（醫(yī)學(xué)課件）新藥藥理毒理研究要點與申報要求.pptx

1、新藥藥理毒理研究要點及申報要求,1,主要內(nèi)容,新藥研究概述 新藥的藥理研究 新藥的安全性評價 新藥研究相關(guān)新政 新藥研究相關(guān)指導(dǎo)原則 新藥研究申報資料撰寫及現(xiàn)場核查要點介紹,2,新藥研究概述,3,新藥：,根據(jù)藥品管理法及2007年10月1日開始執(zhí)行的新新藥品注冊管理辦法，新藥是指未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品亦屬于新藥范疇。 2015年10月14日，改革化學(xué)藥品注冊分類試點方案，將新藥定義為未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品，根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性，新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。,4,新藥研發(fā)上市流程,5,新藥臨床前研究,藥學(xué)部分研究 藥理毒理

2、研究 1、藥代動力學(xué)：ADME過程 2、藥效學(xué)：藥物作用范圍和作用強(qiáng)度 3、安全性評價：潛在的毒性和安全范圍,6,藥理毒理在新藥研究中的地位,為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持 為臨床研究提供參考依據(jù) 決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一,7,藥理毒理與其他研究的關(guān)系,藥理毒理與藥學(xué)：建立在藥學(xué)研究基礎(chǔ)上，影響因素有純度、理化特性、劑型等 藥理毒理與臨床：藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況，為臨床研究提供必不可少的依據(jù)，可依據(jù)臨床需要，隨時配合進(jìn)行研究,8,新藥的藥理研究,9,10,主要藥效學(xué)（參考自新藥藥理毒理研究、分類及申報要求-馬玉奎，山東省藥學(xué)科學(xué)院新藥評價中心）,供試品：正式藥效學(xué)試驗最好采用能充分

3、代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量的樣品。應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)確定后的工藝設(shè)備，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。 動物及模型選擇：主要藥效學(xué)試驗應(yīng)當(dāng)用體內(nèi)、體外兩種以上方法獲得證明，一類新藥必須有兩種以上方法確證其療效，即兩種動物的同一模型或兩種動物不同模型?？紤]動物年齡、品系、性別和種屬差異對藥效學(xué)作用的影響。,11,主要藥效學(xué),模型建立的基本原則 1、模型動物一般要選用與人體解剖、生理反應(yīng)和技能類似的動物，不同動物模型選擇不同的動物。 2、以整體動物為好，至少有一種整體動物模型。 3、注意整體動物模型和各種體外模型的藥理反應(yīng)之間的差別。 4、疾病動物模型一

4、定與臨床病癥要相似，可多采用自發(fā)性病變動物模型。,12,主要藥效學(xué),檢測指標(biāo)的選擇：反應(yīng)藥效學(xué)作用的藥理本質(zhì)；指標(biāo)要客觀，盡量有圖像或電子記錄；指標(biāo)要靈敏。 劑量選擇：必須做多劑量的藥效反應(yīng)，找出有效劑量范圍，至少要三個劑量組，能反應(yīng)量效關(guān)系。 對照組設(shè)計：陽性對照、模型對照、正常對照、特殊溶媒對照。 陽性藥選擇：選用公認(rèn)的，已批準(zhǔn)上市的或藥典上記載的藥理作用機(jī)制相同的藥物。 結(jié)果評判：t檢驗、秩和檢驗、Ridit檢驗等。,13,藥代動力學(xué),研究內(nèi)容 1、藥代動力學(xué)的數(shù)學(xué)模型。 2、主要動力學(xué)參數(shù)：藥-時曲線、藥-時曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時間（T

