《心血管系統(tǒng)藥理學(xué)》PPT課件.ppt

第四講 心血管系統(tǒng)藥理學(xué),抗心率失常藥 抗慢性心功能不全藥 抗心絞痛藥 抗動脈粥樣硬化藥 抗高血壓藥,心血管系統(tǒng)由心臟、動脈、毛細(xì)血管及靜脈組成。心臟是血液循環(huán)的動力器官，動脈將心臟輸出的血液運(yùn)送到全身器官，靜脈則把全身各器官的血液帶回到心臟，毛細(xì)血管是位于動脈與靜脈之間的微小血管，是進(jìn)行物質(zhì)交換的場所。,第二十五章 抗動脈粥樣硬化藥,動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。為發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，在我國也有死亡率增高的傾向。 動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。,一、血漿脂質(zhì)代謝紊亂與動脈粥樣硬化,1. 脂蛋白系統(tǒng) 血脂即血漿中所含的脂類。 脂蛋白： 乳糜微粒（CM） 極低度脂蛋白（VLDL） 中密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）,血漿中所含的脂類,膽固醇（Ch） 膽固醇酯（CE） 甘油三酯（TG） 磷脂（PL）,載脂蛋白（apo）,脂蛋白系統(tǒng)（LPs）,血漿,2.血漿脂質(zhì)代謝紊亂,或 高密度脂蛋白（HDL）濃度正常 都稱為血漿脂質(zhì)代謝紊亂。 血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂、肝病和腎病等引起的。,血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中間密度脂蛋白（IDL）,濃度正常濃度,3. 血漿脂質(zhì)代謝紊亂與動脈粥樣硬化,血漿脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣形成的重要危險因素。 大量臨床試驗(yàn)證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會使冠心病的危險性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動脈粥樣病變的進(jìn)展，減少冠心病的危險。VLDL和TG可能不是獨(dú)立的危險因素，但是它們與TC間明顯相關(guān)，和心血管病的死亡率也有關(guān)。所以，調(diào)整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。,二、抗動脈粥樣硬化藥,抗高血脂癥藥按作用機(jī)制的不同可分為： 1. 主要影響膽固醇合成的藥物 2. 主要影響膽固醇吸收的藥物 3. 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物 4. 其它降血脂藥,1.影響膽固醇合成的藥物： HMG-CoA還原酶抑制劑,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 【藥理作用】 【應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】,洛伐他汀,膽固醇生物合成主要在肝中進(jìn)行，其合成量幾乎占全身合成量3/4以上。合成從兩分子乙酰輔酶A縮合開始。合成過程中HMO-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶。抑制其活性則阻斷肝臟的膽固醇合成。 洛伐他汀是從土曲酶株分離出來的，口服后被水解，將內(nèi)酯環(huán)打開，從無活性變成有活性的羥基酸，是有效的HMO-CoA還原酶抑制劑?？山档蚅DL-膽固醇。,【藥理作用】,【應(yīng)用及不良反應(yīng)】,用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥，因高膽固醇血癥造成高心肌梗塞危險的病人。 少數(shù)病人有胃腸道癥狀、頭痛和皮疹，轉(zhuǎn)氨酶升高。,2. 影響膽固醇吸收的藥物： 膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 【藥理作用】 【應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】,考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂1號。為堿性陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：,【藥理作用】,攝入的脂類，經(jīng)過水解，在膽汁酸的幫助下，在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收?？诜紒硐┌泛?，與膽汁酸結(jié)合，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最終降低膽固醇濃度。,【應(yīng)用及不良反應(yīng)】,用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。 病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。,3. 