藥理學第2版42氨基甙.ppt

,第42章 氨基糖苷類抗生素,分 類,天然 來自鏈霉菌：鏈霉素，卡那霉素，妥布霉素 來自小單胞菌：慶大霉素，西索米星 半合成 阿米卡星，奈替米星，異帕米星，卡那霉素B,優(yōu) 點,比青霉素和頭孢菌素抗G桿菌活性強 抗菌譜廣,缺 點,無抗厭氧菌活性，消化道不吸收，損傷腎功能和第八對腦神經(jīng),第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素的共性,【藥理作用】 氨基糖苷類抗生素可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。其殺菌作用具有如下特點： 1.殺菌作用呈濃度依賴性。 2.僅對需氧菌有效，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用強。 3.具有明顯的抗生素后效應。 4.具有初次接觸效應。 5.在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。,抗菌譜,對需氧G-桿菌（包括銅綠假單胞菌），耐甲氧西林敏感葡萄球菌敏感 對沙雷菌屬，嗜血桿菌屬，痢疾桿菌，沙門桿菌、結核分支桿菌有良好的作用 對淋球菌，腦膜炎球菌等G-球菌，腸球菌，厭氧菌，鏈球菌不敏感,抗菌機制,抑制細菌核糖體循環(huán)中的多個環(huán)節(jié) 抑制蛋白質的合成 殺菌 通過離子吸附作用附著于細菌表面造成胞膜缺損，通透性增加，胞內(nèi)重要物質外漏而導致細菌死亡,抑制蛋白質合成的全過程（起始、延伸、終 止）靜止期殺菌藥,1.起始階段：抑制30S亞基始動復合物和70S亞 基始動復合物的形成,2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結合，致A位 歪曲，mRNA錯譯，阻止移位,3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結合；阻 止70S 亞基的解離。,與細菌核糖體30S亞基結合抑制蛋白質合成環(huán)節(jié)：,抑制蛋白質合成的開始,細菌的耐藥機制 1.產(chǎn)生鈍化酶 (主要） 如：磷酸轉移酶、核苷轉移酶、乙酰轉移酶,2.細胞膜通透性下降 如：綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥,3.修飾靶蛋白（P10蛋白） 如：結核桿菌對鏈霉素的耐藥,體內(nèi)過程,吸收：肌內(nèi)注射和靜脈滴注給藥?？诜茈y吸 收，僅作腸道消毒用。 分布：血漿蛋白結合率低（鏈霉素除外） 分布于細胞外液，不能透過血腦屏障 在腎皮質，內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液有高濃度 蓄積 代謝與排泄：原形經(jīng)腎排泄，尿中濃度很高， t1/2約為23 h，腎衰竭患者可延長2030倍，以腎功能不全時應注意調整劑量及時間,臨床應用,敏感需氧G-桿菌所致的全身感染 嚴重感染需與-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類 聯(lián)合應用 消化道感染、腸道術前準備 外用 鏈霉素、卡那霉素治療結核,不良反應,耳毒性 前庭功能障礙：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫 平衡障礙 聽神經(jīng)損傷：耳鳴，聽力減退，永久性耳聾 機制：藥物阻礙毛細胞糖代謝和能量利用，使細胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細胞受損,耳毒性防治 經(jīng)常詢問患者是否有早期癥狀耳鳴、眩暈等 定期頻繁聽力監(jiān)測 “亞臨床耳毒性” 老人和兒童患者更應注意、孕婦避免使用 避免合用其他耳毒性藥物避免與掩蓋耳毒性藥物合用抗組胺藥 監(jiān)測血藥濃度，血藥峰濃度不超過12mg/L，谷濃度不高于2mg/L,不良反應,腎毒性藥源性腎臟衰竭 表現(xiàn)：蛋白尿、管形尿、血尿、氮質血癥 和腎功能減退 機制：經(jīng)腎排泄并在腎皮質內(nèi)蓄積，損害 近曲小管上皮細胞 防治：避免合用增加腎毒性藥物，定期檢 查腎功，尿量240ml/8h停藥 監(jiān)測血藥濃度，調整給藥方案,不良反應,神經(jīng)肌肉阻滯作用 與劑量及給藥途徑（腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)）有關 表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭 機制：與Ca2+結合，或在突觸前膜與Ca2+ 競爭鈣結合部位，阻滯Ca2+引發(fā)的ACh釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處傳遞。 防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明 不宜靜脈給藥；腎功能減退，血鈣過低，重癥肌無力，合用肌松劑、全麻藥易發(fā)生,不良反應,變態(tài)反應 偶可見過敏性休克，尤其是鏈霉素 特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮試； （2）腎上腺素+葡萄糖酸鈣 其他反應 周圍神經(jīng)炎，肝功能損害，造血系統(tǒng)損害,常用的氨基糖苷類抗生素,鏈霉素（Streptomycin）,抗菌特點： 1.抗菌譜廣，對結核分支桿菌有效 2. 對G-桿菌、綠膿桿菌的抗菌活性最低 3.對土拉菌有特效,臨床應用 鼠疫（合用四環(huán)素）、兔熱病（首選） 布氏桿菌病 合用青霉素感染性心內(nèi)膜炎 合用氨芐西林預防呼吸、胃腸及泌尿系統(tǒng) 術后敏感菌感染 合用異煙肼、利福平結核病的初治階段,不良反應： 1.過敏反應：皮疹、發(fā)熱過敏性休克皮試 2.耳毒性：前庭功能損害常見 3.神經(jīng)肌肉麻痹 4.腎毒性:少見 毒性反應與用藥劑量和療程長短有關， 1g/日，療程1月是安全的,慶大霉素（最常用首選 ）,抗菌譜 廣，對多種G-菌， G菌均敏感 氨基苷類中治療G-桿菌感染首選藥 不良反應 前庭功能損害聽神經(jīng)損害腎毒性神經(jīng)肌肉阻滯 配伍禁忌 兩性霉素B、肝素鈉、-內(nèi)酰胺類,慶大霉素,臨床應用目前最常用的廣譜氨基糖苷類 合用-內(nèi)酰胺類嚴重G-桿菌感染，或病因未明G-桿菌混合感染 合用羧芐西林銅綠假單胞菌感染 合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染 尿路、人工心瓣膜術前，口服用于腸道感染或腸道術前準備 眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染,妥布霉素（tobramycin）,抗G-菌活性不如慶大霉素，但抗銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強2-5倍，且對慶大霉素耐藥菌有效 用于各種嚴重G-桿菌感染，一般不作為首選藥，對銅綠假單胞菌感染或需較長時間用藥者，宜用妥布霉素（不良反應輕）,阿米卡星（amikacin, 丁氨卡那霉素）,抗菌譜最廣的氨基苷類，對腸道G-菌和銅綠 假單胞菌產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定 常用耐氨基苷類的G-菌，銅綠假單胞菌感染 的首選藥物 與羧芐西林或頭孢噻吩合用，治療中性粒細胞減少或其他免疫缺陷者感染,應用氨基糖苷類抗生素注意事項：,毒性大，嚴格控制劑量與療程 1.老年人和兒童用藥: 對老年人G-感染首選頭孢菌素或廣譜青霉素嚴重感染可聯(lián)合氨基糖苷類，但應減少劑量兒童應避免使用,2.注意早期中毒癥狀： 監(jiān)測聽力 檢查腎功