5、max）、半衰期（t1/2）等。 3、藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄特征。 4、蛋白結(jié)合或藥物的相互影響。 5、口服制劑生物利用度研究。,14,藥代動力學(xué),受試動物：要求嚙齒類和非嚙齒類兩種動物，至少一種動物與藥學(xué)、毒性試驗一致；盡量在清醒狀態(tài)下試驗。 結(jié)果與分析：詳述方法學(xué)；提供數(shù)學(xué)模型和主要藥代動力學(xué)參數(shù)、藥代動力學(xué)試驗中有關(guān)吸收、分布、代謝和排泄試驗的研究結(jié)果；對出現(xiàn)的矛盾結(jié)果進(jìn)行分析；對臨床給藥劑量、次數(shù)、間隔、給藥途徑等方案提出建議。,15,新藥的安全性評價,16,致癌性、遺傳毒性、生殖毒性、局部耐受性、過敏、依賴性、免疫毒性等,統(tǒng)計計算LD50或者觀察急性毒性反應(yīng)，為臨床提供參考或

6、進(jìn)一步提供劑量設(shè)計依據(jù),判斷藥物重復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織，為臨床不良反應(yīng)監(jiān)測及防治提供參考,在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上劑量，觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的影響,17,一般/安全藥理研究,中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究采用小鼠，可采用自主活動、協(xié)調(diào)運(yùn)動和催眠試驗。 心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)一般采用犬，研究對犬呼吸、血壓和心電的影響。 一般藥理學(xué)的研究必須采用制劑進(jìn)行。,18,急毒試驗研究,半數(shù)致死量試驗：一般大小鼠，通過預(yù)實驗找到Dm和Dn，然后在兩者之間按照一定的劑距（0.5-0.9之間），設(shè)計一系列劑量組，每組10只動物，給藥一次后觀察動物的死亡情況，一般連續(xù)觀察14d，最后用Bliss法

7、統(tǒng)計出LD50. 最大耐受量試驗：給予最大給藥濃度，最大給藥體積仍然不引起動物死亡。,19,急毒試驗研究,限度試驗：針對毒性較小的藥物，OECD和FDA推薦的方法之一，最大特點是節(jié)省實驗動物，是最多用5只動物進(jìn)行的序列試驗，試驗劑量為2000mg/kg，特殊情況下也可使用5000mg/kg. 近似致死量試驗：大動物比如犬和猴常用此法，劑量按照50%遞增，設(shè)計多個劑量，每個劑量給予一只動物，間隔劑量給藥，測出最低致死劑量和最高非致死劑量，用二者之間劑量給一只動物，求出近似致死劑量范圍。,20,長毒試驗研究,動物選擇：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用小鼠、小型豬、新西蘭兔。 劑量組別設(shè)計：一般為

8、四組，供試品設(shè)高、中、低三個劑量組，外加溶劑對照組，復(fù)方制劑設(shè)單方對照組，高劑量要出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，低劑量最低等同于藥效學(xué)起效劑量。,21,長毒試驗研究,動物數(shù)設(shè)定：嚙齒類動物（大鼠和小鼠）3個月長毒，每組至少30只動物，3個月長毒，每組至少40只，非嚙齒類每組至少10只動物。 給藥途徑：一般等同于臨床用藥途徑，特殊情況下可以更改途徑，但必須盡可能暴露毒性，而且要有藥代數(shù)據(jù)支持。 給藥周期：嚙齒類主要是2、4、13、26w，最長不超過26w；大動物一般為2、4、6、13、26、39w長毒，最長一般為39w，同時停藥恢復(fù)2-8w.,22,長毒試驗研究,結(jié)果觀察 1、一般觀察：一般癥狀、體重、攝食

9、量 2、臨床檢驗項目：血凝指標(biāo)、血清生化、血常規(guī)等 3、病理學(xué)檢查：臟器重量、病理檢查 4、統(tǒng)計指標(biāo)：注意生理意義與統(tǒng)計學(xué)意義、正常范圍、個體數(shù)據(jù),23,新藥非臨床和臨床試驗安全性評價的局限性,動物試驗的手段不完全適應(yīng)新藥安全評價，動物缺乏主觀感覺性質(zhì)的毒性反應(yīng)。 動物試驗的數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)在少數(shù)動物中難以發(fā)現(xiàn)。 動物試驗中常規(guī)試驗所有的動物多系實驗室培養(yǎng)的品種，反應(yīng)較單一。 動物試驗中所用的動物多是健康的，而臨床用藥病人可能同時患有多種疾病，而某種疾病往往成為發(fā)生某種毒性反應(yīng)的必要條件。,24,新藥研究相關(guān)新政,25,新藥研究相關(guān)新政,2015年11月6日，為貫徹落實國務(wù)院