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物： 煙酸,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 【藥理作用】 【應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】,【藥理作用】,煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對多種類型高脂蛋白血癥均有效，可通過降低極低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。因此有抗動脈粥樣硬化及冠心病的作用。,【應(yīng)用及不良反應(yīng)】,除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。 煙酸治療開始時，因煙酸擴(kuò)張血管常致面紅和皮膚瘙癢。,第二十二章 抗心率失常藥,心肌細(xì)胞電活動異常時可出現(xiàn)心率變化，發(fā)生緩慢型或快速型心率失常?？剐穆适СＫ幹苯幼饔迷谛募〉碾x子通道，影響心肌細(xì)胞膜的通透性，或者改變心肌的自律性、傳導(dǎo)性，而恢復(fù)心臟的正常節(jié)律。,一、細(xì)胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機(jī)制 二、心肌細(xì)胞的電生理現(xiàn)象 三、心率失常發(fā)生電生理學(xué)機(jī)制,第一節(jié) 心率失常的電生理學(xué)基礎(chǔ),一、細(xì)胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機(jī)制,組織細(xì)胞在安靜或活動時，都有生物電現(xiàn)象。醫(yī)學(xué)上記錄到的心電圖、腦電圖、肌電圖等就是心臟、大腦皮層、骨骼肌等活動時生物電的表現(xiàn)。 （一）細(xì)胞的靜息電位 1. 靜息電位現(xiàn)象 2. 靜息電位的產(chǎn)生機(jī)制 （二）細(xì)胞的動作電位 1. 動作電位現(xiàn)象 2. 動作電位產(chǎn)生的機(jī)制,1. 靜息電位現(xiàn)象,靜息電位是指細(xì)胞未受到刺激時，存在于細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)的電位差。由于這一電位差存在于安靜細(xì)胞膜兩側(cè)，故也稱為跨膜靜息電位。簡稱靜息電位或膜電位。 靜息電位都表現(xiàn)為膜內(nèi)比膜外電位低，即膜內(nèi)帶負(fù)電而膜外帶正電。這種內(nèi)負(fù)外正的狀態(tài)，稱為極化狀態(tài)。靜息電位為一種穩(wěn)定的直流電位，但各種細(xì)胞的數(shù)值不同。哺乳動物的神經(jīng)細(xì)胞的靜息電位為-70mV，骨骼肌細(xì)胞為-90mV，人的紅細(xì)胞為-10mV。, ,外,內(nèi),2.靜息電位的產(chǎn)生機(jī)制,靜息電位的產(chǎn)生與細(xì)胞膜內(nèi)外離子的分布和運(yùn)動有關(guān)。正常細(xì)胞內(nèi)的K+濃度和有機(jī)負(fù)離子A-濃度比膜外高，而細(xì)胞外的Na+濃度和Cl-濃度比膜內(nèi)高。在這種情況下，K+和A-有向膜外擴(kuò)散的趨勢，而Na+和Cl-有向膜內(nèi)擴(kuò)散的趨勢。但細(xì)胞膜在安靜時，對K+的通透性較大，對Na+和Cl-的通透性很小，而對A-幾乎不通透。因此，K+順濃度梯度經(jīng)膜擴(kuò)散到膜外使膜外具有較多的正電荷，有機(jī)負(fù)離子A-由于不能透過膜而留在膜內(nèi)具有較多的負(fù)電荷。這就造成了膜外變正、膜內(nèi)變負(fù)的極化狀態(tài)。,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,K+,K+,K+,K+,A-,A-,A-,Na+,Na+,Cl-,A-,K+,外,內(nèi),1. 動作電位現(xiàn)象,當(dāng)肌細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞在安靜情況下受到一次刺激時，膜內(nèi)原有的-70-90mV的負(fù)電位將迅速消失，轉(zhuǎn)而變成+20+40mV的正電位，即由原來靜息時的內(nèi)負(fù)外正轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)正外負(fù)狀態(tài)，其電位變化的幅度為90130mV。這一過程稱為去極化，去極化是暫時的，膜兩側(cè)的電位很快又恢復(fù)到靜息時的內(nèi)負(fù)外正狀態(tài)和水平，這一過程稱為復(fù)極化。去極化和復(fù)極化是一次動作電位的變化過程，所以動作電位就是指細(xì)胞膜在靜息電位基礎(chǔ)上發(fā)生的一次膜兩側(cè)電位快速而可逆的倒轉(zhuǎn)。在神經(jīng)纖維，動作電位一般只持續(xù)0.52.0ms，在心肌細(xì)胞，動作電位的持續(xù)時間可達(dá)數(shù)百毫秒。,2. 動作電位產(chǎn)生的機(jī)制,神經(jīng)纖維受到刺激時，膜的Na+通道大量激活。