原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求.ppt

原料藥注冊法規(guī)要求 與生產(chǎn)現(xiàn)場GMP檢查要求與實踐,主講人：李宏業(yè) 歐美GMP認證高級咨詢師 北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理 天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師,21/06/2019,2,主要議題,CEP證書申請 EDMF/ASMF文件編制 DMF文件編寫要求（CTD格式） 原料藥歐美現(xiàn)場檢查要求及檢查實踐,21/06/2019,3,CEP證書申請 申請種類,化學物質(zhì) TSE 草藥/草藥制品 化學+TSE (如: 凝膠, 動物酯衍生物,抑肽酶),21/06/2019,4,CEP證書申請 法規(guī)要求,法令 2001/83/EC and 2001/82/EC 歐洲藥典是強制性的 專論和總論 決議AP-CSP(07)1 指南注釋 (ICH + CPMP/CVMP) 對原料藥要求的總論 (CPMP) 雜質(zhì)檢測 (ICH Q3A) 溶劑(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 穩(wěn)定性試驗 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8,21/06/2019,5,CEP程序的作用,用以證明物質(zhì)質(zhì)量受到歐洲藥典專論+其他可能需要的附加檢測（化學CEP或草藥CEP）控制； 確保產(chǎn)品遵循一般專論中關(guān)于TSE風險的要求（TSE CEP）,21/06/2019,6,CEP程序的歷史,產(chǎn)生于1994年； 目的：獲得有關(guān)修訂歐洲藥典專論的必要性的信息； 附加獲益：促進歐洲的評估集中化；,21/06/2019,7,CEP證書申請 注重保密性,CEP申請文件直接由生產(chǎn)商提供, 無公開部分( EDMF) 獨立于任何上市申請 保存于特定的嚴格控制的區(qū)域 (EDQM) 在EDQM批準的前提下由兩個評審員進行評估 CEP被所有歐洲藥典國家（36個）及其他國家所采納（如加拿大，澳大利亞，新加坡等） 對于生產(chǎn)廠家及認證機構(gòu)來說節(jié)省時間與花費。,21/06/2019,8,CEP證書申請,對于化學品CEP 證書： CEP證書證明給定物質(zhì)的質(zhì)量可以得到歐洲藥典專論的有效控制-在必要時應(yīng)包含增補內(nèi)容（在CEP申請中申明） 該證書不能替代分析證書COA； 該證書不是GMP證書；,21/06/2019,9,CEP證書申請,對于TSE 產(chǎn)品CEP 證書： 證明該物質(zhì)在降低TSE風險方面符合EMA NfG的要求 它不能證明物質(zhì)的質(zhì)量可以得到歐洲藥典專論的有效控制； 它不是一種分析證書COA； 它不是GMP證書；,21/06/2019,10,CEP證書申請 如何申請?,完整文檔: CTD 格式 申請表(聲明) 費用: 3000 Euros per dossier 樣品,21/06/2019,11,文件要求,CTD 格式 -2003/01/31實施ICH CTD格式 (5 modules) -適用于U.S.A., EU, Japan,21/06/2019,12,CEP申請文件涉及到的內(nèi)容 Module 1 行政信息 Module 2 CTD總結(jié) 2.1 CTD內(nèi)容目錄 2.2 簡介 2.3質(zhì)量全面總結(jié) 2.3.S 原料藥 Module 3 質(zhì)量 3.1 內(nèi)容目錄 3.2 數(shù)據(jù)主體 3.2.S原料藥,21/06/2019,13,3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.3.2 雜質(zhì) 3.2.S.4 原料藥質(zhì)量控制 3.2.S.5 對照品 3.2.S.6 包裝和密閉系統(tǒng) 3.2.S.7 穩(wěn)定性試驗,21/06/2019,14,CEP申請文件的提交,1份英文（首選）/法文 電子版專家報告（M2） 費用 必要的樣品,21/06/2019,15,CEP申請受理確認和文件審評,證書秘書處,8天內(nèi)發(fā)出受理通知函。 5個月審評得出結(jié)論 如果需要補充信息，申請者需要在6個月內(nèi)進行回復(fù) 回復(fù)將在4個月內(nèi)進行評估 采用嚴格的審查程序，補充信息的要求只提一次。,21/06/2019,16,審評結(jié)論,四種結(jié)論1 Ph.Eur. 方法可以完全控制質(zhì)量 頒發(fā)CEP證書,21/06/2019,17,審評結(jié)論,四種結(jié)論-2 Ph.Eur.方法不能完全控制質(zhì)量，另外提供的信息（新的，經(jīng)過驗證的分析方法和/或附加試驗）可以保證完全控制質(zhì)量。 頒發(fā)CEP證書,21/06/2019,18,審評結(jié)論,四種結(jié)論-3 不充分 補充材料:6個月 授予證書,21/06/2019,19,審評結(jié)論,四種結(jié)論-4 Ph.Eur.方法不適合控制該物質(zhì)的質(zhì)量或就雜質(zhì)的檢測方法或TSE評估未達成一致。 拒絕申訴,21/06/2019,20,更新,1. 每5年的例行更新: 6個月 2. 變更 通知 小變更 大變更 隨歐洲藥典的更新,21/06/2019,21,費用,21/06/2019,22,目前CEP的關(guān)鍵數(shù)據(jù),收到4650份CEP申請 3140個有效CEP 涵蓋來自50多個國家的1000個生產(chǎn)地 這些數(shù)字隨著新申請的提出和現(xiàn)有CEP的修訂而不斷改變,21/06/2019,23,目前CEP生產(chǎn)廠商的分布（2009）,印度200家-550個CEP； 中國100家-250個CEP； 意大利85家-260個CEP； 德國60家-190個CEP； 美國60家-100個CEP；,21/06/2019,24,EDMF/ASMF文件編制,編制依據(jù) 公開部分（申請人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 為單一制劑申請， 重復(fù)評審,21/06/2019,25,CEP 與 EDMF/ASMF,相同點 1支持性材料，制劑藥上市申請（MAA）； 2證明原料藥質(zhì)量； 3持有人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商 4. 