10、關(guān)于改革藥品醫(yī)療器審評審批制度的意見（國發(fā)201544 號）提出的開展藥品上市許可持有人制度試點工作及改革藥品注冊分類工作的相關(guān)要求，食品藥品監(jiān)管總局起草了藥品上市許可持有人制度試點方案（征求意見稿）和化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）。,26,27,28,新藥研究相關(guān)新政,新注冊分類1、2的藥品，按照藥品注冊管理辦法新藥的程序申報；新注冊分類3、4的藥品，按照藥品注冊管理辦法仿制藥的程序申報；新注冊分類5的藥品，按照藥品注冊管理辦法進(jìn)口藥品的程序申報。 申請人按照藥物研發(fā)與藥品審評技術(shù)要求開展化學(xué)藥品的藥物研發(fā)工作，根據(jù)化學(xué)藥品新注冊分類及化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（附件）提交申

11、報資料。,29,新藥研究相關(guān)新政,新藥在強(qiáng)調(diào)物質(zhì)基礎(chǔ)原創(chuàng)性和新穎性基礎(chǔ)上，同時關(guān)注臨床價值的要求，改良型新藥要求具有比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢，如療效提高、不良反應(yīng)減少、依從性提高，新的復(fù)方制劑應(yīng)著重考察其處方組成的合理性及必要性，且與相應(yīng)的單方制劑相比，具備明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。 技術(shù)審評總體要求方面，重點對改良型新藥的臨床可能獲益程度包括對便利性和經(jīng)濟(jì)性等方面進(jìn)行比較優(yōu)勢考察，為節(jié)省資源，根據(jù)不同藥物的特性及基于對改變的風(fēng)險評估，允許以現(xiàn)有已公開資料替代部分?jǐn)?shù)據(jù)或減免不必要的臨床前及臨床試驗研究。,30,新藥研究相關(guān)新政,藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價研究必須執(zhí)行藥物非臨

12、床研究質(zhì)量管理規(guī)范，并在獲得藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。 藥物研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與試驗研究項目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度，并保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性;所用實驗動物、試劑和原材料應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定和要求。,31,新藥研究相關(guān)新政,CDE機(jī)構(gòu)改革正式成立了藥理毒理學(xué)部，體現(xiàn)出藥理毒理專業(yè)在新藥技術(shù)評價中的重要性，對于建立良好的審評制度、科學(xué)的審評模式和合理的新藥風(fēng)險控制機(jī)制都具有重要意義。 在非臨床有效性方面，難以用統(tǒng)一的指導(dǎo)原則涵蓋某一適應(yīng)癥的大多數(shù)受試物的有效性研究，根據(jù)國際慣例，在有效性方面不應(yīng)建立過多的技術(shù)指南而限制藥物創(chuàng)新。,32,新藥研究相關(guān)新政,藥物

13、非臨床安全性研究應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GLP規(guī)范，保障藥物非臨床安全性研究數(shù)據(jù)的客觀性和科學(xué)性具有十分重要的意義，只有科學(xué)客觀的數(shù)據(jù)才能是新藥研究和技術(shù)評價的基礎(chǔ)。 屬于注冊分類1的藥物一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗中進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。值得注意的是，毒代動力學(xué)研究是安全性評價的重要手段和常規(guī)內(nèi)容，不應(yīng)僅限于重復(fù)給藥毒性試驗。單次給藥毒性試驗、生殖毒性試驗、在體遺傳毒性試驗、致癌性試驗等如能進(jìn)行毒代動力學(xué)試驗，將會為非臨床研究評價和臨床研究提供更充足的信息支持。,33,新藥研究相關(guān)新政,受試物是非臨床安全性研究與評價的物質(zhì)基礎(chǔ)，其質(zhì)量和配制的準(zhǔn)確性是獲取可靠結(jié)果的前提。如果受試物存在問題，研究結(jié)果就失去了技術(shù)評

