胚胎著床的子宮內(nèi)膜免疫學(xué)研究現(xiàn)狀與展望

1、胚胎著床的子宮內(nèi)膜免疫學(xué)研究現(xiàn)狀與展望廣東醫(yī)學(xué)20071旦旦笙墊鲞箜?1553?l爭(zhēng)j囊飯|塹_胚胎著床的子宮內(nèi)膜免疫學(xué)研究現(xiàn)狀與展望全松陳雷寧南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(廣州510515)胚胎著床的過(guò)程極為復(fù)雜,包括定位,黏附和侵入三個(gè)階段.著床僅發(fā)生在一個(gè)極其有限的時(shí)間與空間范圍內(nèi)(即所謂的著床窗),需要子宮內(nèi)膜和胚胎準(zhǔn)確的同步化,相互作用和配合.不少專家認(rèn)為,在胚胎質(zhì)量良好的前提下,著床是妊娠獲得成功最關(guān)鍵的環(huán)節(jié),由于著床機(jī)制尚未充分闡明,人們對(duì)這一過(guò)程的具體細(xì)節(jié)依然知之甚少.長(zhǎng)期以來(lái),著床被認(rèn)為是卵巢激素依賴性的過(guò)程,動(dòng)物試驗(yàn)和激素替代治療在贈(zèng)卵體外受精一胚胎移植(IVFET)患

2、者中成功應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)表明,內(nèi)分泌(尤其是卵巢分泌的性激素)環(huán)境直接影響胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性,并與孕中晚期的妊娠并發(fā)癥密切相關(guān).然而,隨著近年來(lái)生殖免疫學(xué)基礎(chǔ)理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的迅猛發(fā)展,越來(lái)越多的證據(jù)顯示著床過(guò)程必需依賴免疫細(xì)胞與免疫分子的充分參與和精細(xì)調(diào)節(jié).迄今為止,人類著床期的子宮內(nèi)膜局部免疫調(diào)節(jié)研究報(bào)道仍然較少,絕大多數(shù)研究集中在系統(tǒng)免疫機(jī)制上.為此,我們對(duì)近年來(lái)著床免疫學(xué)研究的主要進(jìn)展做一分析,并對(duì)未來(lái)可能的發(fā)展方向進(jìn)行展望.1子宮內(nèi)膜著床相關(guān)免疫機(jī)制1,l參與著床的免疫細(xì)胞及其功能子宮內(nèi)膜是胚胎正常著床的唯一場(chǎng)所,圍著床期子宮內(nèi)膜局部發(fā)生了復(fù)雜的神經(jīng)一內(nèi)分泌一免疫程序化調(diào)節(jié),構(gòu)成精細(xì)的

3、免疫微環(huán)境,這種變化在防止病原體感染的同時(shí)令子宮內(nèi)膜的接受性達(dá)到最大并與胚胎發(fā)育同步,以利于胚胎著床,而內(nèi)膜免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子構(gòu)成了這種免疫微環(huán)境的主要物質(zhì)基礎(chǔ).1.1.1T細(xì)胞子宮內(nèi)膜中的T細(xì)胞主要分布于功能層,包含豐富的T細(xì)胞亞群.CIM+T細(xì)胞可按激活后分泌的細(xì)胞因子譜分為Thl型和Th2型兩個(gè)功能亞群,在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮截然不同的作用.卟1型細(xì)胞是細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)細(xì)胞,主要分泌IL一2,IFN一及TNFB等細(xì)胞因子,參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫,巨噬細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞活化,進(jìn)而損害著床與胚胎發(fā)育;Th2型細(xì)胞是體液免疫反應(yīng)細(xì)胞,主要分泌IL一4,IL一6及IL一10等因子,有利于妊娠的

4、建立與維持.大量的研究表明:正常妊娠是一種Th2偏移現(xiàn)象,即母體傾向于Th2型細(xì)胞及因子介導(dǎo)的體液免疫,避免半同種移植物胚胎被母體免疫系統(tǒng)排斥與攻擊-2.盡管這一理論曾廣為人們所接受,但它卻不能解釋所有的妊娠成功現(xiàn)象,最具說(shuō)服力的證據(jù)來(lái)自于單純T細(xì)胞缺陷小鼠可以正常妊娠,而NK細(xì)胞和T細(xì)胞聯(lián)合缺陷的小鼠著床處發(fā)生蛻膜水腫,腺體萎縮和血管閉塞,進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)或死胎.因此,越來(lái)越多的學(xué)者傾向于認(rèn)為,母胎界面最重要的免疫識(shí)別系統(tǒng)是NK細(xì)胞而不是T細(xì)胞.CD4,C1325T調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞(CD4,CD25及Tr)是由日本學(xué)者Sakaguchi在1995年首先報(bào)道的一類具有調(diào)節(jié)自身T細(xì)胞功能的T細(xì)胞亞群.

