VISA)

2、,2000,McDonald LC. Clin Infect Dis. 2006;42:S65-S71.,Penicillinase-producing S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (%),Methicillin-resistant S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (%),耐藥金葡菌的發(fā)展,醫(yī)院獲得性感染中見到的抗生素耐藥金葡菌的發(fā)展也可見于社區(qū)獲得性感染，兩者有相似的趨勢,HCA感染

3、和HA感染的病原學相似,Kollef M, et al. Chest. 2005;128:3854-3862. Shorr AF, et al. Crit Care Med. 2006;34:2588-2595. Siegman-Igra YS, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1431-1439.,MRSA感染的危害,MRSA感染可能 增加死亡風險1 增加患病率2,3 延長住院時間2,3 增加住院費用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicro

4、b Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,死亡率相關(guān)性比較5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methi

5、cillin-sensitive staphylococcus aureus,不恰當抗菌治療的相關(guān)因素,出現(xiàn)，或先前暴露于，耐藥菌感染1,2 先前使用抗生素3,4 先前使用侵襲性裝置1 長期住ICU (重癥監(jiān)護室)4,5 與治療失敗有關(guān)的因素 抗菌治療的始較遲2 較遲開始充分的治療 病原菌對初始治療選用的抗菌藥耐藥, 例如: MRSA1,3,5 耐藥革蘭陰性菌1,3,5 念珠菌屬1,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Hyle EP, et al. Arch Intern Med. 2005;165:1375-1380. 3. K

6、ollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474. 4. Kollef MH, et al. Crit Care Med. 2000;28:3456-3464. 5. Paterson DL, Rice LB. Clin Infect Dis. 2003;36:1006-1012.,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect

7、Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,a 研究使用了名詞“不充分治療”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血癥,社區(qū)獲得性-,菌血癥,金葡菌,菌血癥,呼吸機相關(guān),肺炎,病死率(患者% ),正確的抗菌治療,不恰當

8、的抗菌治療,P, .001,1a,3,P, .05,P,= .02,2,4a,P =,.02,不恰當?shù)某跏冀?jīng)驗性抗菌治療的影響,不恰當初始治療使死亡率上升 研究顯示， 不恰當治療是病死率高的 重要獨立危險因素1-4,不恰當初始治療定義為： 分離到的病原菌對 所使用的藥物不敏感5,1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血癥1,呼吸機相關(guān)肺炎2,病死率 (患者的%),早期治療

9、,延誤治療,P,= .05,P, .01,金葡菌,延誤正確的抗菌治療導致病死率上升,優(yōu)化初始抗菌治療,1. Kollef MH. Drugs 2003;63 (20): 2157-2168. 2. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,初始治療常為經(jīng)驗性，需要覆蓋所有常見病原菌1 對抗菌藥耐藥的危險因素和當?shù)乜咕V的了解 可改進治療方案 正確的抗菌治療包含了對病原菌有效的藥物2 常推薦廣譜

10、抗菌治療或聯(lián)合用藥 不應延誤充分的經(jīng)驗治療2,銅綠假單胞菌,MRSA,不動桿菌屬,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,VAP致病菌與經(jīng)驗性抗生素治療錯誤的比例,抗MRSA治療的幾個臨床問題,經(jīng)驗性治療還是靶向治療？ 經(jīng)驗性治療的指征是什么？ 利奈唑胺臨床試驗結(jié)果的解讀 臨床如何實踐MRSA防控？,經(jīng)驗性抗菌治療,不是個人經(jīng)驗或用藥習慣 基本參考依據(jù) 病原菌的分布頻率 某類病原菌感染的危險因素 當?shù)厮幟糍Y料 指南推薦,G-菌株對哌拉西林-他唑巴坦的敏感性：肺炎起病時間的影響,成人院內(nèi)獲得性肺炎的治療,開始治療前取

11、下呼吸道分泌物行定量培養(yǎng)和鏡檢 （等待病原學報告期間不應延誤初始治療）,MRSA的發(fā)生率與三代頭孢使用量的關(guān)系,HA-MRSA 當?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 長期住院 生活在護理院 侵襲性治療 透析 插管 腸道營養(yǎng) 近期使用抗生素,CA-MRSA 當?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 群聚/不健康的生活方式 監(jiān)獄 軍營 免疫功能地下 某些體育運動 共用器械/毛巾 吸毒,1. MRSA Infection. MayoC 2007. Availabe at: 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob

12、 Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74.,MRSA 感染的危險因素,經(jīng)驗性治療: 晚發(fā)或存在MDR病原菌感染-ATS/IDSA 治療指南（2005）,*萬古霉素的谷濃度必須達到：15-20 g/mL,肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮,流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎 已接受長療程SCs,FQs 治療 已接受多種抗GNB治療不效 所在社區(qū)流行MRSA