14、價的價值，甚至可能誤導(dǎo)新藥的后期開發(fā)。在安全性評價試驗中應(yīng)加強(qiáng)受試物檢測，保證新藥安全性評價結(jié)果的可靠性，減少在新藥研發(fā)過程中出現(xiàn)不必要的失誤和損失。 一方面注冊申請人應(yīng)提供符合擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的受試物，且受試物的有效期滿足試驗周期的要求，這通過提供檢驗報告和穩(wěn)定性研究報告來體現(xiàn)。另一方面研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)研究用受試物的質(zhì)量、穩(wěn)定性和濃度一致性等。,34,新藥研究相關(guān)新政,省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查。 省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時限內(nèi)對申報資料進(jìn)行審查，提出審查意見。符合規(guī)定的，將審查意見、核查報告及申報資

15、料送交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，同時通知申請人；不符合規(guī)定的，發(fā)給審批意見通知件，并說明理由。,35,新藥研究相關(guān)新政,技術(shù)審評認(rèn)為可以免做臨床試驗的，按照本辦法第八十二條的有關(guān)規(guī)定實施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。新增內(nèi)容的原因是，現(xiàn)行做法是“一報兩批”，這樣現(xiàn)場核查在審評之前進(jìn)行，導(dǎo)致企業(yè)負(fù)擔(dān)很重。新的條款內(nèi)容將免做臨床試驗的品種的現(xiàn)場核查要求，后置于審評之后。,36,新藥研究相關(guān)指導(dǎo)原則,37,藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,狹義的單次給藥毒性研究（Single dose toxicity study）是考察單次給予受試物后所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)。本指導(dǎo)原則所指為廣義的單次給藥毒性研究，可采

16、用單次或24小時內(nèi)多次給藥的方式獲得藥物急性毒性信息。 本指導(dǎo)原則適用于中藥、天然藥物和化學(xué)藥物。,38,藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,原則上，給藥劑量應(yīng)包括從未見毒性反應(yīng)的劑量到出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的劑量，或達(dá)到最大給藥量。 在一些情況下，為獲得更為全面的急性毒性信息，可設(shè)計多個劑量組，觀察更多的指標(biāo)，如血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、組織病理學(xué)檢查等，以更好地確定毒性靶器官或劑量反應(yīng)關(guān)系。,39,藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,由于中藥、天然藥物的特殊性，在具體進(jìn)行試驗時可參照規(guī)定要求進(jìn)行；如不按所述要求進(jìn)行，應(yīng)充分說明理由。 增加新的適應(yīng)癥或者功能主治的品種。如需延長用藥周期或增加劑量者，

17、應(yīng)結(jié)合原有毒理學(xué)資料及處方組成等情況確定是否還需要進(jìn)行單次給藥毒性試驗以及相應(yīng)的試驗內(nèi)容。,40,藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則,在藥物制劑學(xué)研究中，非臨床藥代動力學(xué)研究結(jié)果是評價藥物制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)。在藥效學(xué)和毒理學(xué)評價中，藥代動力學(xué)特征可進(jìn)一步深入闡明藥物作用機(jī)制，同時也是藥效和毒理研究動物選擇的依據(jù)之一。 本指導(dǎo)原則是供中藥、天然藥物和化學(xué)藥物新藥的非臨床藥代動力學(xué)研究的參考。研究者可根據(jù)不同藥物的特點，參考本指導(dǎo)原則，科學(xué)合理地進(jìn)行試驗設(shè)計，并對試驗結(jié)果進(jìn)行綜合評價。,41,藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則,在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進(jìn)行

