腫瘤標(biāo)志物課件

腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià),安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科胡長(zhǎng)路2016.11.3.,我的一位患者，乳腺癌術(shù)后2年的一次檢查中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物CA153的值上升了，達(dá)到了45U/ml。當(dāng)時(shí)患者沒有任何癥狀，肝臟B超以及CT檢查都沒有發(fā)現(xiàn)異常。由于CA153值的升高患者一直非常擔(dān)憂，但因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何問(wèn)題，所以囑患者一個(gè)月以后復(fù)查CA153。當(dāng)復(fù)查結(jié)果出來(lái)后，CA153值達(dá)到了50U/ML。再次給予全面復(fù)查，包括肝臟的磁共振檢查，仍未發(fā)現(xiàn)異常。,患者遂行全身PET-CT。結(jié)果提示：右肝發(fā)現(xiàn)一個(gè)23cm大小的占位性改變。手術(shù)后病理：乳癌肝轉(zhuǎn)移。CA153指標(biāo)檢測(cè)隨之降至正常?；颊吒闻K術(shù)后兩年，再次出現(xiàn)CA153指標(biāo)的升高，同樣B超、CT、MRI仍然未發(fā)現(xiàn)病灶，第二次PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)肝臟出現(xiàn)三個(gè)占位性病灶。 雖然這是一個(gè)極端的病例，但能充分說(shuō)明腫瘤標(biāo)志物檢查的重要性。臨床上B超、CT、MRI的成像原理是不一樣的，往往它們?cè)跈z查中可以相互印證和補(bǔ)充。但該患者在上述的檢查中并沒有發(fā)現(xiàn)病灶，腫瘤標(biāo)志物CA153的升高成了唯一提示腫瘤復(fù)發(fā)的線索。,一、腫瘤標(biāo)志物,腫瘤標(biāo)志物是指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中,由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生和/ 或升高的,反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類物質(zhì),包括蛋白質(zhì)、激素、酶(同工酶) 、多胺及癌基因產(chǎn)物等。,中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2004 年6 月第27 卷第6 期393 ,腫瘤標(biāo)志物存在于病人的血液、體液、細(xì)胞或組織中,可用生物化學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等方法測(cè)定,且對(duì)腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)以及預(yù)后評(píng)價(jià)具有一定的價(jià)值。,TM的分類（一）,按存在部位分為細(xì)胞和體液TM 細(xì)胞TM 分化標(biāo)志 ER PR 增值標(biāo)志 Ki-67 EGFR 轉(zhuǎn)移性標(biāo)志 nm23 原癌和抑癌基因 cerB-2 P53,TM的分類（二）,根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的來(lái)源，分布，增殖程度及其與腫瘤的關(guān)系，將腫瘤標(biāo)志物分為5類1、原位性腫瘤相關(guān)物質(zhì) 在同類正常細(xì)胞中含量甚微，但當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)迅速增加，如 Bence-Jones 蛋白，各種細(xì)胞內(nèi)酶等。