抗動脈粥樣硬化藥物

1、,調(diào)血脂藥與 抗動脈粥樣硬化藥 antiatherosclerosics,動脈粥樣硬化是動脈硬化中常見而重要的類型，為一種進展緩慢的慢性動脈疾病，是心肌梗死和腦梗死的主要病因, 也是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。,由它引起的心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年明顯增加。 因而，抗動脈粥樣硬化藥的研究日益受到重視。 本章主要介紹調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類及保護動脈內(nèi)皮藥等。,第一節(jié) 調(diào)血脂藥 血脂以膽固醇脂(ce）和甘油三脂（tg）為核心，外包膽固醇（ch）和磷脂（pl）構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進行轉(zhuǎn)運與代謝。,脂蛋白可分為乳糜微粒（cm）、極低密度脂蛋白（vl

2、dl）、中間密度脂蛋白（idl）、低密度脂蛋白（ldl）和高密度脂蛋白（hdl）等。,凡血漿中vldl、idl、ldl及apo b濃度高于正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。近年來研究證明，hdl、apo a濃度低于正常，也是動脈粥樣硬化的危險因子。,因此，在藥物治療方面，凡能使ldl、vldl、tc（總膽固醇）、tg、apo b降低，或使hdl、apo a 升高的藥物都有抗動脈粥樣硬化作用。,表-1 高脂蛋白血癥的分型 分 型 脂 蛋 白 變 化 血 脂 變 化 i cm tg tc iia ldl tc iib vldl及l(fā)dl tg tc iii idl tg tc iv vldl t

3、g v cm及vldl tg tc,一、hmg-coa還原酶抑制藥 （他汀類，statin） 例:洛伐他汀（lovastatin） 普伐他?。╬ravastatin） 辛伐他?。╯imvastatin） 氟伐他?。╢luvastatin） 。,【藥理作用】1. 抑制hmg-coa還原酶，阻斷hmg-coa向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化；2. 使三酰甘油和vldl下降，而hdl和apo a1增高，對lp(a)則無影響。,3. 抑制肝臟膽固醇的合成，肝臟ldl受體表達(dá)增加，加速ldl和idl的廓清，使血膽固醇及l(fā)dl和apo b下降； 4.抑制細(xì)胞分裂及免疫抑制作用。,【臨床應(yīng)用】原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性

4、高膽固醇血癥、型高脂蛋白血癥、糖尿病性和腎性高脂血癥等均為首選；對純合子家族性高膽固醇血癥可降低vldl。,二、膽汁酸結(jié)合樹脂也稱膽酸隔出劑 （bile acid sequestrants）。 例:考來烯胺（cholestyramine) 考來替泊（colestipol）,作用特點：為陰離子交換樹脂，服后吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)，亦加速肝中膽固醇的分解為膽酸，與腸內(nèi)膽酸一起排出體外，血膽固醇因而下降。,不良反應(yīng)有便秘、反流性食管炎和惡心等，并影響脂溶性維生素、華法林、洋地黃類、噻嗪類利尿藥和受體阻斷藥的吸收。,三、煙酸（nicotinic acid）為維生素b族中的一種。1. 大劑量應(yīng)

5、用可抑制肝臟合成和釋放出極低密度脂蛋白；2. 抑制脂肪細(xì)胞釋出游離脂肪酸，從而降低血三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白；3. 增高高密度脂蛋白；4. 擴張血管。,制劑煙酸 0.1g，3次/d，飯后服；阿西莫司 （acipimox） 0.25g， 3次/d； 煙酸肌醇酯（inositalhexanicotinate） 0.4-0.6g，3次/d。,四、苯氧酸類制劑非諾貝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；苯扎貝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；吉非羅齊（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；環(huán)丙貝特（ciprofibrate） ,1次/d,每次