13、 吸毒者 MV7d 氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPC,觀點之一,MRSA流行病學的新變化，臨床上必須高度重視，采取積極態(tài)度并發(fā)展新技術(shù)，以期早期診斷。 不能因為等待病原學診斷而延誤及時的初始經(jīng)驗性治療，需要提倡和確立： 首先結(jié)合疾病和高危因素給予經(jīng)驗性治療 在獲得病原學證據(jù)后予以靶向治療,抗MRSA治療的幾個臨床問題,經(jīng)驗性治療還是靶向治療？ 經(jīng)驗性治療的指征是什么？ 利奈唑胺臨床試驗結(jié)果的解讀 臨床如何實踐MRSA防控？,具有抗MRSA活性的藥物包括: 部分藥物的局限包括： 出現(xiàn)耐藥，敏感性改變 抑菌作用，而不是殺菌作用 部分組織中的穿透性或活性較低(例如, 肺部) 副作用/毒性,萬古

14、霉素,利奈唑胺,達托霉素,替加環(huán)素,TMP-SMX,Drew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.,TMP-SMX = 甲氧芐啶-磺胺甲惡唑,克林霉素,治療MRSA感染,美國每百萬張病床萬古霉素使用量為8.0噸 35%用于預防 32%用于經(jīng)驗治療 33%用于感染癥治療 我國臨床廣泛使用的糖肽類抗生素主要有 萬古霉素 去甲萬古霉素 替考拉寧,全球萬古霉素使用量逐年增加,世界每年萬古霉素的需求量總計約2025噸,美國、法國、意大利、英國等國家 使用萬古霉素的現(xiàn)狀,Donald P. Levine Clinical Infectious Diseases 200

15、6; 42:S512,爭議：漸漸過時論（ Obsolescence ）,“MIC CREEP”（MIC 漂移） 敏感范圍的上界(2 ug/ml)出現(xiàn)治療失敗 組織穿透力差 增加劑量以克服其不足的努力會涉及安全性和有效性,萬古霉素的肺組織藥物濃度遠低于血清濃度,2.M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一項對萬古霉素*在30例肺葉切除患者體內(nèi)肺組織濃度的研究結(jié)果顯示,*萬古霉素單劑量1g,靜脈滴注1h,Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial

16、Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一項對萬古霉素(單劑量1g,靜脈滴注1h)在30例肺葉切除患者體內(nèi)肺組織濃度的研究結(jié)果,給藥后時間(小時),平均濃度(g/L或mg/Kg),4ug/mL,萬古霉素的肺組織濃度遠低于對金葡菌MIC90值,斯沃在肺上皮細胞襯液中具有很高濃度,一項前瞻性，開放性研究比較斯沃在25名健康受試者肺組織中達穩(wěn)態(tài)時肺上皮襯液/血漿濃度研究結(jié)果,3.Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,*口服斯沃600mg，每12小時一次， 共給藥5劑,斯沃在肺上皮襯

17、液濃度遠高于金黃色葡萄球菌MIC90,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,一項由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度,斯沃與對照藥比較治療G+菌感染薈萃分析,44篇 (篩選文獻),32篇 (可能有關(guān) RCTs試驗),18篇 (清晰可評估 試驗),14篇 (可能適當 RCTs試驗),12篇 (采用Meta-分析 RCTs試驗),12篇剔除,14篇剔除 8篇斯沃藥代動 力學研究 6篇住院時間 及經(jīng)濟學研究,4篇

18、剔除 Meta-分析部分 符合要求的 RCTs試驗,2篇剔除 1篇來自俄羅斯 1篇關(guān)于有/無中性粒 細胞減少癥的癌癥 患者試驗,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,RCTs試驗篩選流程圖,數(shù)據(jù)來源于1995年1月-2005年12月發(fā)表在PubMed文獻、近期期刊報道及Cochrane圖書館RCTs試驗資料庫 對12個RCTs*試驗采用Meta-分析法，比較斯沃和糖肽類/-內(nèi)酰胺類抗菌藥治療6093例G+球菌感染患者的臨床療效,試驗設(shè)計,*RCTs：隨機對照試驗,斯沃對金葡菌清除率顯著優(yōu)于對照組,Falagas ME et al.

19、 Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,SSTI,1.67(1.31-2.12),菌血癥,2.07(1.13-3.78),0.01,0. 1,1,10,100,偏向斯沃,偏向?qū)φ战M,P0.0001,P0.02,斯沃治療G+菌感染臨床療效評價,專家指出： 斯沃治療G+SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對照組 斯沃治療G+菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對照組 斯沃治療G+肺炎臨床療效與對照組相當,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,肺炎,1.03(0.75-1.41),0.01,0. 1,1,10,100,1.53(0.3

20、2-7.32),Lipsky et al(2004),1.75(1.01-3.02),Sharpe et al(2005),37.92(4.55-316.02),Stevens et al(2000),1.29(0.8.-2.09),Stevens et al(2002),1.40(0.44-4.47),Weigelt et al(2005),1.79(1.08-2.97),Wible et al(2003),1.12(0.79-5.41),合計,1.67(1.31-2.12),偏向斯沃,偏向?qū)φ战M,Kaplan et al(2003),Wilcox et al(2004),2.07(0.79

21、-5.41),0.001,1000,斯沃治療SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對照組,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,P0.0001,斯沃治療菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對照組,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,P0.02,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,治療G+肺炎，斯沃與對照組比較,治療G+肺炎，斯沃與對照組療效相當。 作者指出：本薈萃分析沒有對不同的G做亞組分析療效，但有2篇被2005ATS指南引用

