原發(fā)性醛固酮增多癥

1、.原發(fā)性醛固酮增多癥 原發(fā)性醛固酮增多癥100037 北京 解放軍304醫(yī)院 咸力明 佟萬仁人民軍醫(yī)2003年第46卷第4期(總第521期) 原發(fā)性醛固酮增多癥，簡稱原醛癥，是因腎上腺皮質(zhì)發(fā)生腫瘤或增生，使醛固酮分泌過多，以高血壓、低血鉀、肌無力、高醛固酮和低腎素活性為主要特征的綜合征。1 流行病學(xué) 原醛癥是繼發(fā)性高血壓的原因之一，在高血壓人群中的患病率為o.5-2。隨著腹部b超、ct和mri的廣泛應(yīng)用，許多無特征的病人也能被早期檢出。lim等從高血壓465例中篩檢出原醛癥43例(占9.2)。該癥從新生兒至老人均可發(fā)病，但好發(fā)年齡為30-50歲，其發(fā)病率在性別中沒有差別，腺瘤多見于女性，男女之

2、比約為1:1.2-1.5，國外報(bào)告為1:2.3。2 病因及病理2.1 腎上腺皮質(zhì)醛固酮分泌腺瘤(apa) 1955年由conn首先描述，故又稱conn綜合征，是原醛癥主要病因，占70一80，絕大多數(shù)腺瘤位于一側(cè)，左側(cè)多于右側(cè)，常為單個(gè)，僅1左右為雙側(cè)或一側(cè)有兩個(gè)腺瘤，70腺瘤見于女性。多數(shù)直徑l-2cm，包膜完整，切面為桔黃色，均質(zhì)實(shí)性，60-70的腺瘤重量小于6g，光鏡下顯示為腎上腺皮質(zhì)球狀帶、網(wǎng)狀帶或質(zhì)密細(xì)胞，以及大小不同的精品.“雜合細(xì)胞”?！半s合細(xì)胞”表現(xiàn)出球狀帶和束狀帶細(xì)胞的特點(diǎn)，有些腺瘤可同時(shí)存在球狀帶細(xì)胞彌漫性增生。電鏡下可見瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體嵴為血小板。2.2 特發(fā)性醛固酮增多癥(

3、iha) 占成人原醛癥的10-20，在兒童原醛癥中最常見。其病理變化為雙側(cè)腎上腺球狀帶增生，伴或不伴結(jié)節(jié)，切面見腎上腺皮質(zhì)增厚，厚度在0.15cm以上，光鏡下可見大量透明細(xì)胞增生，多為彌漫性，偶為局灶性。組織學(xué)上具有腎上腺被刺激物質(zhì)，即在人垂體中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白和另一促黑素原相關(guān)因子，而醛固酮合成酶基因并無突變，但該基因表達(dá)增多且酶活性增加。2.3 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(pah) 約占原醛癥的1。kater等在1982年發(fā)現(xiàn)有4例介于apa和iha之間的病例，其病理形態(tài)上與iha相似，可為單側(cè)或雙側(cè)增生，但生化特征與apa更相似，行腎上腺單側(cè)或次全切除可糾正醛固酮過多的癥狀和生化異常。2.4

4、糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(gra) 又稱地塞米松可抑制性醛固酮增多癥(dsh)，自1966年sutherland報(bào)告以來，國內(nèi)也有個(gè)例和家系報(bào)道。gra發(fā)病年齡輕，有明顯的家族發(fā)病傾向，為常染色體顯性遺傳性疾病。本病特點(diǎn)是，外源性acth可持續(xù)刺激醛固酮分泌，而小劑量地塞米松可抑制醛固酮的過量分泌，并使病人血壓、血鉀和腎素活性恢復(fù)正常。該病病理改變?yōu)槭鵂顜У拿黠@增生，其分子機(jī)制已經(jīng)闡明，即所有的gra病人中，均存在11-精品.羥化酶基因和醛固酮合成酶基因發(fā)生了不等位交換，產(chǎn)生一融合基因，融合基因編碼的蛋白具有醛固酮合成酶的活性，且受到acth的調(diào)控。2.5 產(chǎn)醛固酮性腎上腺癌(apc)