既膜上的通道蛋白質(zhì)在膜兩側(cè)電場強(qiáng)度改變的影響下，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)了允許Na+順濃度差移動的孔道，也就是出現(xiàn)了通道的開放；這種由膜電位的大小決定其機(jī)能狀態(tài)的通道，稱為電壓依從式通道。由于膜的Na+通道大量激活，膜對Na+的通透性迅速增大， Na+在濃度差和電位差的推動下大量地進(jìn)入膜內(nèi)。 Na+的內(nèi)流使膜進(jìn)一步去極化，又導(dǎo)致更多的Na+通道開放，造成Na+內(nèi)流的再生性增加。 Na+的大量內(nèi)流，使膜電位由負(fù)電位迅速變成正電位，形成了動作電位的去極化。,膜內(nèi)電位并不停留在正電位狀態(tài)，而是很快出現(xiàn)復(fù)極化，這是因?yàn)镹a+通道開放的時間很短，膜電位的過度去極化使Na+通道由激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為失活狀態(tài)，這時膜對的Na+通透性又變小，與此同時膜對K+通道逐漸開放，膜對K+的通透性增大并逐漸超過對的Na+通透性，于是膜內(nèi)K+在濃度差和電位差的作用下向膜外擴(kuò)散，使膜內(nèi)電位由正向負(fù)發(fā)展，直至恢復(fù)到靜息電位水平。形成了動作電位的復(fù)極化。動作電位過后，膜對K+的通透性恢復(fù)正常， Na+通道的失活狀態(tài)解除，并恢復(fù)到備用狀態(tài)（可激活狀態(tài)），于是細(xì)胞又能接受新的刺激。,2. 動作電位產(chǎn)生的機(jī)制,二、心肌細(xì)胞的生物電現(xiàn)象,1. 心肌細(xì)胞分類 2. 心肌細(xì)胞的膜電位 靜息電位 動作電位 快反應(yīng)細(xì)胞動作電位及其形成機(jī)制 慢反應(yīng)細(xì)胞動作電位及其形成機(jī)制 3. 心肌的自動節(jié)律性 4. 膜反應(yīng)性 5. 有效不應(yīng)期,1. 心肌細(xì)胞的分類,從組織學(xué)、電生理特點(diǎn)和功能可將心肌細(xì)胞分為兩大類。一類是普通細(xì)胞，含有豐富的肌原纖維，具有收縮功能，稱為工作細(xì)胞，屬于非自率細(xì)胞，它不能產(chǎn)生節(jié)律性興奮活動，但具有興奮性和傳導(dǎo)興奮性的能力，它們包括心房肌和心室肌。 另一類是一些特殊分化了的心肌細(xì)胞，它們含肌原纖維很少或完全缺乏，故無收縮功能。它們除具有興奮性、傳導(dǎo)性，還具有自動產(chǎn)生節(jié)律性興奮的能力，稱為自率細(xì)胞，它們和另一些既不具有收縮功能又無自律性的細(xì)胞組成了心臟中的特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)，包括竇房結(jié)、房室交界、房室束和末梢浦肯野細(xì)胞。,普通細(xì)胞（工作細(xì)胞屬于非自律性細(xì)胞），包括心房肌和心室肌。 分化的心肌細(xì)胞（自率細(xì)胞），包括竇房結(jié)、房室交界、房室束和末梢浦肯野纖維。,2 .心肌的自動節(jié)律性,在沒有外來刺激的條件下，組織細(xì)胞能夠自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性稱為自動節(jié)律性。心肌的自動節(jié)律性來自特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)內(nèi)的自率細(xì)胞。特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)各部分的自動節(jié)律性高低不同，可用興奮的頻率來反映。其中以竇房結(jié)細(xì)胞自律性最高（自動興奮頻率為每分鐘約100次）。在正常情況下，竇房結(jié)的自動節(jié)律性最高，而其它部位的特殊傳導(dǎo)組織的自動節(jié)律性比較低，因此竇房結(jié)總是在其它特殊傳導(dǎo)組織尚未發(fā)生興奮之前首先發(fā)生興奮。隨后按心房肌、房室交界、房室束、心室內(nèi)傳導(dǎo)組織和心室肌引起整個心臟興奮和收縮。竇房結(jié)是主導(dǎo)整個心臟興奮的部位，稱為正常起搏點(diǎn)。由竇房結(jié)所控制的心率稱為竇性心率。其它部位的自率細(xì)胞都受到竇房結(jié)的控制，并不表現(xiàn)出它們的自動節(jié)律性，它們只是起著興奮傳導(dǎo)作用，稱之為潛在起搏點(diǎn)。,3. 心肌細(xì)胞的膜電位靜息電位,心肌細(xì)胞在靜息狀態(tài)下膜內(nèi)為負(fù)，膜外為正，呈極化狀態(tài)。 人和哺乳動物心臟的非自率細(xì)胞的靜息電位穩(wěn)定，膜內(nèi)電位低于膜外電位90mV左右。 自律性細(xì)胞的靜息電位不穩(wěn)定，不同部位的自律性細(xì)胞電位不同。 心肌細(xì)胞靜息電位產(chǎn)生的原理主要是由K+外流所形成的。,3. 心肌細(xì)胞的膜電位動作電位,心肌細(xì)胞的動作電位表現(xiàn)為兩種形式： 心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極化，由Na+內(nèi)流所致，去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高（-80-95mV），屬快反應(yīng)細(xì)胞，其動作電位稱為快反應(yīng)電位。 