符合原料藥GMP ICH Q7,21/06/2019,26,CEP與EDMF/ASMF,不同點 1. CEP 只能用于Ph.Eur.收載的原料藥 EDMF 可以用于所有原料藥 2. CEP EDQM 證書，信息網(wǎng)上可查詢 EDMF EMEA/成員國藥管當局 登記號 3. CEP 獨立申請,集中評估 EDMF依附于制劑申請 4. CEP 一個文件 EDMF 兩個部分（applications part/restricted part) 5. CEP EDQM 執(zhí)行現(xiàn)場檢查 EDMF 制劑商對GMP符合性負責，自檢/第三方審計,21/06/2019,27,不同申請程序的選擇原則,Ph.Eur.收載的物質(zhì), 如: API或藥用輔料,由發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品,有TSE風險的產(chǎn)品,草藥及草藥制品. CEP(首選) EDMF Ph.Eur.沒有收載的原料藥 EDMF,21/06/2019,28,DMF文件編寫要求（CTD格式）,CTD的背景介紹 CTD的組成與區(qū)域特點 原料藥相關(guān)部分的詳細介紹,21/06/2019,29,CTD的背景介紹,什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用藥品注冊通用技術(shù)文件； 目的：美國，日本，歐盟就藥品注冊的格式達成統(tǒng)一意見； 范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個格式；,21/06/2019,30,CTD的范圍,21/06/2019,31,CTD的排版要求,CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應(yīng)修改CTD的整體結(jié)構(gòu)，以利于審查內(nèi)容和快速查找。 紙張大?。簹W洲和日本，A4;美國letter紙（ 8.511）文檔和表格應(yīng)留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應(yīng)保證裝訂不受影響。 字體：文檔和表格的字符大小應(yīng)足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用Time New Roman, 12的字符。 縮寫詞應(yīng)在每模塊中第一次使用時進行定義。 每頁必須有編號頁碼。,21/06/2019,32,總目錄,21/06/2019,33,編號系統(tǒng),21/06/2019,34,申請文件的構(gòu)成,模塊1：行政信息和法規(guī)信息 本模塊包括那些對于各地區(qū)或國家特殊的文件要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其內(nèi)容和格式可以由各個地區(qū)和法規(guī)當局的相關(guān)注冊機構(gòu)自行指定。,21/06/2019,35,模塊2部分,模塊2 CTD文件綜述 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報告，必須由合格的和有經(jīng)驗的人員編寫該部分文件。,21/06/2019,36,編號系統(tǒng): M2,21/06/2019,37,編號系統(tǒng): M2（續(xù)）,21/06/2019,38,模塊3,模塊3：質(zhì)量部分 提供藥物在化學，制劑和生物學方面的信息,21/06/2019,39,模塊M3,21/06/2019,40,模塊4,模塊4：非臨床研究報告 提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學實驗方面的內(nèi)容,21/06/2019,41,模塊5,模塊5：臨床研究報告 提供制劑在臨床實驗方面的內(nèi)容,21/06/2019,42,模塊5,21/06/2019,43,原料藥部分的詳細介紹,M1:行政信息 M2:專家報告 M3:質(zhì)量信息,21/06/2019,44,美國DMF文件M1要求,對于美國DMF文件，模塊1的要求應(yīng)包括 （1）COVER LETTER (首頁） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授權(quán)信） （6）Holder Name Transfer Letter （證書持有人轉(zhuǎn)移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關(guān)閉） （9） Patent statement （專利聲明）,21/06/2019,45,歐洲CEP申請的M1要求,歐洲CEP證書申請： （1）申請表 （2）letter of Authorisation （授權(quán)信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE風險的聲明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）,21/06/2019,46,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1藥品名稱 2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu) 2.3.S.1.3 理化性質(zhì) 2.3.S.2 生產(chǎn)信息 2.3.S.2.1生產(chǎn)商 2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制,21/06/2019,47,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.2.3 物料控制 2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 2.3.S.2.5 工藝驗證和評價 2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā),21/06/2019,48,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.3. 