5、Foxp3的活化表達(dá)是CD4,CD25及Tr生成及功能維持的特定標(biāo)志.越來(lái)越多的證據(jù)顯示,這類Tr在自身免疫耐受的維持中發(fā)揮重要作用;最近的研究提示它還可能在人類妊娠中扮演重要的角色,參與正常妊娠的維持,防止流產(chǎn)的發(fā)生,其機(jī)制包括抑制殺傷性T細(xì)胞,NK細(xì)胞的活性和分泌抑制性細(xì)胞因子.有學(xué)者預(yù)計(jì),對(duì)CD4,CD25及Tr的系統(tǒng)研究從而開(kāi)發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞輸注技術(shù)治療反復(fù)自然流產(chǎn)和著床障礙是一可行途徑,相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)研究已經(jīng)取得振奮人?22的成果.1.1.2NK細(xì)胞子宮NK細(xì)胞(uNK)在諸多方面存在與外周血NK細(xì)胞的不同的突出特點(diǎn),這些特點(diǎn)很可能與生殖調(diào)節(jié)密切相關(guān),已成為目前生殖免疫學(xué)研究的熱點(diǎn).現(xiàn)有的

6、資料顯示,uNK主要由CD56,CD16和CD56,CD16兩種亞群組成,前者對(duì)胚胎具有免疫保護(hù)作用,后者具有免疫殺傷功能,兩者的相互配合可能與內(nèi)膜在最大程度上容受胚胎,防止滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度侵入的功能中達(dá)到平衡.增殖期子宮內(nèi)膜中uNK并不占據(jù)優(yōu)勢(shì),但在圍著床期uNK數(shù)量與比例迅速增加.實(shí)驗(yàn)研究顯示,與胚胎著床密切相關(guān)的NK細(xì)胞功能包括:細(xì)胞表面表達(dá)多種黏附分子如CD2,CD7,CD58,CD54和CD49d,以旁分泌和自分泌的形式分泌CSF一1,TNF一,IFN一,GMCSF,TGFB和LIF等細(xì)胞因子,有助于胚胎植入,促進(jìn)絨毛發(fā)育和胎盤形成;uNK與內(nèi)膜問(wèn)質(zhì)細(xì)胞緊密相連,在觸發(fā)和維持蛻膜化過(guò)程中

7、可能起主要作用.隨著研究的不斷進(jìn)展,人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到NK細(xì)胞在著床過(guò)程中發(fā)揮著T細(xì)胞無(wú)法比擬的重要功能.在不明原因不孕癥,反復(fù)自然流產(chǎn)和IVFET失敗的患者中常可檢出NK細(xì)胞數(shù)量和功能異常,包括圍著床期子宮內(nèi)膜及外周血CD56,CD16一及NK細(xì)胞數(shù)量下降,NK細(xì)胞激活標(biāo)志物CD69,CD161高表達(dá).因此,有學(xué)者-6提出cD56,CD16一及NK及CD69,CD161可作為著床與妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)因子之一.1.1.3NKT細(xì)胞NKT細(xì)胞是子宮內(nèi)膜中一類特殊的細(xì)胞群體,屬cD3,CIM一及CD8一細(xì)胞,它在表達(dá)T細(xì)胞表面受體(TCR)WB的同時(shí)表達(dá)NK1.1抗原,全稱為NK1.1+BT細(xì)胞.NKT