竇房結(jié)、房室結(jié)和有病變的快反應(yīng)細(xì)胞的去極，由Ca2+內(nèi)流所致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度也慢，靜息電位低（-40-70mV），屬慢反應(yīng)細(xì)胞，其動作電位稱為慢反應(yīng)電位。,快反應(yīng)細(xì)胞的動作電位可分為五個時相（期）,0,1,2,3,4,心室肌,0,-90,快反應(yīng)細(xì)胞動作電位及其形成機(jī)制,快速復(fù)極化期，在動作電位去極化后，轉(zhuǎn)入復(fù)極化期，在初期，膜電位迅速由30mV下降到0mV左右，占時約2ms。鈉通道失活，K+外流和Cl-內(nèi)流形成,快速復(fù)極化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜對K+通透性增高，K+外流隨時間而遞增導(dǎo)致膜的復(fù)極越來越快，直至復(fù)極完成。,是動作電位復(fù)極完畢后的時期，又稱電舒張期。在非自率細(xì)胞如心房肌、心室肌細(xì)胞4期內(nèi)膜電位穩(wěn)定于靜息電位，稱為靜息期。在自律性細(xì)胞4期內(nèi)膜電位不穩(wěn)定，有自發(fā)的緩慢去極化傾向稱為舒張除極。,又稱除極或去極過程，心肌細(xì)胞受到刺激發(fā)生興奮時出現(xiàn)去極。膜內(nèi)電位迅速由靜息狀態(tài)的-80-90mV上升到+30mV左右，即膜兩側(cè)原有的極化狀態(tài)消失并倒轉(zhuǎn)。原因是鈉離子通道被激活，開放，大量細(xì)胞外Na+內(nèi)流引起。,緩慢復(fù)極化期又稱平臺期，在該期復(fù)極速度極慢，幾乎停滯在同一膜電位水平，因而形成平臺。平臺期是心肌細(xì)胞動作電位的主要特征。形成原因主要是Ca2+緩慢內(nèi)流和少量K+外流所形成。鈣離子通道的通透性較高，選擇性不專一，尚有部分鈉離子內(nèi)流。,4. 膜反應(yīng)性,膜反應(yīng)性是心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)，即刺激所誘發(fā)0期上升最大速度與膜電位水平之間的關(guān)系。速度依賴于電位水平，膜電位高，0期上升速度快，傳導(dǎo)速度也快。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素。,5. 有效不應(yīng)期,心肌去極后，必需復(fù)極到-60mV-50mV，受到刺激后，才能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時間間隔稱為有效不應(yīng)期。有效不應(yīng)期的長短，多與動作電位一致，即動作電位時程長，有效不應(yīng)期也延長。有效不應(yīng)期長，意味著心肌不起反應(yīng)的時間長，不易發(fā)生快速型心率失常。 抗心率失常藥可延長有效不應(yīng)期，使沖動落入有效不應(yīng)期。,三、心率失常發(fā)生的機(jī)制,心率失常的發(fā)病機(jī)制主要是由于心肌興奮沖動形成的異?；驔_動傳導(dǎo)的異常，或兩者兼而有之。 竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)、房室結(jié)、浦肯野纖維均為自率細(xì)胞，竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點(diǎn)的自律性增強(qiáng)，均會導(dǎo)致沖動形成的異常，因而出現(xiàn)心率失常。 多種理化因素都可以影響心肌的生理特性，如溫度升高可引起心率加快，溫度下降可引起心率減慢。pH偏低可引起心肌收縮力減弱；pH偏高則心肌收縮力增強(qiáng)而舒張不完全。在影響心肌活動的各種理化因素中以K+、Ca2+、Na+的影響最重要。,三、心率失常發(fā)生的機(jī)制,當(dāng)血液中K+濃度過高時，心肌的興奮性、自律性、傳導(dǎo)性、收縮性都下降，表現(xiàn)為收縮力減弱，心動過緩和傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重時心搏可停止。血漿中K+濃度過低時則會引起心肌興奮性增強(qiáng)。 血鈣濃度升高時，心肌收縮力加強(qiáng)，下降時則心肌收縮力減弱。 細(xì)胞外液中Na+濃度的輕微變化，對心肌影響并不明顯，只有當(dāng)細(xì)胞外液中的Na+濃度發(fā)生非常明顯的變化時，才會影響心肌的生理特性。,第二節(jié) 常用抗心率失常藥,奎尼丁 利多卡因 普羅帕酮 胺碘酮 維拉帕米 普萘洛爾,常用的抗心率失常藥主要是通過阻滯心肌細(xì)胞膜通道的離子流、改變心肌細(xì)胞的電生理特性而實(shí)現(xiàn)的，基本的電生理作用如下： 降低自率性 減少后除極 改變膜反應(yīng)性 延長不應(yīng)期,奎尼丁,【藥理作用及臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】,茜草科植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的鈉通道阻斷藥，是一廣譜抗心率失常藥。 適度阻滯心肌細(xì)胞膜鈉通道，使動作電位0相上升速率、動作電位振幅降低，減慢傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期及動作電位時程，降低浦肯野纖維自率性。 用于急、慢性室上性和室性心率失常，治療心房撲動、心房纖顫。