分析方法驗(yàn)證課件

ICH -Q2 分析方法驗(yàn)證 王歡 2009年4月25日,提綱,一、ICH簡(jiǎn)介 二、Q1回顧 三、Q2-分析方法驗(yàn)證 四、分析方法驗(yàn)證實(shí)例,一、ICH簡(jiǎn)介,ICH的英文全稱是： International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use中文是：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì) 。,ICH簡(jiǎn)介,ICH的參加單位共有六個(gè)，它們分別是：歐洲藥品局、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)、美國(guó)食品與藥品管理局、美國(guó)藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)、日本厚生省、日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)。,ICH包括從Q1-Q10 Q1AQ1F-穩(wěn)定性 Q2AQ2B-分析方法驗(yàn)證 Q3AQ3C-雜質(zhì) Q4AQ4B-藥典 Q5AQ5E-生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量 Q6AQ6B-質(zhì)量規(guī)格 Q7A-活性藥物成分的GMP指南 Q8-藥物開發(fā) Q9-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 Q10-制藥質(zhì)量體系,二、Q1 回顧,Q1包括五部分 Q1A(R2)-新原料藥和制劑的穩(wěn)定性； Q1B-穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的 光穩(wěn)定性試驗(yàn)； Q1C-新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)； Q3D-原料藥和制劑的穩(wěn)定性時(shí)間的交 叉和矩陣設(shè)計(jì)； Q1E-穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)； Q1F-第III和第IV氣候帶注冊(cè)申請(qǐng)的穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)。,三、Q2 分析方法驗(yàn)證,Q2是討論藥物在歐盟、日本和美國(guó)注冊(cè) 申請(qǐng)時(shí)，作為注冊(cè)申請(qǐng)的一部分遞交的分析 方法驗(yàn)證所需要考慮的項(xiàng)目。分析方法驗(yàn)證 的目的是為了證明方法能夠滿足其預(yù)期目的。 分析方法驗(yàn)證常見以下四種類型： 1、鑒別試驗(yàn) 2、雜質(zhì)含量的定量試驗(yàn) 3、雜質(zhì)控制的限度檢查 4、原料藥或制劑中活性成分以及制劑中選定 組分的定量檢驗(yàn)。,鑒別試驗(yàn),鑒別試驗(yàn)旨在確證樣品中的一種待測(cè)物質(zhì)的特性。通常將樣品的性質(zhì)（如光譜行為、化學(xué)反應(yīng)性等）和對(duì)照品性質(zhì)進(jìn)行比較。 雜質(zhì)檢驗(yàn)是指樣品中的雜質(zhì)的定量檢測(cè)或限度檢測(cè)，兩種檢測(cè)均是為了準(zhǔn)確反映樣品的純度，而兩種方法要求的驗(yàn)證項(xiàng)目是不同的。 含量測(cè)定方法是指測(cè)定樣品中被分析物質(zhì)的含量。,雜質(zhì) 定量限量,含量,申請(qǐng)者應(yīng)當(dāng)要送交其所擬定分析方法的驗(yàn)證項(xiàng)目方面的信息（見ICH Q2A和ICH Q2B）。盡管不是對(duì)于所有類型的分析方法都需要進(jìn)行所有的驗(yàn)證項(xiàng)目,但還是有典型的驗(yàn)證項(xiàng)目，如： Accuracy 準(zhǔn)確度 Precision (repeatability and intermediate precision) 精密度（重復(fù)性和中間精密度） Specificity 專屬性 Detection limit 檢測(cè)限 Quantitation limit 定量限 Linearity 線性 Range 范圍 Robustnes 耐用性,下列情況需重新驗(yàn)證 1、原料藥合成工藝改變； 2、制劑組分改變； 3、分析方法改變。 需要重新驗(yàn)證的程度，應(yīng)根據(jù)改變的情況而定。,Q2A 驗(yàn)證術(shù)語(yǔ),分析方法： 指進(jìn)行分析的方式，應(yīng)詳細(xì)描述進(jìn)行每個(gè)分析檢驗(yàn)所需要的步驟。它包括但不局限于：樣品、對(duì)照品和試劑的配制、儀器的使用、校正曲線的繪制、計(jì)算公式的運(yùn)用等。,專屬性： 指在一些可能存在的組分，如雜質(zhì)、降解 物、基質(zhì)、等存在時(shí)，評(píng)價(jià)被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè) 定的能力。 