18、相應(yīng)的安全性研究。 化學(xué)藥物試驗過程中應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析。,42,藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則,在動物選擇上，建議采用體外模型比較動物與人代謝的種屬差異性，包括代謝反應(yīng)類型的差異和代謝產(chǎn)物種類及量的差異。通過比較，選取與人代謝性質(zhì)相近的動物進(jìn)行非臨床藥代評價；同時盡可能明確藥物代謝的研究對象。,43,藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則,對于臨床需長期給藥或有蓄積傾向的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)行多次（重復(fù)）給藥的藥代動力學(xué)研究。 多次給藥試驗時, 一般可選用一個劑量(有效劑量)。 根據(jù)單次給藥藥代動力學(xué)試驗結(jié)果求得的消除半衰期，并

19、參考藥效學(xué)數(shù)據(jù), 確定藥物劑量、給藥間隔和連續(xù)給藥的天（次）數(shù)。,44,藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則,若某組織的藥物或代謝產(chǎn)物濃度較高，應(yīng)增加觀測點，進(jìn)一步研究該組織中藥物消除的情況。每個時間點，一般應(yīng)有6個動物（雌雄各半）的數(shù)據(jù)。 對血漿蛋白結(jié)合率高，且安全范圍窄的藥物，建議開展體外藥物競爭結(jié)合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。,45,藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則,體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化可考慮與血藥濃度-時間曲線和排泄試驗同時進(jìn)行，應(yīng)用這些試驗采集的樣品進(jìn)行代謝產(chǎn)物的鑒定及濃度測定。應(yīng)盡早考察藥效和毒性試驗所用的實驗動物與人體代謝的差異。

20、 建議在早期非臨床藥代動力學(xué)研究時，進(jìn)行藥物體外（如動物和人肝組織勻漿、原代肝細(xì)胞、肝S9、肝微粒體等）代謝試驗，以預(yù)測動物與人體體內(nèi)代謝有無差異。,46,藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則,體外試驗體系是評價藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體作用機(jī)制的有力手段，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗，綜合評價藥物的處置過程。非臨床ADME研究應(yīng)主要采用人源化材料（如：人肝微粒體、肝S9、原代肝細(xì)胞及P450重組酶等），鑒定藥物是否是代謝酶的底物或抑制劑。 對細(xì)胞色素P450同工酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等）抑制的考察可以通過使用類藥性探針底物（Drug-li

21、ke Probe Substrate）完成。,47,藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則,考慮到每一個化合物及其代謝產(chǎn)物具有各自的理化特性，在開展不同化合物的同位素標(biāo)記研究時對試驗方法作慎重的調(diào)整/修改是很有必要的。 中藥活性成分情況較為復(fù)雜，有些活性成分較為單一，有些物質(zhì)基礎(chǔ)比較清楚但成分較多，有些活性成分復(fù)雜且不清楚。對于活性成分單一的中藥、天然藥物，其非臨床藥代動力學(xué)研究與化學(xué)藥物基本一致。對于非單一活性成分但物質(zhì)基礎(chǔ)基本清楚的中藥、天然藥物，其中藥效或毒性反應(yīng)較強(qiáng)、含量較高的成分，一般需要進(jìn)行藥代動力學(xué)探索性研究。,48,藥物重復(fù)給藥毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則,藥物安全性評價試驗必須執(zhí)行藥物非臨

22、床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），藥物重復(fù)給藥毒性試驗是藥物研發(fā)體系的有機(jī)組成部分。 試驗設(shè)計要重視與其他藥理毒理試驗設(shè)計和研究結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，要關(guān)注同類藥物臨床使用情況、臨床適應(yīng)癥和用藥人群、臨床用藥方案，還要結(jié)合受試物理化性質(zhì)和作用特點，使得重復(fù)給藥毒性試驗結(jié)果與其他藥理毒理試驗研究互為說明、補(bǔ)充或/和印證。,49,藥物重復(fù)給藥毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥物試驗過程中應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析。 每個劑量組動物數(shù)，嚙齒類一般不少于15只/性別（主試驗組10只，恢復(fù)組5只），非嚙齒類一般不少于5只/性別（主試驗組3只，恢復(fù)組2只）。