5、原醛癥由apc引起者少于1，可見于任何年齡，癌腫直徑多大于3cm，切面可有出血壞死，血管及包膜浸潤，癌細(xì)胞分裂相，可從腎上腺病理切片中鑒別惡性腫瘤，易發(fā)生肺、肝轉(zhuǎn)移。電鏡下癌細(xì)胞常無基底膜。2.6 異位醛固酮分泌腺瘤或癌 罕見，可發(fā)生于腎臟、腎上腺殘余組織，偶有發(fā)生于卵巢。2.7 家族性醛固酮增多癥(fh) 分為兩型，fh-i和fh-。fh-i即為gra，病因已明確。fh-亦為家族性常染色體顯性遺傳疾病，病因尚未完全弄清楚。3 臨床表現(xiàn)3.1 高血壓 常是原醛癥的首發(fā)癥狀，可早于低血鉀癥狀3-4年出現(xiàn)，大多數(shù)表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的良性高血壓過程，呈輕-中度高血壓(170-180106-ll0 mmh

6、g，1mmhg0.133kpa)，但病程長時(shí)，有的病人舒張壓可高達(dá)120-150 mmhg，少數(shù)表現(xiàn)為惡性高血壓，對(duì)一般降壓藥物常無明顯療效。長期高血壓可導(dǎo)致靶器官(心、腦、腎)損害，如心絞痛、左心功能不全、心肌梗死、腦卒中、腎功不全等。3.2 低血鉀癥 大量醛固酮分泌，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管排鉀儲(chǔ)鈉，80-90病人有自發(fā)性低血鉀(2.0-3.5mmoll)；也有少數(shù)病人血鉀正常，但很少4.0mmoll，且進(jìn)高鈉飲食或服用利尿降壓藥后，會(huì)誘發(fā)低鉀血癥發(fā)生。精品.3.2.1 神經(jīng)肌肉功能障礙 低血鉀使神經(jīng)肌肉興奮性降低，表現(xiàn)為肌無力、軟癱和周期性肌癱瘓，常突然發(fā)生，但多在清晨起床時(shí)忽感雙下肢不能自主移動(dòng)

7、，反射降低或消失，雙側(cè)對(duì)稱，重者可累及雙上肢以至全身肌肉，發(fā)生吞咽及呼吸困難，危及生命。癱瘓的發(fā)作與血鉀降低程度相關(guān)。3.2.2 肢端麻木，手足搐搦 病人可發(fā)生陣發(fā)性肢端麻木或手足搐搦及肌痙攣，原因是因醛固酮增多，使k+排泄增多，腎小管對(duì)na+的重吸收增強(qiáng)，而對(duì)細(xì)胞內(nèi)大量k+丟失后，h+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致高尿鉀、低血鉀，細(xì)胞內(nèi)酸中毒，細(xì)胞外h+減少，血ph值升高引起代謝性堿中毒。堿血癥又使血中游離ca2+減少，加之醛固酮也有促進(jìn)ca2+、mg2+排泄作用，造成了低鈣低鎂血癥。3.2.3 腎病及繼發(fā)性泌尿系感染 長期大量失鉀，引起近曲小管空泡變性，遠(yuǎn)曲小管和集合管顆粒樣變，腎小管濃縮功能減退，可引起

8、多尿，夜尿增多，繼而出現(xiàn)口渴、多飲、低比重尿。過多的醛固酮使尿鈣及尿酸排泄增多，易并發(fā)腎結(jié)石及尿路感染，腎間質(zhì)瘢痕形成以及腎動(dòng)脈硬化、腎功能不全。精品.3.2.4 心血管系統(tǒng)表現(xiàn) 低血鉀可引起心律失常、室性早搏、或陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，嚴(yán)重者可發(fā)生室額。心電圖主要為低血鉀改變，如q-t間期延長、t波增寬、低平、或倒置，u波明顯、tu波融合成雙峰。3.2.5 糖耐量異常 低鉀可抑制胰島細(xì)胞釋放胰島素，20-50病人的胰島素分泌不足，多數(shù)表現(xiàn)為葡萄糖耐量減低，少數(shù)可出現(xiàn)糖尿病。有研究表明，醛固酮過多可能直接影響胰島素活性，即使血鉀正常，增高的醛固酮亦可使胰島素的敏感性降低。4 診 斷 主要根據(jù)高血