專屬性有以下含義： 鑒別：確保被分析物質(zhì)符合其特性； 純度檢驗(yàn)：確保采用的分析方法可檢出被分析物 中雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、溶劑 殘留量等。 含量測(cè)定：提供樣品中被分析物的含量或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果。,準(zhǔn)確度： 指測(cè)量值與真實(shí)值或認(rèn)可的參考值之間相近程度。 精密度： 分析方法的精密度指在規(guī)定條件下，對(duì)同一均與樣品，經(jīng)多次取樣一系列檢測(cè)結(jié)果之間的接近程度?？蓮娜齻€(gè)水平考慮：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。 重復(fù)性： 指同樣的操作條件下，在較短時(shí)間間隔的 精密度。 中間精密度：指化驗(yàn)室內(nèi)部條件的改變，如不同日 期、不同分析者、不同儀器等情況下的精密度。 重現(xiàn)性：指不同實(shí)驗(yàn)室之間的精密度。,檢測(cè)限： 某一分析方法的檢測(cè)限是指樣品中的被測(cè)物能夠被檢測(cè)到的最低量，但不需要準(zhǔn)確定量。 定量限： 某一分析方法的定量限是指在合適的準(zhǔn)確度和精密度下，能夠定量測(cè)定樣品中被分析物的最低量。它是樣品中含量低的化合物定量測(cè)定的項(xiàng)目，特別適用于雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的測(cè)定。,線性： 分析方法的線性是指在給定的范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)果與樣品中被分析物的濃度成正比關(guān)系的能力。 范圍： 分析方法的范圍是指樣品中分析物的上限和下限濃度的區(qū)間，該區(qū)間內(nèi)分析方法被證明具有合適的精密度、準(zhǔn)確性和線性。 耐用性： 分析方法的耐用性是指化驗(yàn)參數(shù)適當(dāng)?shù)陌l(fā)生微小改變時(shí)，測(cè)量保持不受影響的能力，可用于說(shuō)明正常使用時(shí)的可靠性。,不同類型檢測(cè)的推薦驗(yàn)證項(xiàng)目,- 表示通常不需要驗(yàn)證的項(xiàng)目。 + 表示通常需驗(yàn)證的項(xiàng)目。 1 假如已經(jīng)論證了重現(xiàn)性，可不需要再論證中間精密度。 2 如果一分析方法缺少專屬性的話，則需要另一分析方法進(jìn)行補(bǔ)償。 3 有些情況下是需要的。 4 有些情況下是不需要的。 5 缺少專屬性數(shù)據(jù)時(shí)可用雜質(zhì)測(cè)試的數(shù)據(jù)來(lái)補(bǔ)償。,1、專屬性： 在鑒別檢查、雜質(zhì)和含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證中應(yīng)進(jìn)行專屬性研究。 1）、鑒別：合適的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能區(qū)別出可能存在結(jié)構(gòu)相似的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)與已知參考物質(zhì)比較，從含有被分析物的樣品中得到的正結(jié)果和不含被分析物的樣品中得到的負(fù)結(jié)果來(lái)確定。此外，鑒別試驗(yàn)也可以取與被測(cè)物結(jié)構(gòu)相似或相關(guān)的物質(zhì)來(lái)試驗(yàn)而得不到正反應(yīng)來(lái)證實(shí)。 2）、含量和雜質(zhì)測(cè)定 典型色譜圖,Q2B 分析方法的驗(yàn)證：方法學(xué),2、線性 在分析方法的范圍內(nèi)對(duì)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。 3、范圍 一般從線性研究中得到。,4、準(zhǔn)確度 原料藥測(cè)定準(zhǔn)確度幾種方法： 1）用該方法去測(cè)定已知純度的被分析物； 2）將建議采用的分析方法的結(jié)果與另一種已完全驗(yàn)證的分析方法的結(jié)果比較，后者的準(zhǔn)確度是規(guī)定的和已經(jīng)定義的。 3）準(zhǔn)確度可以在精密度、線性和專屬性建立后推論而得。,5、精密度 重復(fù)性評(píng)定： 1）在方法規(guī)定的線性范圍內(nèi)至少測(cè)定9次（如3種濃度/每種濃度重復(fù)測(cè)定3次） 2）在100%的測(cè)試濃度，至少測(cè)定6次。 中間精密度： 根據(jù)方法使用的環(huán)境而定。日期、人員、儀器等 重現(xiàn)性： 實(shí)驗(yàn)室之間的試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)。,6、檢測(cè)限 能夠準(zhǔn)確測(cè)得分析物的最小水平來(lái)建立。 液相法采用信噪比23之間。,7、定量限 通過(guò)對(duì)不同濃度被分析物進(jìn)行分析， 確定能夠被定量測(cè)定的最小量。 色譜法根據(jù)信噪比1020之間的濃度確 定。,8、耐用性 典型變化：分析溶液的穩(wěn)定性、提取時(shí)間。 液相典型變化： 流動(dòng)相pH值變化的影響 流動(dòng)相組分變化的影響