8、細(xì)胞具有下列效應(yīng):產(chǎn)生大量的IL一4和IFN一;調(diào)節(jié)周邊環(huán)境Thl/Th2平衡;一定的細(xì)胞殺傷作用;調(diào)節(jié)樹(shù)突細(xì)胞功能;誘導(dǎo)NK細(xì)胞增生.NKT細(xì)胞最引人的特點(diǎn)是在圍著床期數(shù)量突然增加至增殖期的40倍,高于外周血10倍,提示它對(duì)胚胎著床可能具有重要作用J.然而,目前有關(guān)NKT細(xì)胞在圍著床期生物學(xué)功能的研究依然少見(jiàn),加強(qiáng)對(duì)它的研究很可能有助于更好理解胚?1554?胎著床的免疫控制機(jī)制.1.1.4外周血淋巴細(xì)胞在應(yīng)用小鼠脾細(xì)胞和胸腺細(xì)胞進(jìn)行子宮內(nèi)膜間質(zhì)注射可提高著床成功率的基礎(chǔ)上.人們進(jìn)一步研究了外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)預(yù)處理對(duì)胚胎著床的影響.KOSAKA等叫的研究發(fā)現(xiàn),將增殖晚期與分泌早期的人

9、子宮內(nèi)膜細(xì)胞與PBMC共培養(yǎng)72h后.其與Bew0絨癌細(xì)胞株的黏附能力明顯增強(qiáng),作者推測(cè)淋巴細(xì)胞可能政變了子宮內(nèi)膜容受性.NAKYAMA等u應(yīng)用體外鼠胚侵入定量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了早孕婦女PBMC可促進(jìn)鼠胚在Mat6gel膠上的伸展與侵入能力;同時(shí),經(jīng)hCG處理的非孕婦女PBMC也能觀察到這一現(xiàn)象.同一組研究者最近報(bào)道Ll,對(duì)反復(fù)發(fā)生IVFET失敗(I>4次)的患者在取卵日抽取自體PBMC,以HCG培養(yǎng)48h后與新鮮獲得的PBMC共同注入患者宮腔;取卵后5d進(jìn)行囊胚移植;在臨床妊娠率,著床率和活產(chǎn)率上,PBMC處理組明顯優(yōu)于對(duì)照組.這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明,以hCG處理患者PBMC后進(jìn)行宮腔注射有可能成為治療

10、反復(fù)IVFET著床障礙的有效方法,但其確切機(jī)理仍然不清楚,值得深入探索.1.2參與著床的細(xì)胞因子細(xì)胞因子對(duì)細(xì)胞增殖,凋亡或壞死發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用,其對(duì)胚胎和胚胎微環(huán)境的影響,在很大程度上決定著妊娠成功還是失敗.1.2.1核因子一KB(NFKB)該因子是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類核轉(zhuǎn)錄因子,其活化后參與啟動(dòng)并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng),細(xì)胞凋亡及增殖分化等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄.NAKAMURA等的研究顯示,小鼠子宮NFKB的激活主要見(jiàn)于著床窗口期的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞;應(yīng)用IKBa突變體cDNA轉(zhuǎn)染子宮腔使內(nèi)膜NFKB活性降低后.LIFmRNA表達(dá)明顯受抑,同時(shí)受精卵的植入明顯延遲;共轉(zhuǎn)染LIFcDNA和IKBa突變體

11、cDNA可部分恢復(fù)因NFKB活性降低導(dǎo)致的植入延遲,這一結(jié)果提示激活的NFKB是窗口期的標(biāo)志物之一,其機(jī)帝】部分是通過(guò)控制LIF表達(dá)而實(shí)現(xiàn).但迄今仍鮮見(jiàn)人類子宮內(nèi)膜中NFKB的相關(guān)報(bào)道,值得開(kāi)展相關(guān)研究.1.2.2白細(xì)胞介素18(IL一18)人類IL一18基因位于第l1號(hào)染色體長(zhǎng)臂上,半胱天冬酶一1和蛋白酶一3可將IL一18前體蛋白激活成IL一18.ILl8受體(IL一18R)在巨噬細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,NK細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞上均有不同程度的表達(dá).IL一18的信號(hào)分別通過(guò)IRAKNFKB抑制激酶一NFKB通路和MAPK途徑進(jìn)行傳導(dǎo),其作用是:刺激NK細(xì)胞增殖與活化,呈劑量依賴性上調(diào)NK細(xì)胞毒