結(jié)構(gòu)確證 2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 2.3.S.3.2 雜質(zhì) 2.3.S.4 原料藥的控制 2.3.S.4.1質(zhì)量標準 2.3.S.4.2 分析方法 2.3.S.4.3分析方法的驗證,21/06/2019,49,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.4.4 批檢驗報告 2.3.S.4.5 質(zhì)量標準制定依據(jù) 2.3.S.5 對照品 2.3.S.6 包裝材料和容器 2.3.S.7 穩(wěn)定性 2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié) 2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 總結(jié),21/06/2019,50,模塊2,歐洲CEP證書申請模塊2 按照歐洲EDQM的要求，關(guān)于CEP申請有對于模塊2的專家報告的編寫模板，具體要求每一項內(nèi)容。,21/06/2019,51,模塊3：質(zhì)量部分,3.1目錄 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料藥 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 3.2.S.1.2 化學結(jié)構(gòu) 3.2.S.1.3 一般特性,21/06/2019,52,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 名稱: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網(wǎng)址： DMF持有人 名稱: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網(wǎng)址： 生產(chǎn)地址 名稱: 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網(wǎng)址：,21/06/2019,53,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制的描述 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 3.2.S.2.5 工藝驗證 3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的改進與變更控制,21/06/2019,54,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.3 結(jié)構(gòu)表征 3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)表征和其他特性 3.2.S.3.2 雜質(zhì) 無機雜質(zhì) 有機雜質(zhì) 遺傳毒性雜質(zhì),21/06/2019,55,模塊3：質(zhì)量部分,殘留溶劑 ICH 1類溶劑：苯等 ICH 2類溶劑：甲醇（3000 ppm）； ICH 3類溶劑：乙醇。,21/06/2019,56,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.4 原料藥控制 3.2.S.4.1 質(zhì)量標準 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法驗 3.2.S.4.4 批分析報告 3.2.S.4.5 質(zhì)量標準合理性分析,21/06/2019,57,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.5 對照品 對照品的信息 3.2.S.6 包裝容器和密封方式 包裝密封系統(tǒng)的描述。提供包材的質(zhì)量標準和檢查方法。,21/06/2019,58,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.7 穩(wěn)定性實驗 3.2.S.7.1 穩(wěn)定性實驗概述和結(jié)論 包括實驗條件和具體方法。ICH Q1 3.2.S.7.2 申請批準后的穩(wěn)定性實驗方案和穩(wěn)定性保證 3.2.S.7.3 穩(wěn)定性實驗結(jié)果列表 穩(wěn)定性實驗分析方法及必要的驗證。 穩(wěn)定性實驗結(jié)果。,原料藥現(xiàn)場檢查要求 及檢查實踐,21/06/2019,60,主要議題,現(xiàn)場檢查的程序 現(xiàn)場檢查的檢查重點與檢查實踐 現(xiàn)場檢查的常見問題,21/06/2019,61,FDA對原料藥檢查的依據(jù),對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查： Q7 用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients,21/06/2019,62,FDA對原料藥檢查的依據(jù),對于無菌原料藥無菌部分 除菌過濾后 Current Good Manufacturing Practice （cGMP）. 發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations) 的第210和第211條款中.,21/06/2019,63,歐洲EDQM對原料藥檢查的依據(jù),對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查： Q7 用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南 EU GMP The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials,21/06/2019,64,歐洲EDQM對原料藥檢查的依據(jù),對于無菌原料藥無菌部分 除菌過濾后 EU GMP 附錄1,21/06/2019,65,檢查組成員,美國FDA現(xiàn)場檢查： 1或2名檢查員，4-5天 FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進行2 3日的檢查。