阿司匹林抵抗與臨床實踐

阿司匹林抵抗與 臨床實踐 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 王林 教授 阿司匹林的歷史 1934年，德國費利克斯 霍夫曼在其上司阿圖爾 艾興格林的指導下第一次 合成了構(gòu)成阿司匹林的主 要物質(zhì)，宣布了阿司匹林 的問世。 英國科學家John R. Vane爵 士提出低劑量的阿斯匹林可以有 效抑制血小板中血栓素 (thromboxane)的分泌，并于 1982年發(fā)現(xiàn)阿斯匹林抗炎機制， 成為當年諾貝爾生理暨醫(yī)學獎獲 得者之一。 阿司匹林的歷史 自20世紀70年代起，阿司匹林作為抗血小板藥物廣 泛用于心腦血管疾病的預防和治療。 1980年美國食品與藥品管理局（FDA）核準阿司匹 林用于腦卒中預防。 1985年，美國FDA又核準阿司匹林用于預防心肌缺 血發(fā)作。 l997年，美國糖尿病協(xié)會(ADA)建議，年齡超過30 歲的糖尿病病人除非有過敏、胃腸對阿司匹林不能 耐受、凝血功能障礙等危險因素外都應該服用阿司 匹林。大量循證醫(yī)學證據(jù)證實心腦血管疾病高危患 者應用阿司匹林，可使心腦血管事件如心肌梗死、 腦卒中減少25。 阿司匹林抗血小板的作用機制 1970年即闡明其抗血小板作用機制，主要是抑制血 小板的環(huán)氧化酶l(Cyclooxygenase 1，COX-1)， 而抗炎作用是抑制環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase 2 ，COX-2)。 阿司匹林使COX-1居于530位的絲氨酸活性部位產(chǎn) 生不可逆的乙酰化，導致該酶永久失活，阻斷血小 板TXA2合成，從而抑制血小板聚集。 阿司匹林的血漿半衰期僅1520 min，但由于血小 板沒有合成蛋白的能力，不能生成新的COX-1，因 此阿司匹林的抗血小板聚集作用可持續(xù)整個血小板 生存期(10d)。 近年研究發(fā)現(xiàn)仍有部分服用阿司匹林的 患者不能充分抑制血小板功能而致臨床血栓 事件的發(fā)生，被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。 阿司匹林抵抗的不同定義 生化阿司匹林抵抗(biochemical aspirin resistance)：服用常規(guī)劑量阿司匹林不能有 效抑制血小板功能及血栓素合成者，即ADP 誘導的血小板聚集率70，及以510- 3mg/ml花生四烯酸誘導的血小板聚集率20 臨床阿司匹林抵抗(clinical aspirin resistance) ：臨床上使用治療劑量的阿司匹 林仍發(fā)生血栓事件 Weber等將AR分型為： I型抵抗(藥動學型)，阿司匹林在體內(nèi)不能抑制血栓素生 成，但體外加入100mmolL濃度的阿司匹林能完全 抑制膠原介導的血小板聚集和血栓素的合成； 型抵抗(藥效學型)，阿司匹林在體內(nèi)外均不能抑制血 栓素生成； 型抵抗(假性抵抗)，非血小板依賴的血小板活化，指 盡管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但低濃 度的膠原(1mgm1)便可引發(fā)血小板聚集。 這種分類方法的可重復性和臨床效用仍需加以驗證。 Weber AA, Przytulski B, Schanz A et al. Platelets,2002,13:37-40 Patrono等提出用“治療失敗”來描述服 用治療劑量阿司匹林后不能有效控制缺血性 事件發(fā)生的現(xiàn)象。 美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)第7次抗栓與 溶栓治療會議指出“事實上，有些患者雖然 長期服用ASA，但反復發(fā)作血管事件應稱為 治療失敗而不是抵抗。治療失敗是所有藥物 治療中常見的現(xiàn)象?？紤]到動脈血栓的多重 因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事 件的全部原因，因而一種單一的預防措施僅 能預防所有血管事件的一部分,因此出現(xiàn)治療 失敗現(xiàn)象不足為怪”。 Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, et al. Chest, 2004, 126(3 suppl):234S-364S 美國Hennekens等認為“阿司匹林抵抗” 不能準確地解釋服用阿司匹林人群發(fā)生的 心血管事件，任何藥物都不是百分之百的 有效，阿司匹林也不例外。盡管部分病人 存在所謂“阿司匹林抵抗”現(xiàn)象，但這并不妨 礙將阿司匹林作為二級預防用藥在臨床上 應用，提出將“阿司匹林抵抗”稱為“治療反 應的變異”更為恰當。 Hennekens CH, Schror K, Weisman S, et al. Circulation, 2004, 110:1706-1708 國內(nèi)，胡大一教授認為“阿司匹林抵抗” 是不同患者對抗血小板藥物治療反應存在 差異更為科學。 胡大一, 孫藝紅. 中華心血管病雜志, 2006, 34(12):1057-1058 阿司匹林抵抗的機制 盡管有大量關(guān)于阿司匹林研究 ，但阿司匹林抵抗產(chǎn)生的原因和機 制尚不清楚。