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文檔簡介
Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.,Merck Johnson&Johnson Pfizer Bristol Myers Squibb Pharmacia Abbott Laboratories Wyeth Eli Lilly Schering-Plough Novartis Bayer Roche GlaxoSmithKline,國外制藥巨頭,注冊,上市 Phase IV,Phase III,Phase II,Phase I,臨床前II,篩選, 臨床前I,Research 研究,合成,1-2年,2-3年,3-4年,2-3年,新藥研發(fā),化合物,1萬多,20-30,12,1,4-5,2-3,耗資 數(shù)億美元,意外事件: 沙利度胺-海豹胎,致畸胎,未來藥物研究的方向:,1.心腦血管藥物,2.抗惡性腫瘤藥物,3.治療老年癡呆藥物,致謝,藥 物 化 學(xué) Medicinal Chemistry 第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)和 生物轉(zhuǎn)化 楊玉巧,變質(zhì)反應(yīng)直接影響藥物的療效 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)影響著藥物在體內(nèi)的作用方式,第一節(jié) 藥物的變質(zhì)反應(yīng),一、水解反應(yīng) 二、氧化反應(yīng) 三、異構(gòu)化反應(yīng) 四、聚合反應(yīng) 五、脫羧反應(yīng),一、水解反應(yīng),1.鹽類: 復(fù)分解反應(yīng) 2.酯類: 酰氧鍵的斷裂 3.酰胺類 羧酸、氨、胺 4.苷類 苷元、糖,影響因素內(nèi)部化學(xué)結(jié)構(gòu),1.電子效應(yīng):酯類水解與羰基電子云密度的關(guān)系 2.離去酸酸性:酸性越強(qiáng),越易水解 3.鄰助作用加速水解 在酰基的鄰近位置有親核基團(tuán),發(fā)生分子內(nèi)催化,加速水解 4.空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度,外部因素,1.水分的影響: 必要條件 防潮防水 2.溶液酸堿性: 例如:酯類 穩(wěn)定pH 3.溫度的影響: 溫度升高,加速水解 4.重金屬離子: 催化水解,二、自動(dòng)氧化反應(yīng),藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。分類如下: 1.碳碳不飽和鍵 雙鍵環(huán)氧化物 2.酚羥基 氧化產(chǎn)物多為醌型化合物 苯環(huán)引入吸電子基團(tuán),羥基氧原子電子云密度減小,減慢反應(yīng)速度。 3.巰基 還原性強(qiáng),氧化產(chǎn)物多為二硫化物,外界因素對藥物自動(dòng)氧化的影響,1)氧的影響:加速自動(dòng)氧化 2)光的影響:增加養(yǎng)的活性,加速自動(dòng)氧化 3)金屬離子的影響:起到了催化劑的作用 4)溫度的影響:與水解反應(yīng)相同,加快反應(yīng)速率 5)溶液酸堿性的影響:可對藥物自動(dòng)氧化產(chǎn)生影響,但無規(guī)律可循:有的加快,有的減慢。,三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng),(一)藥物的異構(gòu)化反應(yīng) 光學(xué)異構(gòu) 幾何異構(gòu) 作用:均可使藥物的活性降低或消失 (二)藥物的聚合反應(yīng) 定義:是指某些藥物會發(fā)生自身縮合反應(yīng),生成長連大分子的化合物。(沉淀) (三)藥物的脫羧反應(yīng) 作用:會使藥物的活性降低或消失(如:VC),四、CO2對藥物質(zhì)量的影響,(一) CO2可以改變藥物的酸堿度 (二) CO2促使藥物分解變質(zhì) 例如:硫代硫酸鈉(NaS2O3)注射液吸收CO2后會分解,而析出硫的沉淀。 (三) CO2可導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀 1) CO2溶于水會使pH值降低,會使酸性弱于CO2的強(qiáng)堿弱酸鹽的酸根離子析出,而發(fā)生沉淀。(例如:苯妥英鈉) 2) CO2溶于水后會使溶液中產(chǎn)生CO3會使溶液中易于CO3生成沉淀的離子發(fā)生反應(yīng),從而使藥物變質(zhì)。