近年來，改為每次派兩人 (一位檢查官和一位藥物審查化學家或微生物學家)到藥廠進行4 5日的檢查。 預(yù)備會議 約23小時 現(xiàn)場檢查 約2.53日 文件檢查 約11.5日 總結(jié)會議 約半天。,21/06/2019,66,檢查組成員,歐洲EDQM現(xiàn)場檢查： 歐洲藥典成員國內(nèi)的檢查： 2名PhEur成員國檢查員+1名被檢查者所在 國檢查員 非歐洲藥典成員國的檢查： 1或2名PhEur成員國檢查員+被檢查者所在國地 方檢查員（邀請參加） 1名EDQM證書處官員,21/06/2019,67,檢查時流程,重大缺陷,中止或取消證書,通知相關(guān)部門,現(xiàn)場檢查書面通知,確認,安排確認行程,遞交SMF,檢查日程和文件,實施檢查,宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認,整改/正式缺陷信,授予證明信,通過,21/06/2019,68,執(zhí)行檢查（首次會議）,第一天首次會議 檢查官陳述檢查范圍和目的 企業(yè)進行公司整體介紹（15分鐘） 公司總體情況公司，包括歷史沿革； 公司GMP方面取得的成績； 被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息； 確定檢查的日程和安排,21/06/2019,69,執(zhí)行檢查,現(xiàn)場檢查（物料倉庫，公用設(shè)施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實驗室） 檢查員現(xiàn)場信息的收集方式 a) 記錄“日志”（筆記本） b) 照片（人員、設(shè)備等） c) 文件副本,21/06/2019,70,執(zhí)行檢查（末次會議）,最后一天結(jié)束會議（檢查員內(nèi)部碰頭會） 檢查員將宣布檢查缺陷； 公司可就不能接受的提法提出異議和解釋, 在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。 檢查官的正式書面報告將在檢查結(jié)束后6周內(nèi)提供給廠方，后要求廠方提供整改報告。,21/06/2019,71,檢查重點,與ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南part II 與CEP申請文件的符合性 與CGMP的符合性， 與申報DMF文件的一致性,21/06/2019,72,FDA系統(tǒng)檢查法,對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場檢查。 六大系統(tǒng)包括： 質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實驗室控制系統(tǒng)。,21/06/2019,73,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（1）,產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次） 1) SOP與具體內(nèi)容的逐項對比檢查； 2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。 3）檢查回顧是否徹底，調(diào)查是否充分，是否有最終的結(jié)論,21/06/2019,74,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（2）,投訴審查（質(zhì)量與物料） 1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄； 2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查； 3）根據(jù)臺帳，SOP查具體的處理記錄； 4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時間規(guī)定； 5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查；,21/06/2019,75,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（3）,偏差處理 1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報告，處理結(jié)果； 2）穩(wěn)定性實驗失敗的處理； 3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CAPA) 4）明確責任人，跟蹤偏差完成。,21/06/2019,76,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（4）,變更控制 1）由投訴和偏差處理等信息，進一步檢查變更控制； 2）變更后的評估，記錄，培訓，跟蹤。 3）已經(jīng)發(fā)生變化，沒有履行變更控制程序。 4）公司地址的變更，廠房擴建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；,21/06/2019,77,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（5）,重加工/返工 1）檢查確定的返工工藝； 2）實際是否發(fā)生返工； 3）重加工是否出現(xiàn)； 4）結(jié)合退貨成品的處理；,21/06/2019,78,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（6）,退貨與銷毀 1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄， 銷毀記錄； 2）成品的投訴后的退貨處理；,21/06/2019,79,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（7）,不合格品管理 1）不合格物料； 2）不合格中間體； 3）不合格成品； 4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。