,利多卡因,【藥理作用及臨床應(yīng)用】 【體內(nèi)過程】 口服首關(guān)消除明顯。 【不良反應(yīng)】 靜脈滴注過快，可出現(xiàn)思睡、頭痛、視力模糊、感覺異常、肌肉抽搐、癲癇狀態(tài)、呼吸停止。,降低自律性: 竇房結(jié)功能不全時，對心肌自律性有抑制作用，抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流，降低4期舒張去極速度，從而降低自律性。 可阻斷2期小劑量Na+內(nèi)流，縮短浦氏纖維、心室肌的動作電位時程和有效不應(yīng)期，使復(fù)極快而完全。 主要用于治療室性心率失常，是防治心肌梗塞室性心率失常的首選藥物。,普羅帕酮 （心律平）,【藥理作用及臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】引起低血壓、新功能不全，惡心、嘔吐、膽汁淤滯型黃疸。尚可引起粒細(xì)胞減少和紅斑狼瘡樣綜合癥。,作用于快鈉通道，抑制Na+內(nèi)流，減慢心房肌、心室肌、浦氏纖維的0期最大上升速度和興奮的傳導(dǎo)。 對室上性和室性心率失常有效。對急性心肌梗塞時的室性心率失常也有效。,胺碘酮,【藥理作用及臨床應(yīng)用】,延遲心肌的復(fù)極時間，因而延長心房肌、心室肌房室結(jié)的動作電位時程和有效不應(yīng)期。 此藥可減慢房室結(jié)和浦氏纖維的傳導(dǎo)性。 降低自律性，可抑制Ca2+內(nèi)流，降低竇房結(jié)的自律性。 治療心房纖顫和室上性心動過速。,維拉帕米 （異搏定）,【藥理作用及臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】,可阻斷心肌慢鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流。 竇房結(jié)、房室結(jié)是由慢通道內(nèi)流去極，此藥可阻斷心肌慢鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，減慢0期上升最大速度，從而減慢竇房結(jié)、房室結(jié)傳導(dǎo)性。 降低自律性 延長有效不應(yīng)期 治療室上性心率失常。,普萘洛爾 （心得安）,【藥理作用及臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)】,第二十四章 抗心絞痛藥,心絞痛是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，是由于冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥。其發(fā)作典型的特點(diǎn)是陣發(fā)性的前胸緊縮或壓榨性疼痛，主要位于胸骨后方，可放射至心前區(qū)與左上肢。臨床上對心絞痛的分型和歸類尚無一致的看法。參照世界衛(wèi)生組織的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)的意見，可歸為： 穩(wěn)定型（勞累性）心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛 變異型心絞痛 心肌暫時性缺血缺氧是由于血和氧的供需失去平衡所致。藥物可通過舒張冠狀動脈、解除冠狀動脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動脈供血，也可減慢心率及降低收縮性等作用而降低心肌對氧的需求?？剐慕g痛藥物既是通過對這兩方面的影響，恢復(fù)氧的供需平衡而發(fā)揮治療作用。,硝酸酯類 腎上腺素受體阻斷藥 鈣拮抗劑 其它,一、硝酸酯類抗心絞痛藥：硝酸甘油,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 【藥理作用及作用機(jī)制】 【體內(nèi)過程】 【應(yīng)用】 【不良反應(yīng)及耐受性】,【藥理作用及作用機(jī)制】,硝酸甘油用作抗心絞痛藥已有一個世紀(jì)的歷史。由于起效快、經(jīng)濟(jì)和方便，至今仍是防治心絞痛最常用的藥。 硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌，這是防治心絞痛發(fā)作的藥理基礎(chǔ)。其藥理作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面: 1. 改變血流動力學(xué),降低心肌耗氧量 2. 改變心肌血液重分布,有利于缺血區(qū)的灌注,1. 改變血流動力學(xué)，降低心肌耗氧量,硝酸甘油舒張全身動脈和靜脈，特別是舒張毛細(xì)血管后靜脈(容量血管)作用較強(qiáng)，而舒張小動脈（阻力血管）的作用較弱，血液貯存于靜脈貯血池，同時血量減少，心容積縮小，左室舒張末壓力下降，心肌壁張力降低，對小動脈舒張作用可使外周阻力降低，心臟作功和心室射血時間均減少，由于上述血流動力學(xué)的改變使心臟前后負(fù)荷降低，減少心肌耗氧量。,2. 改變心肌血液重分布，有利于缺血區(qū)的灌注,硝酸甘油通過對血流動力學(xué)的影響，使左室舒張末的壓力、左室內(nèi)壓和肌壁張力降低，從而使心內(nèi)膜血管阻力下降，有利于血液從外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。硝酸甘油選擇性舒張心外膜較大的輸送血管和側(cè)枝血管，對小阻力血管舒張作用弱。