(如:葡萄糖酸鈣) (四) CO2還可以引起固體藥物發(fā)生變質(zhì)反應(yīng) 例如:ZnO(生成堿式碳酸鋅)、CuO (生成堿式碳酸銅),第二節(jié) 藥物的生物轉(zhuǎn)化,一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性 二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型 (一) 氧化反應(yīng) (二) 還原反應(yīng) (三) 水解反應(yīng) (四) 結(jié)合反應(yīng),歸納起來有以下幾種關(guān)系: 1)由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物 2)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物 3)由活性藥物轉(zhuǎn)化為仍有活性代謝物 4)由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性性代謝物 5)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用等,一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性,1)由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物,這是機(jī)體對藥物滅活的主要方式,也是機(jī)體的自我保護(hù)措施。其目的是:保護(hù)機(jī)體不被外來異物的損害。 例如:,活性消失,2)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物,此類藥物是按前藥原理(前體藥物原理)設(shè)計(jì)而成的。 此種轉(zhuǎn)化稱為:代謝活化。 例如:,抗瘧作用: 無 有,有活性的藥物,H+的催化下重排,發(fā)生此類代謝的藥物相對較少。 比較有代表性的一個(gè)藥物是:非甾體抗炎藥保泰松。 此類代謝是:無害代謝。,3)由活性藥物轉(zhuǎn)化為仍有活性代謝物,HO,藥理活性降低,毒副作用也降低,發(fā)生此類代謝的藥物相對較多 此類代謝是:有害代謝 例如: 利尿藥:呋塞米在體內(nèi)氧化后,在原有結(jié)構(gòu)的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物,此環(huán)氧化合物可與肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合,導(dǎo)致肝壞死。,4)由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性性代謝物,呋塞米,肝臟內(nèi)代謝,例如: 解熱鎮(zhèn)痛藥:對乙酰胺基酚可經(jīng)肝臟氧化成N-羥基衍生物,然后進(jìn)一步氧化為乙酰亞胺醌,乙酰亞胺醌可與體內(nèi)含巰基的化合物(谷胱甘肽、肝蛋白等)形成復(fù)合物,而導(dǎo)致肝壞死、腎小管壞死等。,4)由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性性代謝物,乙酰亞胺醌,肝臟氧化,5)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用,特點(diǎn):改變藥物的藥理活性。 發(fā)生此類代謝的藥物極少數(shù)。 比較有代表性的一個(gè)藥物是:抗抑郁藥異煙肼異丙肼。 此類代謝是:有害代謝。,例如:,5)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用,異煙肼異丙肼在體內(nèi)代謝后,脫去異丙基,成為異煙肼。 藥理作用:由抗抑郁藥 VS 抗結(jié)核,異煙肼,異煙肼異丙肼,例如:,本節(jié)主要內(nèi)容:,一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性 二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型 (一) 氧化反應(yīng) (二) 還原反應(yīng) (三) 水解反應(yīng) (四) 結(jié)合反應(yīng),生物轉(zhuǎn)化反應(yīng),特點(diǎn):生物轉(zhuǎn)化的過程復(fù)雜、種類繁多。 實(shí)質(zhì):在藥物的分子中引入極性基團(tuán),或使藥物原有的隱蔽的極性基團(tuán)暴露,從而使藥物的極性增強(qiáng),水溶性增加,以易于排泄。 