9、壓、低血鉀、尿鉀增多、高醛固酮血癥、低腎素活性及低血管緊張素濃度。應(yīng)首先明確有無高醛固酮血癥，然后確定其病因類型。檢查前須停服所有藥物，如螺內(nèi)酯和雌激素6周以上，賽庚啶、利尿藥、吲哚美辛2周以上，擴(kuò)血管藥、鈣通道阻斷劑、擬交感神經(jīng)藥、腎上腺素能阻滯劑1周以上。4.1 高醛固酮血癥精品.4.1.1 血尿電解質(zhì)測(cè)定 大多數(shù)病人血鉀低于3.5mmoll，一般2-3mmoll，尿鉀排泄明顯增高，血漿鈉正?；蚵栽龈撸然镎；蚱汀Ｑ}磷大多正常，但手足搐搦癥病人游離ca2+常偏低，總鈣離子正常，血清ca2+偏低。血mg2+常輕度降低。在正常生理情況下，當(dāng)血鉀3.5mmoll時(shí)，機(jī)體排出尿鉀應(yīng)25m

10、mol24h；血鉀3.0 mmoll時(shí)，尿鉀應(yīng)20 mmol24h。如血鉀3.5mmoll，尿鉀卻25mmol24h；血鉀3.0 mmoll，尿鉀20 mmol24h，則說明病人尿鉀排出過多，至少是其低鉀血癥原因之一。對(duì)一個(gè)低鉀血癥的病人，如尿鉀10mmol24h，則可以排除尿鉀排泄過多致低血鉀的原因。 在apa病人中，有12和在iha病人中，有50血鉀水平可高于3.5mmoll，懷疑為原醛癥時(shí)，可選擇醛固酮分泌抑制試驗(yàn)：(1)口服高na+抑制試驗(yàn)；(2)靜脈鹽水滴注試驗(yàn)，但對(duì)血壓較高，年齡較大及心功能不全的病人應(yīng)禁作此試驗(yàn)，多采用較方便的其他試驗(yàn)。(3)開搏通(captopril)抑制試驗(yàn)：

11、開搏通可抑制正常人at i向at 轉(zhuǎn)換，從而減少醛固酮的分泌，降低血壓。方法是：于普食臥位過夜，次日晨8:00空腹臥位取血并測(cè)血壓，取血后立即口服開搏通25mg，然后繼續(xù)臥位2h，于上午10:00臥位取血并測(cè)血壓，血標(biāo)本在低溫下(4)放置，經(jīng)分離血漿后于一20保存至測(cè)定前，分別用放射免疫分析法測(cè)定血漿醛固酮、腎素活性及血管緊張素精品.濃度。在正常人或原發(fā)性高血壓病人，服開搏通后血漿醛固酮水平被抑制到416pmoll(15ngd1)以下，而原醛癥病人血漿醛固酮?jiǎng)t不被抑制。 對(duì)低血鉀、高尿鉀病人懷疑原醛癥時(shí)，可進(jìn)行：(1)低鈉試驗(yàn)；(2)螺內(nèi)酯試驗(yàn)：螺內(nèi)酯可拮抗醛固酮對(duì)腎小管上皮的作用，每天100

12、-300 mg，分3或4口服，服藥1周以上對(duì)比服藥前后血k+、血na+、c02cp、腎素水平、尿k+、尿na+以及血、尿ph值、尿量等。apa和iha病人，試驗(yàn)后血k+可上升，甚至接近正常，血壓下降，co2cp下降，血漿腎素水平升高，尿k+減少，尿ph變?yōu)樗嵝?，肌無力及麻木癥狀改善。對(duì)失鉀性腎病病人無效。4.1.2 血、尿酸堿度測(cè)定 血?dú)夥治龀蚀x性堿中毒，而ph值往往正常，c02cp正常或高于正常。尿ph呈反常的中性或堿性。此因原醛癥病人醛固酮升高，促使腎小管仍然排除較多的k+，h+排出減少所致。4.1.3 血漿醛固酮、腎素活性測(cè)定 原醛癥是血漿醛固酮水平及尿醛固酮排出量明顯增加，由于容量擴(kuò)