但由于正常細(xì)胞或組織內(nèi)均含有一定水平的該類物質(zhì)，故其特異性不夠高。,TM的分類（二）,2、 異位性腫瘤相關(guān)物質(zhì) 由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，但并非同類正常細(xì)胞的組分， 具有代表性的是異位性激素。 ACTH-肺癌， 神經(jīng)元特異烯醇化酶（NSE）-小細(xì)胞肺癌3、 胎盤性和胎兒性腫瘤相關(guān)物質(zhì) 胎盤性或胚胎性物質(zhì)在成人組織細(xì)胞又增高，提示癌變。癌胚性物質(zhì)，如CEA，AFP和組織多肽抗原（TPA）等； 癌胎盤性物質(zhì)，如妊娠特異蛋白（SP），激素（hCG），酶和同工酶等；單克隆抗原，如CA19-9，CA242等,TM的分類（二）,4、病毒性腫瘤相關(guān)物質(zhì) 凡能在人或動(dòng)物引起腫瘤的病毒，統(tǒng)稱為腫瘤病毒，并分為RNA腫瘤病毒和DNA腫瘤病毒。 HTL-1病毒（成人T細(xì)胞白血病）， EB病毒（Burkitt 淋巴瘤）， 單純皰疹病毒（宮頸癌和皮膚癌）， 肝炎病毒（肝癌）等。5、癌基因，抑癌基因及其產(chǎn)物。,二、常見腫瘤標(biāo)志物的 異常有何意義,5-HIAA：5羥基吲哚乙酸；VMA：香草扁桃酸；HVA：高香草酸MCA：粘蛋白樣癌相關(guān)抗原,（一）癌胚抗原（CEA）,在人類發(fā)育過(guò)程中，許多原本只在胎盤期才有的蛋白類物質(zhì)，隨著胎兒的出生而逐漸停止合成和分泌，但是在腫瘤狀態(tài)時(shí)，一些原本“關(guān)閉”的基因重新被激活，出現(xiàn)了返祖現(xiàn)象，重新生成和分泌胚胎、胎兒期的蛋白。如癌胚性物質(zhì)，如AFP、CEA、 TPA（組織多肽抗原）等。癌胎盤性物質(zhì)，如激素（hCG）等,癌胚抗原是1965年由Gold和Freedman首先從胎兒及結(jié)腸組織中發(fā)現(xiàn)的。癌胚抗原是一種大分子糖蛋白，屬腫瘤胚胎蛋白。大腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等都可見血清CEA水平升高。其中腺癌的CEA常高于其他上皮性癌。,CEA的臨床意義,1、對(duì)惡性腫瘤的診斷：大腸癌73%、肺癌76% 、中晚胰腺癌88-91% 、乳腺癌73% 、卵巢癌73%等都可見血清CEA水平升高。胃癌患者胃液中CEA常高于其血清值。由于CEA多在腫瘤的中晚期才明顯升高，也不局限于某一腫瘤，因此CEA對(duì)惡性腫瘤的診斷主要為輔助價(jià)值，難以對(duì)腫瘤的來(lái)源作出判斷。,2、對(duì)惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估：術(shù)前CEA正常，術(shù)后治愈率高，不易復(fù)發(fā)。術(shù)前CEA升高者，其多有血管、淋巴管、神經(jīng)周圍侵犯和轉(zhuǎn)移，表明預(yù)后差。,3、非腫瘤性的CEA升高：吸煙者、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、結(jié)腸息肉 、活動(dòng)性肝病等。但指標(biāo)一般不會(huì)太高。一定要結(jié)合患者的具體情況，如有無(wú)腫瘤病史。如有腫瘤病史，即使輕度升高也應(yīng)重視。,需要注意的是：1、使用5-氟尿嘧啶和鹽酸左旋咪唑治療后，會(huì)引起暫時(shí)性的CEA水平升高。2、不是所有結(jié)腸直腸癌病情復(fù)發(fā)的病人CEA都會(huì)升高。3、判斷結(jié)腸癌患者的手術(shù)療效，一般術(shù)后1-6周CEA降至正常。,（二）甲胎蛋白,甲胎蛋白是一種糖蛋白，屬腫瘤胚胎蛋白。胚胎期 AFP由卵黃囊和肝臟產(chǎn)生，出生一周后消失。成人肝臟只產(chǎn)生微量 AFP，幾乎無(wú)法測(cè)出。AFP是肝細(xì)胞癌、卵黃囊瘤、胚胎性癌和生殖細(xì)胞腫瘤的腫瘤標(biāo)志。,甲胎蛋白的臨床意義,1、診斷：在肝癌的診斷中AFP是非常重要的。