12、性,誘導(dǎo)IFN一y產(chǎn)生,并與IL一12,IL一15存在協(xié)同作用;與IL一12協(xié)同誘導(dǎo)CD3T細(xì)胞向Th1分化;在IL一4的共同作用下誘導(dǎo)Th2形成;激活Mdp并刺激其分泌IFN一y.IL一18結(jié)合蛋白(IL一18BP)與IL一18呈高親和力結(jié)合,阻斷其誘導(dǎo)的IFN一y產(chǎn)生和NFKB活化.IL一18,IL一18R和IL一18BP在人類子宮內(nèi)膜上均有表達(dá),而且這種表達(dá)存在著一定的空間與時(shí)間特異性:內(nèi)膜功能層較基底層含量高;與增殖期比較,分泌期IL一18,IL一18R的mRNA表達(dá)下降,IL一18BP表達(dá)升高.有關(guān)研究表明,IL一18是uNK細(xì)胞的生長(zhǎng)因子之一,在胚胎植入處的子宮內(nèi)膜處有大量IL一1

13、8陽(yáng)性的uNK細(xì)胞聚集;它與母胎界面IL一12,IL一15間存在動(dòng)態(tài)平衡,其間的關(guān)系失衡將導(dǎo)致uNK活性異常,進(jìn)而影響著床的關(guān)鍵步驟血管生成與重鑄,導(dǎo)致流產(chǎn),反GuangdongMedicalJournalOct.2007,Vd.28.No.10復(fù)IVFET失敗.1.2.3腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體及其受體(TRAIL/TRAIL一)TRAIL/TRA/LRs是新發(fā)現(xiàn)的TNF超家族成員,TRAIL與死亡受體DR4,DR5結(jié)合后可產(chǎn)生誘導(dǎo)凋亡作用,而DcR1等凋亡誘騙受體與TRAIL結(jié)合后保護(hù)細(xì)胞免于凋亡.生理務(wù)件下,TRAIL具有選擇性細(xì)胞毒作用,即僅誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化或活化細(xì)胞,病毒感染細(xì)

14、胞或腫瘤細(xì)胞凋亡,而不引起正常細(xì)胞凋亡.目前的研究顯示,TRAIL/TRAILRs誘導(dǎo)母胎免疫耐受至少包括兩個(gè)方面【l:通過(guò)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡過(guò)程,參與滋養(yǎng)細(xì)胞的周轉(zhuǎn)與重塑:誘導(dǎo)母胎界面活化的免疫細(xì)胞凋亡,調(diào)整免疫效應(yīng)細(xì)胞的比例.但是,目前對(duì)母胎界面上影響TRAIL/TRAILRs功能的調(diào)節(jié)因素尚需進(jìn)一步研究.2著床過(guò)程中胚胎的主動(dòng)免疫誘導(dǎo)就免疫學(xué)的角度而言,自身胚胎是母體的同種半異體移植物,贈(zèng)卵胚胎則是母體的同種異體移植物.胚胎的順利著床除需窗口期內(nèi)膜的容受性增強(qiáng)外,還與胚胎的主動(dòng)參與密切相關(guān).目前的生殖免疫學(xué)研究已經(jīng)表明,胚胎在著床過(guò)程中并非僅僅扮演著被動(dòng)接受的角色.通過(guò)母體與胚胎間獨(dú)特的

15、信號(hào)交流,胚胎從多種途徑積極誘導(dǎo)母胎界面免疫微環(huán)境的構(gòu)建,形成了所謂的母胎對(duì)話機(jī)制.2.1HLAG抗原滋養(yǎng)細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I和類分子,只表達(dá)非經(jīng)典的MHCI類分子的特征密切相關(guān),目前對(duì)這類分子研究較為深入的是人白細(xì)胞抗原G(HLAG).HLAG特異的表達(dá)于絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞表面,其誘導(dǎo)母體對(duì)胚胎免疫耐受的機(jī)制仍然不清楚,但現(xiàn)有的研究顯示它可通過(guò)多種途徑在母胎界面局部發(fā)揮免疫抑制作用,包括抑制NK細(xì)胞,T細(xì)胞殺傷活性;誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞凋亡;促進(jìn)Thl/Th2細(xì)胞因子平衡向Th2偏移.2.2絨毛膜促性腺激素(CG)CG由早期胚胎分泌:早在2細(xì)胞階段,即可檢測(cè)到CGmRN