,21/06/2019,80,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（8）,培訓/QU人員資格確認 1）人員的職責以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員； 2）培訓SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓； 3）特定操作培訓； 4）培訓每年的逐步增加； 5）各種變更后的培訓。,21/06/2019,81,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（9）,自檢 1）自檢的依據(jù)，時間和計劃； 2）自檢SOP及自檢人員的培訓； 3）交叉自檢； 4）自檢的整改與CAPA；,21/06/2019,82,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（10）,風險管理 1）風險的相應(yīng)SOP； 2）風險分析報告；,21/06/2019,83,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（11）,物料，中間產(chǎn)品，成品的放行 1）放行的SOP； 2）放行人員的確定與職責； 3）放行人員的委托函,21/06/2019,84,質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（12）,成品召回 1）召回的SOP； 2）模擬召回記錄；,21/06/2019,85,物料系統(tǒng)檢查重點（1）,培訓/人員的資格確認 起始物料，容器的標識 儲存條件 （溫濕度控制，防蟲鼠） 所有APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在待驗狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗或測試并準予放行 代表性樣品的取樣，檢驗或測試應(yīng)使用恰當?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標準相對照,21/06/2019,86,物料系統(tǒng)檢查重點（2）,關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評價系統(tǒng) 起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格 起始物料，中間體或容器的復(fù)驗/復(fù)檢 物料、容器先進先出的原則 不合格物料的隔離和及時處理 容器和密封物不應(yīng)釋放，起反應(yīng)或吸附,21/06/2019,87,物料系統(tǒng)檢查重點（3）,執(zhí)行變更的控制系統(tǒng) API的批銷售記錄 任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)） 計算機化或自動化工藝的確認/驗證和安全性 用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計，維護，驗證和運行,21/06/2019,88,物料系統(tǒng)檢查重點（4）,用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計，維護，驗證和運行,21/06/2019,89,物料系統(tǒng),倉庫現(xiàn)場檢查： 1.防鼠設(shè)施； 2.初驗和取樣問題，取樣SOP； 3.產(chǎn)品的出入庫log； 4.關(guān)于取樣證的核對；,21/06/2019,90,物料系統(tǒng),倉庫現(xiàn)場（續(xù)前）： 1.看各倉庫的溫度計的位置和具體溫度標準，查校驗的合格證； 2.看物料標簽是否有儲存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖； 3.記錄成品批號，原料批號，查產(chǎn)品的COA； 4.取樣間，清潔問題，位置問題； 5.不合格品庫的位置； 6.取樣工具的位置，維保，清潔問題； 7.提供近期的各倉庫的溫度記錄； 8.倉庫的衛(wèi)生；,21/06/2019,91,物料系統(tǒng),溶劑儲存； 溶劑回收系統(tǒng)； 回收溶劑的批號，COA，質(zhì)量標準，使用位置； 過濾器上的壓力表的檢查， 溶劑分裝，清潔SOP； 產(chǎn)品批號，尾料批號；,21/06/2019,92,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點（1）,設(shè)施系統(tǒng) 清潔和維護 設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制,21/06/2019,93,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點（2）,公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進行確認并進行恰當?shù)谋O(jiān)測 照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施 執(zhí)行變更的控制系統(tǒng) 廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用 培訓和人員資格確認,21/06/2019,94,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點（3）,設(shè)備系統(tǒng) 適宜的設(shè)備安裝，運行，性能確認 符合預(yù)期用途的恰當?shù)脑O(shè)計，足夠大小以及合適的位置 在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量 設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進行適當?shù)臉俗R,21/06/2019,95,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點（4）,與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸 應(yīng)審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認殘留，微生物，適宜時內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學方法建立的恰當?shù)乃?