歸納現(xiàn)有文獻大概有 以下幾種可能： 劑量不足或患者依從性差：目前認為這是主要原因。 環(huán)氧化酶-2(COX-2)的可能作用 其它血小板活化途徑的可能作用：阿司匹林僅阻斷TXA2途 徑，故當凝血酶、5-羥色胺、ADP、TXA2、腎上腺素等誘 導劑存在時可通過其他途徑引起血小板聚集，導致AR。 血小板糖蛋白ba受體多態(tài)性在于a亞單位的多態(tài)性 ,既可以是P1(A1A1)或P1(A2A2)純合子，或P1(A1 A2) 雜合子。純合子患者比雜合子患者對阿司匹林的反應不 敏感。 研究發(fā)現(xiàn)，年輕者與女性有更易發(fā)生阿司匹林抵抗的趨勢 ；高脂血癥和缺血性心臟病的發(fā)生率顯著增高 ；吸煙、高 膽固醇血癥、精神緊張以及應激等能增加去甲腎上腺素的 釋放，導致血小板聚集力增加，出現(xiàn)阿司匹林效應欠佳。 非類固醇類抗炎藥物的影響：如布洛芬等 阿司匹林抵抗的檢測 由于缺乏標準化的診斷指標或簡單有效 的識別方法，導致不同報道的人群阿司匹 林抵抗發(fā)生率差異較大，有報道在845 之間。目前尚無判斷阿司匹林抵抗的公認 標準和檢測方法。 研究者一般采取服用阿司匹林100 325mgd，7d，采血分離血小板，用血 小板聚集儀分別測定以ADP和花生四烯酸為 誘導劑時，血小板的平均聚集率。評價標準 23：用0.5mmoll花生四烯酸使血小板 平均聚集率20%；用10mmollADP使 血小板平均聚集率7O%。滿足和者為 AR；或只滿足一項者為阿司匹林半抵抗 。該方法是目前為止評價血小板最常見的較 好的方法，已為研究者普遍接受。 Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, et al. Am J Cardiol, 2001, 88:230-235 血小板聚集試驗： 血小板功能分析儀(PFA-100)是微處理器 控制的儀器，可定量測定高剪切力下血小板 和血小板相關(guān)的止血功能。其測定結(jié)果具有 可重復性，已作為應用阿司匹林治療時監(jiān)測 血小板反應的一種有效方法，并可識別AR患 者。 Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, et al. Thromb Res, 2002, 108:37-42 血小板功能分析儀 此外，還有快速血小板功能檢 測實驗 、TEG-5000型凝血監(jiān)測系 統(tǒng) 、P-選擇素 及尿11-脫氫TXB2測 定 等方法。 如何預防和看待阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗不應影響阿司匹林的應用。全球 大約有100多項隨機對照試驗證實：阿司匹林對于 各種病人均有心血管保護作用。作為心血管疾病的 一、二級預防藥物，阿司匹林可使非致死性心血管 事件減少2530，致死性事件減少1520。如 果100的中國冠心病患者服用ASA，每年可能避 免100萬例死亡。這使得阿司匹林成為最為有效的 ，而且是費用效益比很好的治療心血管疾病的藥物 之一。 不同患者對相同劑量阿司匹林的反應性存在差 異。因此，在抗血小板治療中個體化至關(guān)重要。血 栓形成是一個復雜的過程，一方面與血小板聚集能 力有關(guān)，另一方面與血小板活性和血管內(nèi)皮功能有 關(guān)，而阿司匹林僅僅抑制了血小板聚集過程中的一 個途徑，因此在疾病的二級預防中單用阿司匹林可 能難以達到預期效果。根據(jù)目前的循證醫(yī)學證據(jù)， 應用阿司匹林預防動脈血栓栓塞的患者無需通過實 驗室檢測有無“抵抗”來決定治療策略，而是應該根 據(jù)臨床研究的證據(jù)選擇適應證。 2006年，AHA/ASA卒中一級預防指南：對 于獲益大于風險的女性，ASA可以預防首次卒中 的發(fā)生（類推薦 A級證據(jù)）；無癥狀頸動脈狹 窄患者推薦ASA預防首次卒中（除非又禁忌癥） （ 類推薦 B級證據(jù)）。 2006年，AHA/ASA一級預防指南：存在心 腦血管事件下，高風險患者推薦長期使用ASA 75 -160mg/d預防心腦血管事件（類推薦 A級證據(jù) ） 歐洲高血壓學會指南2007版（ESH 2007）：高 血壓無心血管疾病患者，如大于50歲或肌酐中度升 高，或心血管風險增加，則獲益大于風險，應該考 慮應用小劑量ASA。 美國高血壓防治指南（JNC 7）：血壓控制的高 血壓患者應用ASA。 中國高血壓防治指南2005年版：小劑量ASA對 50歲以上，血清肌酐中度升高或10年總心血管風險 大于20的高血壓患者有益。 中國ASA專家共識2005年：高血壓患者，血壓 控制穩(wěn)定（150/90mmHg），合并一項高位因素應 使用ASA。 可試從以下幾方面來改善AR 規(guī)范阿司匹林應用劑量，選擇合適的劑量： 對假性AR或小劑量阿司匹林不敏感者，通過 增加阿司匹林劑量可以改善AR；建議長期使 用阿司匹林的有效劑量為100mgd(75 150mgd)。 避免藥物之間的相互作用：FitzGerald指出 ，患者同時服用某些其他藥物也是一個可能 的影響，例如非甾體抗炎藥可能會因競爭性 阻滯COX的活性位點而妨礙阿司匹林作用于 絲氨酸位點，故服用阿司匹林的患者應避免 同時使用布洛芬等非