23、,50,藥物重復(fù)給藥毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則,試驗期限應(yīng)與擬開展的臨床試驗期限和上市要求相匹配；通過較短試驗期限的毒性試驗獲得的信息，可以為較長試驗期限的毒性試驗設(shè)計提供給藥劑量、給藥頻率、觀察指標(biāo)等方面的參考。 臨床試驗中獲得的信息有助于設(shè)計較長試驗期限的動物毒性試驗方案，降低藥物開發(fā)的風(fēng)險。以不同試驗期限的重復(fù)給藥毒性試驗支持不同用藥期限的臨床試驗及上市評價時，重復(fù)給藥毒性試驗內(nèi)容都應(yīng)完整、規(guī)范，結(jié)果分析評價強(qiáng)調(diào)客觀性、注重科學(xué)性。,51,藥物重復(fù)給藥毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則,劑量設(shè)計應(yīng)考慮之前進(jìn)行的各項試驗所評價的終點、受試物的理化性質(zhì)和生物利用度等；局部給藥應(yīng)保證充分的接觸時間。高劑量應(yīng)出現(xiàn)明

24、顯毒性反應(yīng)，或達(dá)到最大給藥量（Maximum Feasible Dose, MFD），或系統(tǒng)暴露量達(dá)到臨床系統(tǒng)暴露量的50倍（基于AUC）。如需要在試驗中途改變給藥劑量，應(yīng)說明劑量調(diào)整理由，完整記錄劑量調(diào)整過程。,52,藥物重復(fù)給藥毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則,考慮到中藥、天然藥物各類藥物處方來源、立題依據(jù)等差別，在具體進(jìn)行試驗時可參照以下要求進(jìn)行。這些要求僅是一般要求，應(yīng)遵循新藥開發(fā)的客觀規(guī)律，具體試驗結(jié)合受試物特點考慮需開展的試驗，進(jìn)行個性化的設(shè)計。,53,藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,安全藥理學(xué)的研究目的包括以下幾個方面：確定藥物可能關(guān)系到人安全性的非期望藥理作用；評價藥物在毒理學(xué)和/或臨床研

25、究中所觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應(yīng)機(jī)制。 本指導(dǎo)原則適用于中藥、天然藥物和化學(xué)藥物。,54,藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥物：受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。 在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究。 化學(xué)藥物試驗過程中應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析。,55,藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,一般情況下，安全藥理學(xué)試驗應(yīng)設(shè)計3個劑量，產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量應(yīng)與動物產(chǎn)生主要藥

26、效學(xué)的劑量或人擬用的有效劑量進(jìn)行比較。 給藥途徑：整體動物試驗，首先應(yīng)考慮與臨床擬用途徑一致，可以考慮充分暴露的給藥途徑。對于在動物試驗中難以實施的特殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點選擇，并說明理由。,56,藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,呼吸系統(tǒng)：測定給藥前后動物的各種呼吸功能指標(biāo)的變化，如呼吸頻率、潮氣量、呼吸深度等。,57,非臨床安全性評價供試品檢測要求,供試品是非臨床安全性評價獲得可信結(jié)果的基礎(chǔ)。供試品分析揭示受試品的質(zhì)量和配制的準(zhǔn)確性，為臨床前安全評價中發(fā)現(xiàn)的問題（如毒性與劑量關(guān)系等）提供可靠的科學(xué)參考。 在開展非臨床安全性評價之前，申請人向評價機(jī)構(gòu)提供合格的供試品，該供試品質(zhì)量