另外心肌缺血區(qū)阻力血管因缺氧、代謝產(chǎn)物堆積而處于高度舒張狀態(tài)；而較大的輸送血管不受影響，硝酸甘油降低大血管阻力，有利于流向缺血區(qū)。在正常區(qū)較大的輸送血管舒張，而對小阻力血管影響小，結(jié)果非缺血區(qū)冠狀動脈血流從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地分流到缺血區(qū)，改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。,【體內(nèi)過程】,硝酸甘油舌下含化易經(jīng)口腔粘膜吸收，且避免口服“首關(guān)效應(yīng)”的影響。舌下含服的生物利用度為80%，而口服時僅為8%。含服后12分鐘起效，持續(xù)2030分鐘。硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收，用2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂或胸部皮膚上，可持續(xù)較長的有效濃度。 硝酸甘油在肝內(nèi)經(jīng)谷光苷肽-有機(jī)硝酸酯還原酶生成易水溶的二硝酸代謝物，少量為一硝酸代謝物及無機(jī)亞硝酸鹽，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎排出。,【應(yīng)用、不良反應(yīng)及耐受性】,硝酸甘油能迅速緩解各類心絞痛的發(fā)作。在預(yù)計可能發(fā)作前、立即舌下含服，可防止發(fā)作。對急性心肌梗塞者，能降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)的供血，縮小梗塞范圍。 常見的不良反應(yīng)多為擴(kuò)張血管所引起，如面頰皮膚發(fā)紅、反射性心率加快，搏動性頭痛等。大劑量還可引起高鐵血紅蛋白血癥 硝酸甘油連續(xù)服用23周可出現(xiàn)耐受性。此時須增加劑量。,二、腎上腺素受體阻斷藥,腎上腺素受體阻斷藥眾多，其代表藥物為普萘洛爾，它具有抗心率失常、降壓和抗心絞痛等廣泛的藥理效應(yīng)和臨床應(yīng)用。它可使心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，改善缺血狀態(tài)，增加患者運(yùn)動耐力，減少心肌耗氧量，縮小心肌梗塞范圍，改善缺血區(qū)代謝，已成為一類防治心絞痛的藥物。 【藥理作用及作用機(jī)制】 【應(yīng)用】,【藥理作用及作用機(jī)制】,1. 受體阻斷作用 普萘洛爾可阻滯受體過度興奮，使心肌收縮力、速度減弱，心率減慢及血壓降低，從而明顯減少心肌耗氧量。 2. 改善心肌缺血區(qū)供血 降低心肌耗氧量使非缺血區(qū)血管阻力增高，促使血液流向缺血區(qū)，從而增加缺血區(qū)血流量。由于減慢了心率，心舒張期相對延長，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。,【應(yīng)用】,用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少，對伴有心率失常及高血壓者尤為適宜。對變異性心絞痛不宜應(yīng)用，由于受體阻斷，相對受體占優(yōu)勢，易致冠狀動脈收縮，對心肌梗塞也有效，能減小梗塞范圍。,第二十三 抗慢性心功能不全藥,慢性心功能不全也稱為充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)，是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”。通常充血性心力衰竭時心肌收縮性減弱，心率加快，前后負(fù)荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭（充血性心力衰竭）是原有心臟病發(fā)展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能滿足機(jī)體代謝需要而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的全身病理狀態(tài)，是一常見而嚴(yán)重的綜合征。,1. 發(fā)病機(jī)理 （1）心肌收縮力減弱：常見于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。 （2）心臟負(fù)荷增加： 前負(fù)荷增加 即心臟收縮前所承受的負(fù)荷增加，當(dāng)超過一定限度時心肌收縮力下降以至心排血量降低。常見于輸液速度過快、房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心臟病，及二尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全等。 后負(fù)荷增加 即心臟收縮排血時所承受的負(fù)荷增加。肺動脈瓣狹窄、肺動脈高壓等加重右心室后負(fù)荷；高血壓、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄加重左室后負(fù)荷。 左室舒張期順應(yīng)性減退 即左室舒張充盈時的擴(kuò)張能力減退。見于嚴(yán)重冠心病、高血壓和肥厚型心肌病患者。其左室舒張壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。 