目的:使藥物的活性喪失,最終排出體外。 類型:氧化、還原、水解、與內(nèi)源性物質(zhì)相結(jié)合等。,氧化反應(yīng)在藥物生物轉(zhuǎn)化和藥物代謝過程中占有很大的比例,是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要途徑。多數(shù)藥物經(jīng)過氧化后均會代謝失活;部分藥物經(jīng)過氧化后會代謝會使?jié)撛诘乃幚砘钚燥@現(xiàn)出來,從而發(fā)揮治療作用;但是也有很多藥物經(jīng)過氧化代謝以后會生成毒性代謝物。,(一) 氧 化 反 應(yīng),氧化反應(yīng)的類型: 1、芳環(huán)的氧化 2、烯烴的氧化 3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化 4、碳-雜原子的氧化反應(yīng) 5、胺類的氧化 6、醇、醛的氧化,(一) 氧 化 反 應(yīng),含有芳環(huán)的藥物在體內(nèi)藥物氧化代謝酶的作用下,可以形成環(huán)氧化合物(不穩(wěn)定),又可進(jìn)一步反應(yīng)生成酚和水合反式二醇,與體內(nèi)的生物大分子相結(jié)合,生成加成物(毒性產(chǎn)物)。在一定條件下可產(chǎn)生肝癌和肝壞死。,1、芳環(huán)的氧化,反應(yīng)過程如下:,1、芳環(huán)的氧化,氧化反應(yīng)的類型: 1、芳環(huán)的氧化 2、烯烴的氧化 3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化 4、碳-雜原子的氧化反應(yīng) 5、胺類的氧化 6、醇、醛的氧化,(一) 氧 化 反 應(yīng),烯烴的氧化主要是在雙鍵的位置氧化,生成環(huán)氧化合物。也可與水合生成二醇,此類藥物生成的二醇也可與谷胱甘肽的生物大分子相結(jié)合。 反應(yīng)過程與芳烴類似,例如:,2、烯烴的氧化,卡馬西平,卡馬西平環(huán)氧化合物,己烯雌酚,己烯雌酚環(huán)氧化合物,氧化反應(yīng)的類型: 1、芳環(huán)的氧化 2、烯烴的氧化 3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化 4、碳-雜原子的氧化反應(yīng) 5、胺類的氧化 6、醇、醛的氧化,(一) 氧 化 反 應(yīng),3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化,脂肪烴:氧化反應(yīng)多發(fā)生在烷烴空間位阻較小的烷烴末端。 脂肪環(huán)烴:氧化反應(yīng)多發(fā)生在處于活化狀態(tài)的甲基或亞甲基上。 最終氧化產(chǎn)物:羧酸或酮。,脂肪烴的氧化過程,甲苯磺丁脲,去烷基化反應(yīng):是指在生物氧化過程中,脫去氧、氮、硫等雜原子上的烷基反應(yīng),稱為去烷基化反應(yīng)。 碳-雜原子的氧化反應(yīng)的類型: 碳-氮 氧化反應(yīng) 碳-氧 氧化反應(yīng) 碳-硫 氧化反應(yīng),4、碳-雜原子的氧化反應(yīng),反應(yīng)的通式為:(胺類和羰基化合物) 例如:,碳-氮 氧化反應(yīng),哌替啶,去甲哌替啶,鎮(zhèn)痛作用降低一半,驚厥作用增大2倍,碳-氧 氧化反應(yīng),反應(yīng)的通式為:(醇和羰基化合物) 例如:非那西丁在體內(nèi)代謝(去烷基化) 后,生成有活性的對乙酰氨基酚,從而發(fā)揮療效。,非那西丁,去烷基化,氧化過程比較復(fù)雜,沒有固定的反應(yīng)通式。 氧化產(chǎn)物也比較多,不同的氧化過程有不同的氧化產(chǎn)物。 氧化過程主要的有三種: S-去烷基 脫硫 S-氧化(代謝物為:亞砜類化合物),?,碳-硫 氧化反應(yīng),胺類藥物包括:脂肪族胺類藥物和芳香族胺類藥物。 根據(jù)N原子與碳形成的化合鍵的多少又可將胺類藥物分為:伯胺類藥物、仲胺類藥物、叔胺類藥物和季胺類藥物。 其中,伯胺類藥物、仲胺類藥物的氧化反應(yīng)與碳-雜原子的氧化反應(yīng)中的碳-氮的氧化反應(yīng)相同,生成氨基和羰基化合物。 而季胺類藥物一般在體內(nèi)不發(fā)生氧化反應(yīng)。 叔胺類藥物的氧化主要發(fā)生在N原子上,形成N-氧化物。,5、胺類的氧化,反應(yīng)的機(jī)理是:在體內(nèi)氧和酶的作用下藥物中的N原子提供一對電子于氧形成配位化合物,最終形成N-氧化產(chǎn)物。 例如:,5、胺類的氧化,氯丙嗪,氯丙嗪的N-氧化產(chǎn)物,醛在體內(nèi)的酶和氧的作用下,最終生成羧酸。 