27、符合已定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（提供檢驗報告），其有效期滿足試驗周期的要求（提供前期的穩(wěn)定性研究報告）。,58,非臨床安全性評價供試品檢測要求,供試品的重要信息缺失，如制劑來源、批號、純度、濃度、處方組成、穩(wěn)定性、溶解性、有效期、保存條件，供試品濃度和含量分析的方法學(xué)驗證資料和配制后供試品質(zhì)量檢測結(jié)果等。另外，試驗樣品制備工藝不成熟，可能導(dǎo)致不同批次的樣品質(zhì)量（含量、純度、雜質(zhì)、晶型等）不一致，進(jìn)而影響安全性評價試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠。,59,非臨床安全性評價供試品檢測要求,毒理試驗報告中應(yīng)該含有 1、供試品的基本理化性質(zhì)檢驗報告單：包含來源、批號、純度、濃度、處方組成包括輔料、穩(wěn)定性、溶解性、有效期、保存

28、條件等信息。 2、若供試品需經(jīng)溶解后（混合、混懸、溶解）給藥，應(yīng)提供供試品在溶劑中的穩(wěn)定性、均一性（非溶液體系）等檢測報告（濃度范圍需能覆蓋全部毒理試驗的濃度范圍），以及配制后的供試品濃度分析報告。 3、針對檢測供試品濃度和含量分析的方法學(xué)驗證報告。 報告中上述信息應(yīng)完整，但在格式方面無嚴(yán)格要求。,60,非臨床安全性評價供試品檢測要求,供試品檢測方法的建立和驗證，可以由申請人（含生產(chǎn)者）、GLP試驗機(jī)構(gòu)或第三方完成，或由其中的一方完成后轉(zhuǎn)移至另外一方進(jìn)行檢測；由驗證方提供供試品檢測方法學(xué)驗證的資料。,61,非臨床安全性評價供試品檢測要求,如供試品無需配制直接使用，在供試品的質(zhì)檢報告可提供試驗所

29、需的信息（含量、濃度、保存條件、有效期）時，無需進(jìn)行檢測。 如供試品經(jīng)過配制才可使用，建議所有的實驗都進(jìn)行配制后的供試品的分析。 一般由專題負(fù)責(zé)人根據(jù)供試品的特性及具體毒理試驗的要求在試驗方案中確定該誤差，但大部分實驗室及大部分試驗采用的范圍是：溶液為10，混懸液為15。,62,藥物毒代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,毒代動力學(xué)研究目的是獲知受試物在毒性試驗中不同劑量水平下的全身暴露程度和持續(xù)時間，預(yù)測受試物在人體暴露時的潛在風(fēng)險。毒代動力學(xué)是非臨床毒性試驗的重要研究內(nèi)容之一，其研究重點是解釋毒性試驗結(jié)果和預(yù)測人體安全性，而不是簡單描述受試物的基本動力學(xué)參數(shù)特征。,63,藥物毒代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

30、,毒代動力學(xué)試驗的給藥方案設(shè)計應(yīng)完全參照毒性試驗研究方案，包括給藥劑量、途徑、動物種屬選擇和給藥頻率、周期等。為達(dá)到毒性反應(yīng)的最大暴露，應(yīng)評估高劑量水平下受試物和/或其代謝物的暴露程度。 某些情況下，非臨床試驗中可能會采用與臨床擬用藥方式不同的給藥方式（如不同的給藥途徑、不同制劑）開展毒性試驗，此時應(yīng)依據(jù)暴露量評估全身暴露是否充分。,64,藥物毒代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,毒代動力學(xué)研究的分析方法應(yīng)基于早期建立的分析物和生物基質(zhì)（生物體液或組織）的分析方法，且要根據(jù)代謝和種屬差異而定。 如果分析物是消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，應(yīng)予以說明。 生物樣品分析方法的具體技術(shù)要求可參考藥物非臨床藥代動力學(xué)