約60-70%的肝細(xì)胞癌的AFP高于正常，血清AFP400g/L持續(xù)1個(gè)月或AFP200g/L持續(xù)2月，結(jié)合臨床和影象檢查，可對(duì)肝細(xì)胞癌進(jìn)行診斷。對(duì)卵黃囊瘤、胚胎性癌、生殖細(xì)胞腫瘤也具有非常重要的意義。2、用于療效的觀察和預(yù)后的評(píng)估：徹底切除的肝癌，AFP2-4周應(yīng)降至正常。3、非腫瘤性的AFP升高：見于妊娠、活動(dòng)性肝炎。,良性病變中的AFP升高,升高一般是暫時(shí)的，肝炎病人10升高，水平50g/L。肝硬化病人30升高。,（三）糖蛋白類抗原CA15-3,CA15-3屬于糖蛋白類抗原。腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖基化過(guò)程發(fā)生變異，從而導(dǎo)致細(xì)胞分泌性或細(xì)胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列發(fā)生改變，形成了一種和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用單克隆抗體技術(shù)檢測(cè)這些抗原，結(jié)果誕生了糖蛋白類抗原。,CA15-3是高分子量的粘蛋白，存在于患者的血清中。CA15-3診斷乳癌的敏感性可達(dá)到80-87%。30-50乳腺癌患者的CA15-3明顯升高,CA15-3 是監(jiān)測(cè)乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳指標(biāo)，對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)的早期預(yù)報(bào)更具靈敏性。配合骨掃描，更可及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。當(dāng)CA15-3大于100U/mL時(shí)，可認(rèn)為有轉(zhuǎn)移性病變。肺癌、胃腸癌、卵巢癌及宮頸癌患者的血清CA15-3也可升高，應(yīng)予以鑒別，特別要排除部分妊娠引起的含量升高?；加辛夹匀橄偌膊〉呐訡A15-3約有10%的升高。,（四）CA125,CA125抗原在1983年被報(bào)道, CA125由包括腹膜、輸卵管、子宮內(nèi)膜、胸膜等組織生成。在晚期卵巢癌中CA125值 90%超過(guò)正常，早期50%超過(guò)正常值(u/ml)。 CA125可應(yīng)用于指導(dǎo)卵巢癌的治療，如果患者化療三個(gè)周期后CA125值仍居高不下，應(yīng)停止化療。除非有更好的化療方案。 CA125還可應(yīng)用于卵巢癌的預(yù)后判斷。,CA125也可出現(xiàn)于良性疾病中，如懷孕頭三月，子宮內(nèi)膜異位、肝硬化等。,（五）CA19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),Sensitivity %,Cut-off U/mL,0,20,40,60,80,100,80,100,80,76,65,29,25,CA19-9是一種糖脂。消化道腫瘤患者常伴有血清CA19-9 的升高（ 37u/ml），尤其在胰腺癌（72）中CA19-9具有重要的價(jià)值。肝膽系統(tǒng)癌（49% ）、胃癌（67）和大腸癌（58）也有一定的作用。 CA19-9在膽囊炎、胰腺炎、阻塞性黃疸等良性疾病中檢查的值一般100u/ml，但往往是“一過(guò)性”的升高。,（六）神經(jīng)原特異性烯醇化酶,NSE分子量為78000，pH4,7，是一種酸性蛋白酶，參與糖酵解，主要作用是催化2磷酸甘油變成烯醇式磷酸丙酮酸。癌腫組織糖酵解作用加強(qiáng)，細(xì)胞增殖周期加快，細(xì)胞內(nèi)的NSE釋放進(jìn)入血液增多，導(dǎo)致此酶在血清內(nèi)含量增高。,小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者血清NSE檢出的陽(yáng)性率可高達(dá)65-100，目前認(rèn)為NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物。