22、的回顧性研究對G進行更深入的亞組分析，提示利奈唑胺對MRSA所致的院內(nèi)肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎的療效優(yōu)于萬古霉素,Pro. Wunderink1于2003年斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎： 生存率較萬古霉素提高16.5% 臨床治愈率較萬古霉素提高23.5% Prof. Kollef 2于2004年斯沃治療呼吸機相關(guān)性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致呼吸機相關(guān)性肺炎： 生存率較萬古霉素提高22.4% 臨床治愈率較萬古霉素提高41% 細菌清除率較萬古霉素提高37.6%,2篇被2005ATS指南引用的研究對G進行更深入的亞組分析,1.Wunderink R.et

23、al. Chest. 2003;124:1789-97.,2.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,專家指出： 斯沃治療G+菌感染臨床療效顯著優(yōu)于-內(nèi)酰胺類/糖肽類抗菌藥 斯沃對金葡菌細菌清除率明顯高于-內(nèi)酰胺類/糖肽類抗菌藥,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,使用斯沃不良反應發(fā)生率低,不良反應發(fā)生率(),Stevens et al,sharpe et al,weigelt et al,lipsky et al,Kaplan et al,San Pedro

24、et al,合計,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,2005ATS/IDSA指南推薦斯沃替代萬古霉素治療MRSA感染,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,*NP：院內(nèi)肺炎,患者分組情況：,P = 0.82,臨床治愈率(%),P = 0.18,P 0.01,(221/417)

25、,(202/387),(70/136),(59/136),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(36/61),斯沃治療MRSA院內(nèi)肺炎，臨床治愈率較萬古霉素提高23.5%,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎:臨床治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率(%),診斷后天數(shù),1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎：生存率較萬古霉素提高16.5%,OR 11.9

26、， p=0.038,OR 3.0 (P=0.050),血肌肝229.8 mol/L,OR 3.0 (P=0.005),MRSA肺炎 (n=160),無心臟病,斯沃治療,OR,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃治療是MRSA院內(nèi)肺炎患者生存的重要預測指標,結(jié) 論,治療MRSA感染院內(nèi)肺炎，與萬古霉素相比，斯沃(利奈唑胺)具有顯著意義 生存率提高16.5% (P=0.03) 臨床治愈率提高23.5% (P0.01) 斯沃治療是生存和臨床治愈的重要預測指標 治療下述疑似MSA院內(nèi)肺炎，應考慮早期經(jīng)驗性使用 斯沃(利奈唑胺) 入住存在MRS

27、A的醫(yī)療機構(gòu) 染色提示為G球菌感染 存在MRSA的高危因素,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,VAP：呼吸機相關(guān)性肺炎,患者分組情況,與萬古霉素組比較，斯沃治療組的臨床治愈率提高41%,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治療MRSA所致呼吸

28、機相關(guān)肺炎的臨床治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素,斯沃,萬古霉素,細菌清除率(%),P = 0.067,P = 0.091,P = 0.001,(63/128),(44/112),(41/90),(31/93),(23/38),(8/35),斯沃治療MRSA呼吸機相關(guān)肺炎的： 細菌清除率較萬古霉素提高37.6%,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治療MRSA呼吸機相關(guān)肺炎： 生存率顯著高于萬古霉素,與萬古霉素組比較，斯沃治療組的患者生存率提高22.4%,斯沃,萬古霉素,患者生存率(%),P = 0.02,(108/134)

29、 (92/130),(86/110) (78/111),(37/44) (29/47),P = 0.07,P = 0.19,G+ VAP,金黃色葡萄球菌 VAP,MRSA VAP,P = 0.15,VAP,(223/282) (193/262),5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,對4種病人群VAP患者，斯沃治療和APACHE II評分20都是VAP患者臨床治愈的重要預測指標，尤其在MRSA患者,斯沃治療是MRSA所致呼吸機相關(guān)肺炎臨床治愈的重要預測指標,MRSA VAP (n=70),金葡菌VAP (n=179),G

30、菌VAP (n=214),VAP (n=434),P0.001,P0.003,P=0.03,P=0.01,P=0.005,P=0.014,P=0.008,P0.001,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,OR,5.3 p=0.03,4.9 p=0.02,7.2 p=0.003,4.6 p=0.01,OR,MRSA VAP (n=91),Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治療是MRSA所致呼吸機相關(guān)肺炎患者生存的重要預測指標,結(jié) 論,與標準劑量萬古霉素相比，治療MRSA VAP早期經(jīng)驗性使用斯沃(利奈唑胺 )具有顯著意義 生存率提高22.4% (P=0.02) 臨床治愈率提高41% (P=0.001) 治療MRSA VAP，萬古霉素1g q12h的常規(guī)劑量并不足以保證充足的肺組織藥物濃度 斯沃在肺組織中有較高的藥物濃度 保證充足的肺組織濃度必須大劑量使用萬古霉素并需頻繁檢測血藥濃度減少毒副反應，但未能證實可以改善臨床結(jié)果,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;3