醇在體內(nèi)的酶和氧的作用下,生成醛,醛經(jīng)進(jìn)一步氧化,最終也生成羧酸。,6、醛、醇的氧化,例如: 維生素A 在體內(nèi)的氧化過程為:,6、醛、醇的氧化,(二) 還 原 反 應(yīng),還原反應(yīng)在藥物的生物轉(zhuǎn)化過程中,也相當(dāng)重要,其作用僅次于氧化反應(yīng)。 作用:可以使藥物代謝失活??梢允骨八幍乃幚砘钚燥@現(xiàn)出來??梢允?jié)撍幍乃幮У靡愿玫陌l(fā)揮療效。但是也有一部分藥物經(jīng)代謝后,會產(chǎn)生毒性代謝物。 可以發(fā)生還原反應(yīng)的基團(tuán):羰基、硝基、偶氮基、鹵代基等。,(二) 還 原 反 應(yīng),1)羰基化合物的還原反應(yīng): 還原產(chǎn)物:生成相應(yīng)的醇(醇可進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng),最終生成羧酸) 例如:含羰基的藥物芬布芬,芬布芬,還原酶,氧化反應(yīng),連苯乙酸,(二) 還 原 反 應(yīng),2)硝基及偶氮化合物的還原反應(yīng): 還原產(chǎn)物:生成相應(yīng)的芳伯胺類或芳伯胺類衍生物。 其反應(yīng)的通式如下:,偶氮類藥物的還原反應(yīng),硝基類藥物的還原反應(yīng),(二) 還 原 反 應(yīng),3)鹵化物的脫鹵還原反應(yīng): 鹵素原子:F、Cl、Br、I、At。 F:電負(fù)性較強(qiáng),很難脫去,一般不發(fā)生脫鹵還原反應(yīng)。 At:具有放射性,藥物中一般不含有砹元素。 能夠發(fā)生脫鹵反應(yīng)的主要有: Cl、Br、I。 其反應(yīng)的通式如下: 例如:氟烷的脫鹵還原 CF3CHBrCl CF3CH3,(三) 水 解 反 應(yīng),水解反應(yīng)是藥物代謝反應(yīng)中較為的常見的一種藥物代謝反應(yīng)。 其反應(yīng)的過程與體外水解反應(yīng)相似。 體內(nèi)水解反應(yīng)的影響因素,相對體外水解反應(yīng)的影響因素,相對較少。主要的影響因素有:空間位阻、電效應(yīng)、藥物水解酶的活性(濃度)等。 速度:酯類酰肼酰胺,(四) 結(jié) 合 反 應(yīng),藥物在體內(nèi)通過第一階段的氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化后,進(jìn)入第二階段與內(nèi)源性物質(zhì)(如:葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、谷光甘肽等)相結(jié)合,生成水溶性的、無藥理作用結(jié)合物,從尿或膽汁排出體外,這一過程成為:結(jié)合反應(yīng)。,(四) 結(jié) 合 反 應(yīng),1)與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合部位:藥物的羥基、羧基、氨基、巰基等官能團(tuán)。 產(chǎn)物:葡萄糖苷酸(極性增加,從而易于排出體外) 例如:,對乙酰胺基酚,醚型葡萄糖苷酸,(四) 結(jié) 合 反 應(yīng),2)與硫酸基的結(jié)合反應(yīng) 硫酸基來源:3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸 催化劑:磺基轉(zhuǎn)移酶 結(jié)合部位:藥物的羥基、氨基、羥氨基等官能團(tuán) 產(chǎn)物:硫酸酯(毒性降低,極性增加,水溶性增加,從而易于排出體外) 例如:甲基多巴,(四) 結(jié) 合 反 應(yīng),3)與氨基酸的結(jié)合反應(yīng) 氨基酸來源:體內(nèi)的甘氨酸 催化劑:在輔酶A的參與下先形成活化型酸 結(jié)合部位:含有芳基烷酸、芳基羧酸或雜環(huán)羧酸的藥物 產(chǎn)物:酰胺類結(jié)合物 例如:異煙酸與甘氨酸可結(jié)合成酰胺。,(四) 結(jié) 合 反 應(yīng),4)與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng) 谷胱甘肽:體內(nèi)的谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸組成的三肽 結(jié)合部位:藥物的氨基、巰基等活性基團(tuán) 產(chǎn)物: 親電子藥物的分子與谷胱甘肽結(jié)合后,在體內(nèi)酶的作用下降解并?;?,形成硫醚氨酸類代謝物。
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