6、50100mg；,【藥理作用】 本類藥物口服后，能明顯降低病人血漿tg、vldl、idl含量，而使hdl升高。對ldl 作用與患者血漿中tg水平有關(guān)。,對單純高甘油三脂血癥患者的ldl無影響，但對單純高膽固醇血癥患者的ldl可降低15%。 此外，本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。,【臨床應(yīng)用】 用于iib、iii、iv型高血脂癥。尤其對家族性iii型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對hdl-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。,作用點：1. 增強脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游離脂肪酸和膽固醇，并使高密度脂蛋白膽固醇增高。2. 減少組織膽固

7、醇沉積、降低血小板粘附性、增加纖維蛋白溶解活性和減低纖維蛋白原濃度，從而有抑制血凝的作用。,不良反應(yīng)胃腸道癥狀、皮膚發(fā)癢、一過性轉(zhuǎn)氨酶增高和腎功能改變等。,第三節(jié) 抗氧化劑 ofr(氧自由基)直接損傷血管內(nèi)皮，還可氧化ldl，通過產(chǎn)生ox-ldl對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過程，促進動脈粥樣硬化的病變形成。,因此，抗氧化劑如維生素e等具有一定的防治意義。 近年發(fā)現(xiàn)普羅布考降脂作用較弱，而抗氧化作用較強，對動脈粥樣硬化呈現(xiàn)良好的防治效應(yīng)。,例:普羅布考（probucol）藥理作用: 阻礙肝臟中膽固醇乙酸酯生物合成階段，降低血膽固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；抑制低密

8、度脂蛋白的氧化；,劑量： 500mg，每日2次口服； 不良反應(yīng)： 胃腸道不適、頭痛、眩暈、短暫性轉(zhuǎn)氨酶增高等。,臨床應(yīng)用: 臨床用于雜合子及純合子家族性高膽固醇血癥，非家族性高膽固醇血癥及糖尿病、腎病所致的高膽固醇血癥。與考來烯胺、煙酸、hmg-coa還原酶抑制劑合用作用加強。,第四節(jié) 多烯脂肪酸類 是指有2個或2個以上不飽和鍵結(jié)構(gòu)的脂肪酸，也稱多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids,pufas)。根據(jù)第一個不飽和鍵位置不同，可分n-6、n-3二大類。,1.-3多價不飽和脂肪酸（-亞麻油酸，alpha-linolenic acid, ala） 如:20碳5稀酸（

9、eicosapentaenoic acid,epa）和22碳6稀酸（docosahexaenoic, dha），含于魚油（魚、鯨等）和海洋生物藻及貝類等；,2.-6單價不飽和脂肪酸（亞油酸，linoleic acid，la ） 如：20碳3烯酸和花生四烯酸等，植物油（玉米油、亞麻籽油和月見草油）含有較多。,人攝取長鏈pufas后，易結(jié)合到血漿磷脂、血細(xì)胞、血管壁及其他組織中，改變體內(nèi)脂肪酸代謝。,實驗表明，口服epa、dha或富含epa與dha的魚油，可使血漿tg、vldl明顯下降，tc和ldl也下降，hdl有所升高。,并能抑制血小板集聚，使全血粘度下降，紅細(xì)胞可變性增加，出血時間略有延長。長

10、期服用n-3pufas，能預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊形成，使斑塊消退。,n-3pufas 也可使白細(xì)胞表面白三烯含量減少，血小板與血管內(nèi)皮反應(yīng)減弱，并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生長因子的產(chǎn)生，可抑制移植血管增厚，有預(yù)防血管再造術(shù)后再更阻作用。,作用點：1.降低血三酰甘油、極低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白；2. 抑制肝臟脂質(zhì)和脂蛋白的合成，促進膽固醇從糞便中排出。,3.抑制脂質(zhì)在腸道的吸收和膽汁酸的再吸收； 4. 增高高密度脂蛋白的作用。5. 抑制血小板功能、減少血栓形成。但是有些研究表明魚油使低密度脂蛋白易于氧化。,第四節(jié) 保護動脈內(nèi)皮藥 機械、化學(xué)、細(xì)菌毒素等因素都可損傷血管內(nèi)皮，改變其