患者按發(fā)病急緩可分為急性心力衷竭和慢性心力衰竭。,2. 誘發(fā)因素 誘發(fā)因素很多，主要包括過度勞累、情緒激動或鈉鹽攝入過多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多見；嚴(yán)重的心律失常；貧血和出血；大量或快速輸液；電解質(zhì)平衡失調(diào)；有些藥物可影響心臟功能誘發(fā)心衰竭，如保泰松、受體阻滯劑、雙異丙吡胺等。,治療CHF的藥物 正性肌力藥物 強(qiáng)心苷類 受體激動藥 新多巴胺受體激動藥 雙吡啶類藥物 苯并咪唑類藥物 利尿藥 擴(kuò)血管藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 硝基擴(kuò)血管藥 受體阻斷藥,正性肌力藥強(qiáng)心苷類,苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖組成的。常用含有強(qiáng)心苷的植物有洋地黃、康毗毒毛旋花、羊角拗、黃花夾竹桃、冰涼花以及鈴蘭等。 強(qiáng)心苷有一級、二級之分。植物中原有的為一級心苷，如毛花苷丙（又稱西地蘭）；提取過程中經(jīng)水解而得到的是二級心苷，如地高辛、洋地黃毒苷、鈴蘭毒苷等。 【構(gòu)效關(guān)系】 【藥理作用】 【體內(nèi)過程】 【應(yīng)用】 【毒性反應(yīng)及其防治】,【構(gòu)效關(guān)系】,甾核,內(nèi)酯環(huán),3,【藥理作用】,1. 對心臟的作用 （1）加強(qiáng)心肌收縮力 （2）減慢心率 （3）對傳導(dǎo)組織的影響 （4）對心電圖的影響 2. 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用 3. 利尿作用,強(qiáng)心苷對心臟有高度選擇性，能明顯地加強(qiáng)衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全的癥狀。,強(qiáng)心苷對心功能不全伴有心率加快者，可顯著減慢心率，這是因?yàn)檎约×ψ饔檬剐氖湛s力加強(qiáng)所產(chǎn)生的強(qiáng)有力的動脈搏動，從而引起心率減慢。,【體內(nèi)過程】,1. 吸收 2. 分布 3. 生物轉(zhuǎn)化 4. 排泄,強(qiáng)心苷與血漿蛋白結(jié)合的程度不同。地高辛對心肌有高度親和性，分布于左心室和傳導(dǎo)系統(tǒng)的濃度較高。此藥易通過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強(qiáng)心苷也可分布到乳汁中。,洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出體外，原形排出少。地高辛主要經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌，約60%90%以原形從尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。,各種強(qiáng)心苷從胃腸道吸收的程度有顯著的差異。毒毛花苷K由腸道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度個體差異大，因此，臨床用藥必須注意，必要時應(yīng)檢測血藥濃度以免發(fā)生中毒。,洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性，肝功能障礙者可使洋地黃毒苷的血藥濃度升高。肝藥酶誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、保泰松等可因促進(jìn)洋地黃毒苷的代謝而降低其血藥濃度。所以與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用時應(yīng)酌情增加洋地黃毒苷的劑量。地高辛在體內(nèi)代謝較少，可與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在體內(nèi)代謝的最少，,【應(yīng)用】,1. 治療慢性心功能不全 強(qiáng)心苷對各種原因所致的心功能不全都有一定的治療作用，但是療效可因不同情況而有差異。 對伴有心房纖顫或心室率快的心功能不全療效最好 對瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、冠狀動脈硬化性心臟病也有較好的療效. 2. 治療某些心率失常 心房纖顫 心房撲動 室上性陣發(fā)性心動過速,【毒性反應(yīng)及其防治】,強(qiáng)心苷治療安全范圍小，對約20%的用藥者發(fā)生不同程度的毒性反應(yīng)。一般治療量已接近60%的中毒劑量，而且對強(qiáng)心苷的敏感性個體差異大，加之中毒癥狀與心功能不全的癥狀不易鑒別，故臨床用藥時應(yīng)作到劑量個體化，要求醫(yī)護(hù)人員密切注意病人反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)中毒癥狀并采取適當(dāng)措施。 1. 強(qiáng)心苷的毒性反應(yīng) 2. 強(qiáng)心苷中毒的預(yù)防 3. 強(qiáng)心苷中毒的治療,1. 