16、A,而在著床前胚胎已可分泌CG.早已有狨猴和人類實(shí)驗(yàn)研究顯示,在不干擾卵巢周期的情況下,CG抗體可導(dǎo)致不孕.CG除能作用于黃體間接令孕酮釋放外,對(duì)內(nèi)膜還具有直接的旁分泌效應(yīng).CG可刺激內(nèi)膜單核細(xì)胞分泌活性因子,促進(jìn)胚胎侵入;CG還能調(diào)節(jié)內(nèi)膜上許多蛋白質(zhì),如白血病抑制因子(LIF),內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子,胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白一1(IGFBP一1),巨噬細(xì)胞集落刺激因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)一9等,目前已經(jīng)明確這些因子與著床相關(guān)的蛻膜化,血管生成,免疫調(diào)節(jié)以及基質(zhì)變構(gòu)密切相關(guān).2.3細(xì)胞因子胚胎能合成與分泌許多在著床期內(nèi)膜上檢測(cè)到的細(xì)胞因子,其中某些因子參與了母胎信號(hào)交換過(guò)程.許多研究顯示【1

17、,胚胎分泌的IL一1具有促進(jìn)內(nèi)膜轉(zhuǎn)化與白細(xì)胞分化,誘導(dǎo)白血病抑制因子和粒細(xì)胞集落刺激因子表達(dá),激活LIF和IGFBP一1轉(zhuǎn)錄等諸多功能,進(jìn)而從不同角度促進(jìn)胚胎植入和內(nèi)膜容受性增強(qiáng).胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)系統(tǒng)是母胎對(duì)話中另一重要成員,母體胰島素與IGF可促進(jìn)胚胎發(fā)育,而著床前胚胎分泌的IGF結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)IGF的活性.2.4觸珠蛋白(HG)和子宮珠蛋白(UG)母體細(xì)胞因子也能被胚胎獲取,儲(chǔ)存并反作用于母體,HG和UG就是良好的廣東醫(yī)學(xué)2007年1o月第28卷第1o期范例】.由于HG能降低白細(xì)胞黏附和侵入細(xì)胞外基質(zhì)的能力,因此有學(xué)者認(rèn)為胚胎表層大量蓄積的HG保護(hù)胚胎免受母體免疫細(xì)胞攻擊;另外在滋

18、養(yǎng)層細(xì)胞侵入的過(guò)程中可持續(xù)釋放HG,已被證明具有誘導(dǎo)免疫耐受的作用.同樣地,UG被胚胎攝取,儲(chǔ)存后,可作用于母胎界面免疫細(xì)胞并調(diào)節(jié)其活性.關(guān)于免疫細(xì)胞與分子參與胚胎著床的機(jī)制,目前仍處于探索性研究階段,研究成果主要來(lái)自于嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn).由于免疫學(xué)機(jī)制僅僅是錯(cuò)綜復(fù)雜的著床過(guò)程的一部分,有關(guān)其確切地位,調(diào)節(jié)途徑與干預(yù)方式依然存在相當(dāng)多未解之處,要盡可能地揭示其中的奧秘有賴于新技術(shù),新方法的不斷引入和應(yīng)用,更有賴于觀念和理論的更新與突破.有理由相信.隨著研究的不斷深入,有助于人們進(jìn)一步理解免疫學(xué)機(jī)制在生殖過(guò)程中的作用,為開(kāi)發(fā)嶄新的生育調(diào)節(jié)與助孕技術(shù)奠定基礎(chǔ),使著床障礙(如體外受精一胚胎移植

19、失敗),習(xí)慣性流產(chǎn),免疫性不孕的患者從中獲益,同時(shí)也為開(kāi)展異位妊娠,免疫避孕,器官移植研究提供新的思路.參考文獻(xiàn)1MAKRIGIANNAKISA.MechanismsofimplantationJ.ReprodBioMedonline,2007,14(1):102109.2DAHERS,DEARRUDAGERALDESDENARDIK,BLOTrAMH,eta1.CytokinesinrecurrentpregnancylossJ.JReprodImmunol,2004,62(1/2):151157.3GUIMONDMJ,WANGB,CROYBA.Engraftmentofbonemill-r

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