13、張同時(shí)使血漿腎素活性及血管緊張素(at-)分泌受到抑制，實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)為特異性的低腎素活性和高醛固酮血癥。目前測(cè)定血漿醛固酮、腎素活性的方法：于普食臥位過夜，次日晨8:oo空腹臥位取血后立即肌注呋塞米40mg(明顯消瘦者按0.7mgkg體重計(jì)算)，超重者亦不超過40mg，然后立位活動(dòng)2h，于上午10:00立位取血，血標(biāo)本應(yīng)在低溫下(4精品.)放置，經(jīng)分離血漿后于一20保存至測(cè)定前，分別用放射免疫分析法測(cè)定血漿醛固酮、腎素活性及at-濃度。目前國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的是血漿腎素活性(pra)而不是直接腎素(renin)測(cè)定。在普通飲食條件下，其測(cè)定的正常參考范圍(采用北京，北方免疫試劑研究所藥盒)上午8時(shí)臥

14、位，醛固酮(pgm1)、腎素活性(ngm1.h)及血管緊張素(pgm1)分別為86.0土37.5、0.42土0.37、40.2土12.0、上午10時(shí)立位加呋塞米肌注分別為151.3土88.3、2.97土1.02、85.3土30.0。原醛癥病人因血漿醛固酮水平增高而使腎素活性受抑制，并在低鈉飲食、利尿劑及站立位等因素刺激后腎素仍不上升。原醛癥病人的apra比值通常20-25。另外有人認(rèn)為將apra50作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性可達(dá)92，而特異性為100，如apra2000則高度提示apa。4.2 病因診斷 原醛癥確診后，應(yīng)確定病因類型。通常apa和apc病人癥狀，生化變化較iha病人嚴(yán)重，而pah

15、病人則介于兩類之間。gra病人有家族史，臨床表現(xiàn)較輕，但其他生化異常，尤其是腎素-血管緊張素-醛固酮軸的異常，在fh-1家族的血壓正常個(gè)體中甚至都有可能改變；在體位試驗(yàn)時(shí)，apa和apc病人基礎(chǔ)血漿醛固酮明顯升高，多超過5.55nmo1l(20ng/d1)，取立位后無明顯上升或反而下降，而iha病人基礎(chǔ)血漿醛固酮僅輕度升高，立位后明顯升高，至少超過基礎(chǔ)值的33。pah和gra病人體位試驗(yàn)表現(xiàn)與apa病人相似；地塞米松抑制試驗(yàn)用于診斷gra，其方法是每天口服地塞米松2mg，服藥3-4周。在整個(gè)試驗(yàn)過程中g(shù)ra病人血、尿醛固酮水平一直被抑制，血醛固酮水平在服藥后較服藥前抑制80以上有意義，有學(xué)者認(rèn)

16、為，以服藥后血醛固酮水平低于l10.8pmpll(4ng/d1)為臨界值，診斷gra的敏感性和特異性分別為92和100，這是診斷gra的主要依據(jù)。精品.4.3 定位診斷 b型超聲波檢查腎上腺，可檢出直徑1.3cm的腫瘤，但對(duì)較小腫瘤和增生者難以明確；電子計(jì)算機(jī)多層攝影(ct)對(duì)腎上腺病變的定位診斷中列為首選。高分辨ct能檢出直徑5mm的腎上腺腫塊。apa為圓形或卵圓形，邊緣完整，由于腺瘤細(xì)胞內(nèi)含有豐富脂質(zhì)，故表現(xiàn)為低密度或等密度(-33-28hu)。由于皮質(zhì)萎縮，腺體一般不增大，注射造影劑(泛影葡胺100m1)后病灶邊緣呈環(huán)狀增強(qiáng)，增強(qiáng)ct值為7.560hu，而中央仍為低密度，形成較明顯的對(duì)比

