化學(xué)原料藥變更

1、化學(xué)原料藥的變更,二一三年四月,王國(guó)軍,主要內(nèi)容 前言 變更分類及控制 變更的流程 原料藥的變更研究 變更研究的資料 小結(jié),一、前言,指即將準(zhǔn)備上市或已上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。包括藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個(gè)藥品生命周期內(nèi)任何與原來(lái)不同的規(guī)定和做法。,變更的定義,二、變更分類,根據(jù)藥品管理相關(guān)法規(guī)的要求以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量 或?qū)Ξa(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)的影響程度可分為三類： I類： 為次要變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量 可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。 II類： 中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研

2、究工作證明變 更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn) 生影響。 III類：較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì) 產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生 負(fù)面影響。,這類變更由企業(yè)自已控制,不需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn),1、文件的變更 2、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更 3、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更 4、實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換 5、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換 6、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變 7、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)） 8、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變 9、以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料如打包帶供應(yīng)商的改變等,I類變更,II類變更,這類變更企業(yè)要根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法和其

3、他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案。如：關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等,III類變更,這類變更必須按照法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。, 原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更 制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更 直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi) 的變更(如生產(chǎn)場(chǎng)地的變更) 新增藥品規(guī)格等變更。,重要！,變更,類變更 具體情況,符合前提條件,按類變更進(jìn)行研究,類變更,變更前后產(chǎn)品等同,類變更,是,是,是,否,否,否,3任何申請(qǐng)的變更都應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的潛在影響：,變更控制的基本要求,變 更 分 類,變更的性質(zhì) 變更的范圍 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度 對(duì)產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在

4、影響的程度,要求：判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢 驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。,依據(jù),4,申請(qǐng)部門提出變更申請(qǐng),質(zhì)量管理部門及受變更影響的部門評(píng)估、審核,質(zhì)量管理部制訂變更實(shí)施的計(jì)劃，明確實(shí)施的職責(zé)分工,受權(quán)人批準(zhǔn),各部門負(fù)責(zé)根據(jù)受權(quán)人批準(zhǔn)的實(shí)施計(jì)劃和時(shí)限執(zhí)行相關(guān)的任務(wù),質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)施情況,變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄,變更控制的基本要求,5變更不能正式實(shí)施的情況：對(duì)于需要在藥品監(jiān) 督管理部門進(jìn)行備案或批準(zhǔn)的變更，在未得到 批準(zhǔn)前。 6變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修 訂，并記錄第一次實(shí)施變更的時(shí)間或產(chǎn)品批次。 7實(shí)施變更前，要對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。 8質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更

5、的文件和記錄。,變更控制的基本要求,變更流程,三、,（一）變更備案流程 1、對(duì)藥品質(zhì)量無(wú)影響的I類變更,變更的發(fā)起人提出變更申請(qǐng),經(jīng)部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后實(shí)施,完成變更后由部門負(fù)責(zé)人組織相關(guān)人員包括使用部門負(fù)責(zé)人進(jìn)行效果評(píng)價(jià),提出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)啟用的意見，交質(zhì)量管理部備案,質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人進(jìn)行備案 確認(rèn),注：1、此變更不需要受權(quán)人批準(zhǔn)。 2、變更備案表（1）,2II、III類變更,取得藥品監(jiān)督管理部門的備案件或批件后,經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)后實(shí)施變更,記錄相關(guān)信息后報(bào)質(zhì)量管理部備案,附：變更備案表（2）,（二）變更批準(zhǔn)流程,向藥品監(jiān)督管理部門 備案或由藥品監(jiān)督管 理部門批準(zhǔn)。,由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn),對(duì)藥品質(zhì)量有影響

6、的類變更,II、III類變更,不需要藥品監(jiān)督管 理部門備案或批準(zhǔn),四、原料藥的變更研究,原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的研究?jī)?nèi)容（一） （1）明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 （2）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析：根據(jù)變更程度的大小及變更對(duì)原料藥CQAs的 影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，明確風(fēng)險(xiǎn)控制策略和需進(jìn)行的相關(guān)研究?jī)?nèi)容； （3）如變更涉及起始原料，應(yīng)認(rèn)證起始原料選擇的合理性； （4）如變更涉及工藝步驟的變更，應(yīng)研究確認(rèn)變更后的生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟的所涉及的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進(jìn)行調(diào)整； （5）研究確定相關(guān)的控制策略是否需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)變更所引起的風(fēng)險(xiǎn)的有效控制。,原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的研究?jī)?nèi)容（二） （6）綜合