31、研究技術(shù)指導(dǎo)原則中的相應(yīng)內(nèi)容。,65,藥物毒代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,試驗方案、動物種屬及品系的選擇應(yīng)盡可能根據(jù)已有的藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)資料來考慮。 建議通過監(jiān)測來確保主研究中的暴露與獨立的或特定的劑量探索研究所獲得的動力學(xué)特征描述相一致。這種動力學(xué)監(jiān)測可在試驗中的某些時間點即可，超過個月的監(jiān)測通常無必要。,66,新藥研究申報資料要求及現(xiàn)場核查要點介紹,67,新藥研究申報資料要求,真實反映研究過程和結(jié)果 系統(tǒng)說明研究目的和依據(jù) 規(guī)范格式和內(nèi)容表達(dá)方式 基于研究反映過程和結(jié)果-真實性 易于審評統(tǒng)一格式和內(nèi)容-規(guī)范性 支持注冊圍繞申請目的-系統(tǒng)性,68,新藥研究申報資料要求,真實性 1、 研究

32、的真實性 2、 申報資料的真實性 申報資料真實性問題 1、未充分表達(dá)細(xì)節(jié)說明不夠 2、邏輯、常識虛假痕跡 3、不能證明真實性不能溯源,69,新藥研究申報資料要求,系統(tǒng)性 1、圍繞申請目的研究系統(tǒng)性 2、申報資料系統(tǒng)性 常見問題 1、項目設(shè)計缺陷 2、研究內(nèi)容缺陷 3、申報資料不充分 4、資料銜接間矛盾,70,新藥研究申報資料要求,規(guī)范性 1、內(nèi)容 2、格式 3、用語 4、引用文獻(xiàn),71,新藥研究申報資料要求,申報資料是交流的橋梁 申報資料來源于原始資料、不同于原始資料 研究和撰寫資料同等重要 好的申報資料不僅須具有真實、準(zhǔn)確、規(guī)范 的特點，還應(yīng)體現(xiàn)研究的目的性和系統(tǒng)性,72,現(xiàn)場核查要點介紹,

33、藥品注冊現(xiàn)場核查是為了考察藥品的研究、開發(fā)、臨床試驗等工作是否與本國藥品管理法規(guī)要求相符，原始記錄是否與提交的文件資料一致，為最終評價新藥的安全性、有效性提供依據(jù)。目前我國的藥品注冊現(xiàn)場核查，主要是針對藥物臨床前研究(藥學(xué)研究和藥理毒理研究)和樣品試制等情況進(jìn)行現(xiàn)場核查，以及相關(guān)的有因核查。 而對藥物臨床試驗的核查、藥品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以及常規(guī)的藥品研究監(jiān)督抽查，尚在逐步的探索、完善之中。,73,現(xiàn)場核查要點介紹,研究人員及研究場所 研究人員及研究場所是藥物研究的基礎(chǔ)所在，是研究科學(xué)性、合理性的重要保證。首先，研制人員是否從事過該項研制工作，是否具備相應(yīng)的資質(zhì)并能提供有關(guān)的證明性文件

34、，應(yīng)與申報資料相一致。 其次，是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器，研究期間的儀器設(shè)備是否校驗合格，主要儀器設(shè)備應(yīng)有使用記錄，且內(nèi)容、時間與申報資料相一致。,74,現(xiàn)場核查要點介紹,藥理毒理研究 除人員、場所、設(shè)備和儀器等研究條件的要求如上所述外，還包括對實驗動物的核查：是否建立與實驗研究相關(guān)的管理制度。 是否具備研究必需的實驗動物飼養(yǎng)環(huán)境，實驗動物的飼養(yǎng)單位應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)，實驗動物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，需提供本單位具有飼養(yǎng)動物的資質(zhì)證明及動物飼養(yǎng)繁殖的記錄。實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等以及購置憑證、購置時間和數(shù)量應(yīng)與申報資料相一致。,75,現(xiàn)場核查要點介紹,藥物研制 核查處方工藝研究的條件，是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致等。生產(chǎn)條件是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。 尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致；質(zhì)量研究各