強(qiáng)心苷的毒性反應(yīng),胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹瀉 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 眩暈、頭痛、失眠、疲倦，視覺障礙。 心臟反應(yīng) 快速型心率失常 房室傳導(dǎo)阻滯 竇性心動過緩,2. 強(qiáng)心苷中毒的預(yù)防,影響心肌對強(qiáng)心苷敏感性的因素： 病理狀態(tài) 離子的影響 血液的PH值 缺氧的影響 年齡的影響 合并用藥的影響,3. 強(qiáng)心苷中毒的治療,氯化鉀是治療由強(qiáng)心苷所引起的快速性心率失常的有效藥物。 苯妥英鈉通過降低浦氏纖維的自律性對強(qiáng)心苷引起的重癥快速心率失常有明顯的療效。 利多卡因可用于治療強(qiáng)心苷引起的嚴(yán)重的室性心動過速和心室纖顫。 強(qiáng)心苷引起的緩慢型心率失常，可用M受體阻斷藥阿托品治療。,抗高血壓藥,高血壓病是最常見的心血管疾病，是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一。 據(jù)1991年我國對15歲以上人群抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，高血壓病發(fā)病率為11.88%，較1980年增加50%。 高血壓病又是冠心病、腦卒中、心腎功能衰竭的主要病因。 世界衛(wèi)生組織于1978年建議，成年人正常血壓的收縮壓為140mmHg（18.6kPa）或以下，舒張壓為90 mmHg（12.0kPa）或以下。收縮壓在160mmHg（21.3kPa）或以上，及（或）舒張壓在95 mmHg（12.7kPa）或以上者為高血壓。根據(jù)舒張壓高度和腦、心、腎等重要器官損害的程度，可分為輕、中、重度或一、二、三度高血壓病。 抗高血壓藥又稱降壓藥，,血 壓,血壓是指血管內(nèi)的血液對血管壁的側(cè)壓，也就是血液作用 于單位血管壁面積上的壓力，多以毫米汞柱為單位?，F(xiàn)多以帕為單位。血壓可分為：動脈壓、毛細(xì)血管壓和靜脈壓。 動脈壓一般簡稱血壓，它在循環(huán)中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流動。如動脈血壓過低（低血壓）則不能維持血液有效循環(huán)，以供應(yīng)各器官組織的需要，特別是位置比心臟高的頭部器官，它們得不到足夠血液供應(yīng)就要影響其正?；顒?。血壓過高（高血壓）則增加心臟和血管的負(fù)荷，心臟必須加強(qiáng)收縮才能完成射血任務(wù)，嚴(yán)重時可引起心室擴(kuò)大，心輸出量減少，使循環(huán)功能發(fā)生障礙；血壓過高還可導(dǎo)致血管破裂，嚴(yán)重時要影響生命。 在心動周期中，心室收縮，動脈血壓升高，最高值稱為心縮壓或收縮壓；心室舒張，血壓下降，最低值稱為心舒壓或舒張壓。,一、常用抗高血壓藥,中樞降壓藥 神經(jīng)節(jié)阻滯劑 腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑 血管舒張劑 腎上腺素受體阻斷藥 作用于離子通道的降壓藥 腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的降壓藥 利尿降壓藥,1 中樞降壓藥 中樞降壓藥主要作用于中樞2受體及咪唑啉受體，其典型代表為咪唑啉類的可樂定、利美尼定和莫索尼定，胍類的胍法辛及甲基多巴類藥物。,2 神經(jīng)節(jié)阻滯劑 神經(jīng)節(jié)阻滯劑通過阻斷神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)沖動下 傳，使血管不能維持張力而降低血壓。噴托銨（安血定、美加明和潘必定）屬此類藥物。,3 腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑 這類藥物通過耗竭外周腎上腺素能神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)NE或干擾交感神經(jīng)末梢NE的釋放和耗竭NE的儲存來達(dá)到降低血壓的目的。常用的藥物有利血平、倍他尼定、異喹胍等。,4 血管舒張劑 該類藥物直接松弛血管平滑肌而使血壓下降。硝普鈉是一強(qiáng)效速效的血管擴(kuò)張劑。此類藥物多用于復(fù)方，且由于副作用大，一般臨床僅用于高血壓危象。,5. 腎上腺素受體阻斷藥 分為和受體阻滯劑。受體阻滯劑能阻斷去甲腎上腺素和腎上腺素與血管壁上的受體相結(jié)合，使血管平滑肌松弛，血壓降低，如哌唑嗪。受體阻滯劑是70年代發(fā)展起來的一類抗高血壓藥物，應(yīng)用廣泛的有阿貝洛爾和普萘洛爾。,6. 作用于離子通道的降壓藥 此類藥物分為鈣通道阻滯劑（鈣拮抗劑）和鉀通道開放劑，是近十年來迅速發(fā)展的一類降壓藥。鈣通道阻滯劑根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)又可分為3類：二氫吡啶類，如硝苯地平（心痛定），芳烷胺類和苯并硫氮雜類。鉀通道開放劑的藥物有吡那地爾，尼可地爾等。,7 腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的降壓藥 主要分為腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（卡托普利，依那普利，）和血管緊張素II（AII）受體拮抗劑（洛沙坦，）三類。,8 利尿降壓藥 利尿降壓藥