設(shè)備確認，校準和維護，包括計算機確認/驗證和安全,21/06/2019,96,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點（5）,用可追溯到已檢定標準的標準來進行校驗 設(shè)備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng) 任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)） 培訓和人員資格確認,21/06/2019,97,公用工程系統(tǒng),飲用水系統(tǒng)：儲罐，清潔記錄，檢驗報告； 純化水系統(tǒng)： 1.系統(tǒng)驗證； 2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹； 3.質(zhì)量標準和分析方法； 4.系統(tǒng)的清潔與消毒； 5.系統(tǒng)的取樣點位置和盲管，排空點； 6.過去6個月的純化水的趨勢分析報告； 7.取樣SOP；,21/06/2019,98,公用工程系統(tǒng),空調(diào)系統(tǒng)： 1.潔凈空氣的標準； 2.系統(tǒng)圖； 3.控制要求； 4.空調(diào)系統(tǒng)驗證； 5.系統(tǒng)監(jiān)控； 壓縮空氣系統(tǒng)：質(zhì)量標準，終端過濾 無菌空氣系統(tǒng),21/06/2019,99,生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點（1）,培訓/人員的資格確認 生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行 工藝變更的控制 關(guān)鍵操作的明確和控制 關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查 實際收率與理論收率的比較 對于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時限要求,21/06/2019,100,生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點（2）,中間體和原料藥的質(zhì)量標準合理性 過程控制的執(zhí)行和記錄 過程取樣的控制 母液回收，批準的規(guī)程，確定的質(zhì)量標準 溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標準，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗 多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施,21/06/2019,101,生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點（3）,工藝驗證，包括計算機系統(tǒng) 批生產(chǎn)記錄 任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）,21/06/2019,102,生產(chǎn)現(xiàn)場,系統(tǒng)和設(shè)備專用的問題； 生產(chǎn)現(xiàn)場全部內(nèi)容，與申報文件中工藝描述對照檢查現(xiàn)場； 現(xiàn)場設(shè)備的清潔問題； 設(shè)備的維保記錄； 備品備件的位置（過濾袋）； 現(xiàn)場的管理問題；,21/06/2019,103,生產(chǎn)現(xiàn)場,潔凈區(qū) 1.物料傳遞問題； 2.潔凈度要求； 3.更衣程序，現(xiàn)場操作； 4.物料的開口和污染的防護； 5.干燥設(shè)備的檢查； 6.粉碎設(shè)備檢查； 7.清潔間檢查；,21/06/2019,104,包裝與貼簽系統(tǒng)檢查重點（1）,培訓/人員的資格確認 包裝和貼簽的變更控制 標簽的儲存（待驗問題） 不同API使用的，外觀相似的標簽的管理 包裝的記錄，包括標簽的樣張 標簽的控制，使用標簽與法定標簽的比較 貼簽后的成品的最終檢查,21/06/2019,105,包裝與貼簽系統(tǒng)檢查重點（2）,進廠標簽的檢查 標簽數(shù)量的核對，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較 不同批次產(chǎn)品同時包裝的控制 標簽上的有效期和復(fù)驗期 包裝操作的驗證 任何偏差的記錄,21/06/2019,106,實驗室控制系統(tǒng)檢查重點（1）,培訓/人員的資格確認 實驗室的設(shè)備，儀器管理 分析儀器和設(shè)備的計量與維保 計算機系統(tǒng)的驗證 標準品 分析方法驗證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性 取樣及樣品的管理,21/06/2019,107,實驗室控制系統(tǒng)檢查重點（2）,任何偏差的記錄； 完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié) OOS結(jié)果的處理 雜質(zhì)研究 穩(wěn)定性實驗 微生物限度檢查管理,21/06/2019,108,文件檢查,批生產(chǎn)記錄； 驗證主計劃； 工藝驗證報告； 偏差報告； 變更報告； 投訴處理記錄； 不合格品的處理SOP，記錄；,21/06/2019,109,文件檢查,現(xiàn)場記錄的原料，中間體，成品的批號的COA； 批號的編制SOP，包括尾料； 自檢SOP； 成品放行程序； 飲用水的COA； 關(guān)鍵設(shè)備的確認（驗證）； 設(shè)備清潔驗證,21/06/2019,110,文件檢查,原料取樣SOP，水取樣SOP； 母液處理的SOP； 純化水質(zhì)量標準，檢驗SOP； 微生物檢驗SOP;（沉降菌的測定，取樣） OOS調(diào)查SOP，記錄； 空氣過濾器使用，維護記錄； 壓縮空氣的確認；,21/06/