血清NSE水平反映了化療的應(yīng)答治療后24至72小時(shí)可能發(fā)生NSE的暫時(shí)性升高（腫瘤的消散現(xiàn)象），是治療有效的第一信號(hào)。化療應(yīng)答良好的病人一般表現(xiàn)為，血清NSE水平會(huì)在第一個(gè) 療程結(jié)束后1周內(nèi)迅速下降。,（七）PSA,PSA：1971年Hara首先發(fā)現(xiàn)是由前列腺上皮細(xì)胞合成并分泌至精液中。前列腺特異性抗原（PSA）是一種前列腺上皮細(xì)胞的標(biāo)志蛋白，僅存在于前列腺腺泡、尿道管道上皮和精液中，不存在于其它組織及非前列腺的惡性腫瘤中。PSA為一種絲氨酸蛋白水解酶，主要功能是使精液中的凝塊水解液化。,正常情況下，前列腺腺泡內(nèi)容物（富含PSA）與淋巴系統(tǒng)之間存在由內(nèi)皮層、基質(zhì)細(xì)胞層和基質(zhì)膜構(gòu)成的屏障相隔。當(dāng)腫瘤或其它病變破壞了這道屏障時(shí)，腺管內(nèi)容物即可滲入淋巴系統(tǒng)，并隨之進(jìn)入血循環(huán)，導(dǎo)致外周血PSA水平升高。PSA可用于發(fā)現(xiàn)和診斷前列腺癌，也可用于治療的監(jiān)控。,PSA水平與患者年齡有關(guān)，40-59歲參考值上限為3.5ng/ml 60-69歲參考值上限為4.5ng/ml；70-79歲參考值上限為6.5ng/ml。前列腺直腸指檢、尿道內(nèi)器械檢查、腔內(nèi)B超等，可使血清t-PSA水平一過(guò)性升高。提示：采血前避免48h指檢、活檢、尿道內(nèi)器械檢查、腔內(nèi)B超、前列腺按摩等。,（八）病毒性腫瘤相關(guān)抗原,凡能在人或動(dòng)物引起腫瘤或細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的病毒，統(tǒng)稱為腫瘤病毒，例如EB病毒，單純皰疹病毒HPV（宮頸癌與皮膚癌），乙型肝炎病毒（肝癌）等,（九）鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原 （SCC）,),SCC是從子宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中分離出來(lái)的，存在于鱗狀細(xì)胞癌的胞漿內(nèi)。正常參考值：0-1.5 ng/ml1SCC是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標(biāo)志物， 子宮頸癌, 肺癌、頭頸部癌等。2. 臨床上還用于監(jiān)測(cè)這些腫瘤的療效， 復(fù)發(fā) 和轉(zhuǎn)移以及評(píng)價(jià)預(yù)后。3肝炎，肝硬化，肺炎，腎功能衰竭， 結(jié)核等疾病，SCC也有一定程度的升高。4.樣本應(yīng)避免皮膚和唾液的污染，這可 能導(dǎo)致結(jié)果的錯(cuò)誤升高。,（十） CA 21-1,CYFRA 21-1是細(xì)胞角蛋白19的一個(gè)片段. 主要分布在肺泡上皮細(xì)胞。CYFRA 21-1是NSCLC最靈敏的腫瘤標(biāo)志物。正常值為3.3ng/ml。血清中CYFRA 21-1的含量與肺鱗癌患者的病程呈正相關(guān)，根據(jù)肺癌的TNM分期，期患者的敏感性分別為60.0、88.8、80和100,腫瘤標(biāo)志物如何監(jiān)測(cè),血清腫瘤標(biāo)志物濃度水平的動(dòng)態(tài)變化和變化幅度，對(duì)于判斷惡性腫瘤的療效與復(fù)發(fā)是一個(gè)重要的指標(biāo)。治療有效者，標(biāo)志物濃度應(yīng)呈持續(xù)下降。若連續(xù)3次（每次間隔2-4周），測(cè)定值均有較大幅度升高，預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)。若標(biāo)志物濃度下降緩慢或不下降，提示治療無(wú)效或手術(shù)后有腫瘤組織殘留。,治療期間連續(xù)2次測(cè)