7、評(píng)估變更能否實(shí)施，并經(jīng)工藝驗(yàn)證得以確認(rèn) （7）結(jié)構(gòu)確證方面，根據(jù)變更具體情況確定研究?jī)?nèi)容，研究變更是否引起原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化、CQAs的變化（雜質(zhì)譜、晶型、粒度、粉粒學(xué)等方面的變化）； （8）針對(duì)變更可能對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究，驗(yàn)證方法學(xué)是否適用，質(zhì)控限度是否需要調(diào)整； （9）研究確定變更是否引起原料藥穩(wěn)定性的變化。,目前申報(bào)量比較大的重要變更： 變更整個(gè)工藝路線 縮短合成路線 變更反應(yīng)條件和參數(shù)，變更某步或幾步反應(yīng),以上幾類變更均屬類變更,動(dòng)植物提取,化學(xué)合成,微生物發(fā)酵,化學(xué)合成,重要變更之一 變更整個(gè)工藝路線,工藝路線A,工藝路線B,原工藝路線,變更后工藝路線,風(fēng)險(xiǎn)分析：

8、該類變更的風(fēng)險(xiǎn)較高； 工藝控制與質(zhì)量控制（如雜質(zhì)譜）與原來(lái)基本無(wú)可比性。,研究要求： 基本等同于新申請(qǐng)； 研究?jī)?nèi)容參照“原料藥生產(chǎn)工藝研究的研究?jī)?nèi)容”進(jìn)行,重要變更之二縮短工藝路線（不批準(zhǔn)率最高） 將原工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)或委托其他企業(yè)生產(chǎn) 購(gòu)買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體,原工藝：,變更工藝：以E或F為起始原料經(jīng)12步反應(yīng)生成API,風(fēng)險(xiǎn)分析： 變更的風(fēng)險(xiǎn)較高 變更后工藝路線過(guò)短，新起始原料的質(zhì)量波動(dòng)可能對(duì)最終產(chǎn)品的CQAs產(chǎn)生直接影響； 由起始原料中引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加； 難以了解終產(chǎn)品中的雜質(zhì)形成，去向和去除，給雜質(zhì)譜分析帶來(lái)困難； 難以進(jìn)行遺傳毒性雜質(zhì)的研究和控制,需要重點(diǎn)討

9、論起始原料選擇的合理性,原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs） 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括哪些影響鑒別、純度、生物活性、和穩(wěn)定性的屬性或特征。 當(dāng)物理性質(zhì)對(duì)藥物制劑的生產(chǎn)或性能產(chǎn)生重要影響時(shí)，也可將其指定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。 常被指定的CQAs 手性純度 各特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì) 晶型、粒度,確定原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的意義： 對(duì)于確定工藝路線和指定起始原料有重要意義； 可以針對(duì)性的進(jìn)行物料控制，制定控制策略 明確需要進(jìn)行的后續(xù)相關(guān)操作（純化、結(jié)晶、研磨）,（終產(chǎn)品中的雜質(zhì)）,9,10,11,13,12,倍他米松,起始原料 用于生產(chǎn)某種API并成為該API結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)組成部分的一種原料、中間體或API，A

10、PI起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購(gòu)自一家或多家供應(yīng)商的產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)。,起始原料選擇的基本原則 通常在生產(chǎn)工藝的開始階段附近發(fā)生的物料屬性或操作條件的改變對(duì)原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。 生產(chǎn)工藝早期引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)通常比生產(chǎn)工藝后期生成的雜質(zhì)有更多的機(jī)會(huì)由精制操作過(guò)程中被除去。 工藝路線越短，由起始物料中引入的雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)越高。 從起始物料到終產(chǎn)品，一般應(yīng)有一定的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，以便了解雜質(zhì)在工藝過(guò)程中是如何形成的，工藝變更會(huì)對(duì)雜質(zhì)的形成、去向和去除產(chǎn)生影響，提議的控制策略為什么適合于原料藥的生產(chǎn)工藝。,申報(bào)單位應(yīng)對(duì)起始原料的合理性進(jìn)行論證,1、分析方法檢測(cè)起始原料中

11、雜質(zhì)能力,2、在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)衍生物的去向和清除,3、每個(gè)其實(shí)原來(lái)的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制策略,合理確定起始原料的質(zhì)控限度（起始物料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)合理即可）,一,二,三,起始原料的具體要求（對(duì)于變更后工藝路線過(guò)短或起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜）,1、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)相對(duì)固定起始原料的供應(yīng)商,2、嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì),3、應(yīng)提供起始原料的生產(chǎn)工藝，根據(jù)工藝進(jìn)行雜質(zhì)分析，是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品。,4、制定起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)相關(guān)的方法學(xué)驗(yàn)證工作，有目的的控制起始物料的相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、方法和限度。,起始物料的具體要求,重要變更之三變更反應(yīng)條件和反應(yīng)參數(shù)、變更某一步或幾步反應(yīng) 因生產(chǎn)規(guī)模