17、度。當(dāng)發(fā)現(xiàn)單側(cè)腎上腺直徑1cm的等密度或低密度腫物影時(shí)，對(duì)診斷apa意義較大，而腫塊直徑3cm時(shí)以apc可能性大，apc增強(qiáng)后?？梢姴灰?guī)則強(qiáng)化改變。如腫塊影在非增強(qiáng)片中ct值低于ll hu，增強(qiáng)后無明顯強(qiáng)化變化，則提示為腺瘤。分泌醛固酮腺瘤的ct值低于分泌皮質(zhì)醇的腺瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤。多數(shù)iha病人為一側(cè)或兩側(cè)腎上腺彌漫性增大，邊緣平直或飽滿，只是其密度變得致密。ct對(duì)apa診斷陽性率為80-90，而對(duì)iha病人僅有50-70；磁共振成像(mrl)檢查并不優(yōu)于ct掃描；1：131l-19碘化固醇掃描顯像，陽性率也不高于ct和mri，通常在其他檢查結(jié)果有矛盾時(shí)選用；如以上檢查均不能定位診斷，則可考慮

18、行腎上腺靜脈插管檢查。若一側(cè)腎上腺靜脈血醛固酮水平較對(duì)側(cè)高10倍以上，則高的一例為腺瘤。若兩側(cè)血醛固酮水平都升高，相差僅為20-50則可診斷為特醛癥。此項(xiàng)檢查為有創(chuàng)性，有引起腎上腺出血的危險(xiǎn)，技術(shù)難度大，不列為常規(guī)檢查。精品.5 鑒別診斷5.1 原發(fā)性高血壓 有服用失鉀利尿劑或伴進(jìn)食少、腹瀉病史，但停藥、補(bǔ)鉀，血鉀可恢復(fù)正常。有15-20原發(fā)性高血壓病人的腎素是被抑制的，但升高的血漿醛固酮被抑制，開搏通試驗(yàn)血漿醛固酮水平被抑制，腎上腺ct掃描陰性，可以鑒別。52 繼發(fā)性醛固圍增多癥 包括腎動(dòng)脈狹窄引起的高血壓，充血性心力衰竭，腎病綜合征低蛋白血癥，腎功衰竭等引起的繼發(fā)性高血壓往往出現(xiàn)水腫，血漿

19、腎素活性增高，可資鑒別。精品.5.3 其他 如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、liddle綜合征、bartter綜合征、gordon綜合征、gitelman綜合征、腎素分泌瘤，較罕見，不一一贅述。6 治 療6.1 手術(shù)治療 apa病人應(yīng)首選手術(shù)切除腎上腺腫瘤，有人主張最好同時(shí)行腺瘤側(cè)腎上腺全切除術(shù)。手術(shù)治愈率69-90。apc病變局限應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后生存時(shí)間較少超過5年，預(yù)后差。pah病人行單側(cè)、次全或雙側(cè)腎上腺切除術(shù)即可得到滿意療效。iha病人即使作了雙側(cè)腎上腺全切除術(shù)，仍難控制病人的高血壓。故apa、pah的根治方法為手術(shù)切除，iha病人則趨向于藥物治療。術(shù)前應(yīng)糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，使血鉀恢復(fù)正常，并適當(dāng)降低血壓。一般用螺內(nèi)酯80-100mg，每天3或4次，待血鉀恢復(fù)，血壓下降后改為40-60mg，每天3或4次。擇期進(jìn)行手術(shù)。曾氏等用硝苯地平每天30-60mg，螺內(nèi)酯每天60-120mg，分3-4次口服。如病人腎功能不好或不能耐受螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)，也可用硝苯地平并同時(shí)加用補(bǔ)達(dá)秀、緩釋鉀或其他鉀鹽治療。做術(shù)前準(zhǔn)備或長期服用，視血鉀、血壓的變化調(diào)整劑量。經(jīng)腹腔鏡的腎上腺瘤摘除適用于直徑小于6cm的apa，對(duì)于apa合并