11、通透性，引起白細(xì)胞和血小板粘附，并釋放各種活性因子，導(dǎo)致內(nèi)皮進一步損傷，最終促使動脈粥樣硬化斑塊形成。,在動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中，血管內(nèi)皮損傷起著重要的作用。所以保護血管內(nèi)皮免受各種因子損傷，是抗動脈粥樣硬化的重要措施。,如：硫酸多糖（polysaccharide sulfate）肝素（heparin）硫酸類肝素（heparan sulfate）硫酸軟骨素a（chondroitin sulfate a）硫酸葡聚糖（dextran sulfate）,作用點：1.保護血管內(nèi)皮：帶大量陰電荷，吸附血管內(nèi)皮表面，防止血小板等有害因子的粘附；2. 抑制血管平滑肌增生；3. 預(yù)防血管狹窄。,到此結(jié)束謝謝

12、！,亞油酸 linoleic acid 【臨床用途】 調(diào)血脂、抗動脈粥樣硬化、降低膽固醇、降低甘油三酯，維持血脂代謝的平衡，并可減少膽固醇在血管壁上沉積。用于動脈粥樣硬化性疾病的預(yù)防和治療。,【用法】 口服0.20.4g/次，每日3次，飯后服。 【注意事項】 本品僅有輕度至中度降脂作用，不宜單獨用于治療明顯的高脂血癥。,返回,硫酸軟骨素a （康得靈） chondroitine sulfate a 【臨床用途】 對動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛有一定療效。較大劑量下明顯改善缺血性心電圖改變，血脂亦有所降低。此外也用于關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、鏈霉素所致聽覺障礙及肝炎的輔助治療。,【用法】 口服，每次

13、360600mg，每日3次。 肌肉注射，每次40mg，每日2次。療程均為3個月。,返回,非諾貝特（苯酰降酯丙酯，普魯脂芬）fenofibrate,【臨床用途】 顯著降低膽固醇和甘油三酯，用于高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及混合型高脂血癥，療效確切耐受性好。,【注意事項】 孕婦禁用。 肝、腎功能減退者慎用。 服藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，若發(fā)現(xiàn)肝功能異常、血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，則應(yīng)停藥。,返回,阿西莫司（吡莫酸，氧甲吡嗪，樂脂平）acipimox,【臨床用途】 本品為煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三脂在肝中合成，一直ldl和vldl合成。本品還可一直肝臟脂肪

14、酶活性，減少hdl分解。用于型高脂蛋白血癥。,【注意事項】 對本品過敏者禁用。 消化道潰瘍患者禁用。 孕婦和哺乳期婦女慎用。 腎功能不全者酌情減量。,返回,考來烯胺（消膽胺，消膽胺脂，降膽敏）colsetyramine,【臨床用途】 高膽固醇血癥。 原發(fā)性膽汁性肝硬化，及膽石癥引起的瘙癢。,【用法】 治動脈粥樣硬化：一日3次，每次服粉劑45g。 止癢：開始時一日量610g，維持量每日3g，3次分服。,【注意事項】 本品可影響脂肪和脂溶性維生素吸收，因此用藥時需補充維生素a、d、k和e等。 孕婦、哺乳期婦女慎用。,【藥物的相互作用】 本品可與苯巴比妥、保泰松、氯噻嗪、甲狀腺素片、強心苷、抗凝藥結(jié)合，影響這些藥物的吸收。若需與本品合用時，應(yīng)在服用本品一小時前或服本品四小時后給藥。,返回,洛伐他?。谰S諾林，美降脂，樂瓦停，脈溫寧）lovastatin,【臨床用途】 用于原發(fā)性高膽固醇血癥（a、b），也用于合并有高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，而以高膽固醇血癥為主的患者。,【用法】 口服，開始劑量一日一次20mg，晚餐時服用。 必