12、等的變化，導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格也會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變，反應(yīng)條件和反應(yīng)參數(shù)需進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。 因革除毒性溶劑、試劑、遺傳性雜質(zhì)等導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝中的某一步或幾步反應(yīng)發(fā)生變更。,例：立體選擇性反應(yīng)設(shè)備更換，100升變?yōu)?00升，低溫反應(yīng)（-78），攪拌速度，攪拌方式等的變化會(huì)否引起光學(xué)純度的變化,風(fēng)險(xiǎn)分析 變更的風(fēng)險(xiǎn)較高 可能會(huì)對(duì)原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生重要影響,需重點(diǎn)研究和驗(yàn)證變更后的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進(jìn)行調(diào)整，中間體質(zhì)控項(xiàng)目是否需要調(diào)整,關(guān)鍵工藝參數(shù),定義：一種工藝參數(shù)，其變化會(huì)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響應(yīng)加 以檢測(cè)和控制,界定,1、通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析進(jìn)行界定，有較高風(fēng)險(xiǎn)水 平的工藝參數(shù)為CPPs,

13、2、對(duì)API的CQAs產(chǎn)生重要影響，且有較大控制難度的參數(shù),3、生產(chǎn)工藝的正常操作范圍與經(jīng)經(jīng)證實(shí)的可接受范圍接近的參數(shù),變更CPPs的相關(guān)要求,1、對(duì)于變更整個(gè)生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，按照新申請(qǐng)的要求對(duì)整個(gè)生產(chǎn)工藝中各單元反應(yīng)的CPPs界定和控制研究。,2、對(duì)于變更某一步反應(yīng)或縮短工藝路線的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)進(jìn)行該步反應(yīng)之后的個(gè)單元的CPPs界定和控制研究，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要調(diào)整。,3、對(duì)于生產(chǎn)工藝放大、工藝參數(shù)調(diào)整的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)驗(yàn)證原來(lái)確定的工藝參數(shù)范圍的適用性,中間體控制,1、應(yīng)列出變更后生產(chǎn)工藝中的重要中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供中間體的質(zhì)量控制的合理性依據(jù)。,2、中間體的質(zhì)量控制范圍的合理性應(yīng)

14、與終產(chǎn)品的CQAs的控制相關(guān)聯(lián)。,3、基于終產(chǎn)品的CQAs控制的需要，來(lái)控制中間體中相關(guān)項(xiàng)目的控制限度,4、變更中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，也應(yīng)論證變更后中間體的質(zhì)量控制范圍與終產(chǎn)品的CQAs的關(guān)系,生產(chǎn)工藝變更的相關(guān)變更研究,一、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)符合當(dāng)前的技術(shù)要求，如國(guó)內(nèi)外該產(chǎn)品的質(zhì)控要求已提高，按新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和要求進(jìn)行,2、質(zhì)量對(duì)比研究： 選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目與變更前的原料藥進(jìn)行質(zhì)量比較研究以證明變更后質(zhì)量未下降； 重點(diǎn)關(guān)注CQAs如澄清度、顏色、有關(guān)物質(zhì)，溶劑殘留等； 檢測(cè)方法的方法適用性分析，決定是否進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證；,3雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析 B.方法適用性證明檢測(cè)方法有效可

15、行 C.雜質(zhì)對(duì)比研究并對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià),變更前后雜質(zhì)譜具可比性 原則上變更后不引起雜質(zhì)種類的增多和雜質(zhì)水平的增加、 高于鑒定限的新增雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量控制,二、其他,結(jié)構(gòu)確證 穩(wěn)定性對(duì)比研究 ,五、變更研究的資料,（一）、工藝變更研究與驗(yàn)證資料的格式和內(nèi)容 簡(jiǎn)述處方工藝變更的理由 分析工藝變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響 針對(duì)變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響進(jìn)行的研究與驗(yàn)證工作 進(jìn)行研究與驗(yàn)證試驗(yàn)的過(guò)程及結(jié)果 結(jié)論,（二）、變更申請(qǐng)申報(bào)資料中存在 的主要問(wèn)題,變更申請(qǐng)申報(bào)資料中存在的主要問(wèn)題,變更依據(jù)不充分 為何要變更？ 要達(dá)到什么目的？ 對(duì)比研究不充分 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是否到位? 工藝變更是否進(jìn)行了詳細(xì)的對(duì)比研究？ 是否進(jìn)行了變更前后的穩(wěn)定性對(duì)比研究？,變更申請(qǐng)申報(bào)資料中存在的主要問(wèn)題,未按時(shí)限要求提供補(bǔ)充資料 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在4個(gè)月內(nèi)按照通知要求一次性完成補(bǔ)充資料。 申報(bào)資料不完善 證明性資料不全；缺少中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)不完整；自檢與省所檢驗(yàn)樣品