鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神病失常藥.ppt

第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥 和抗精神病失常藥,第二章,藥學專業(yè),中樞神經(jīng)的血腦屏障,第二章：鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神病失常藥,第一節(jié)：鎮(zhèn)靜催眠藥 一：鎮(zhèn)靜催眠藥的分類 1、巴比妥類 重點藥物：苯巴比妥 異戊巴比妥和硫噴妥鈉 巴比妥類構效關系 小結(jié) 2、苯二氮卓類概述 重點藥物：地西泮 奧沙西泮 艾司唑侖和阿普唑侖 3、其他類,第二節(jié)：抗癲癇藥 抗癲癇藥的分類 代表藥物：苯妥英鈉 卡馬西平 丙戊酸鈉 第三節(jié)：抗精神病失常藥 概述 抗精神病失常藥的分類 重點藥物：鹽酸氯丙嗪 奮乃靜 氟哌啶醇、鹽酸阿米替林,內(nèi)容回顧,重點回顧,第二章,藥學專業(yè),本節(jié)重點內(nèi)容,1、巴比妥類藥物的結(jié)構特點，按作用時間的分類及代表藥物，體內(nèi)代謝，酸性解離常數(shù)、脂水分配系數(shù)、代謝過程等對藥效的影響 2、苯二氮卓類藥物的結(jié)構類型、作用機理、構效關系、體內(nèi)代謝，代表藥物 3、抗癲癇藥的和結(jié)構類型，作用及臨床應用特點，代表藥物 4、抗精神病藥的結(jié)構類型及互相關聯(lián)，吩噻嗪類藥物的構效關系、穩(wěn)定性和體內(nèi)代謝，代表藥物 重點藥物：苯巴比妥、地西泮、鹽酸氯丙嗪,第二章,藥學專業(yè),謝謝！,牡 丹,第二章,藥學專業(yè),精神藥品發(fā)展歷史,20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日 1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法 1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACh 1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過 1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥 1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥 1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品第二名 1954年FDA批準氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹” 1961年利眠寧上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應用最為廣泛的處方藥 身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn) 人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的,第二章,藥學專業(yè),抗精神病藥 不影響意識 控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀 激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀 強安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥,藥物特點： 具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用長期應用一般無成癮性,作用機理： 目前一般認為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關 本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能,第二章,藥學專業(yè),抗精神病失常藥的分類,1, 吩噻嗪類 （鹽酸氯丙嗪、奮乃靜） 2, 噻噸類（硫雜蒽類） （如：氯普噻噸） 3, 丁酰苯類 （如：氟哌啶醇） 4, 二苯氮卓類 5、其它類 （如：苯甲酰胺類：舒必利）,抗精神病失常藥的分類習題,第二章,藥學專業(yè),抗精神病失常藥的分類習題,35：抗精神病失常藥從化學結(jié)構上主要可分為（A） A、吩噻嗪類、噻噸類、二苯氮卓類、丁酰苯類、其它類 B、吩噻嗪類、噻噸類、1，4-二苯氮卓類、二苯環(huán)庚烯類、其它類 C、吩噻嗪類、硫雜蒽類、1，4-二苯氮卓類、二苯環(huán)庚烯類、其它類 D、吩噻嗪類、硫雜蒽類、1，2-二苯氮卓類、二苯環(huán)庚烯類、其它類 E、硫雜蒽類、1，2-二苯氮卓類、二苯環(huán)庚烯類、 73、下列藥物中屬于吩噻嗪類抗精神失常藥的是（AE） A、奮乃靜 B、氟哌啶醇 C、氟西汀 D、阿米替林 E、氯丙嗪 16. 按化學結(jié)構分類奮乃靜屬于（C） A. 噻噸類 B. 二苯氮卓類 C. 吩噻嗪類 D. 二苯環(huán)庚烯類 E. 丁酰苯類 79：依化學結(jié)構分類，抗精神失常藥可分為（BCD） A：苯二氮卓類 B、吩噻嗪類 C、噻噸類 D、二苯氮卓類,第二章,藥學專業(yè),1、吩噻嗪類 Phenothiazines 抗精神病藥,1)、結(jié)構及作用 2)、構效關系 3)、體內(nèi)代謝 4)、穩(wěn)定性 5)、代表藥物：鹽酸氯丙嗪,第二章,藥學專業(yè),1)、吩噻嗪類藥物的結(jié)構及作用,由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥,異丙嗪 Promethazine 吩噻嗪類藥物,第二章,藥學專業(yè),第二章,藥學專業(yè),第二章,藥學專業(yè),2)、吩噻嗪類藥物的構效關系（1）, 吩噻嗪環(huán)上取代 2位取代增強活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐,第二章,藥學專業(yè),2)、吩噻嗪類藥物的構效關系（2）, 烷基側(cè)鏈的改變 母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導致作用減弱或消失 側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強,第二章,藥學專業(yè),2)、吩噻嗪類藥物的構效關系（3）, 吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構類型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類,第二章,藥學專業(yè), 與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應 立體專屬性：B區(qū) C區(qū) A區(qū) B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需 R取代產(chǎn)生光學異構體,一般左旋體作用右旋體,與多巴胺受體結(jié)合：,第二章,藥學專業(yè), C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直 其它剛性平面結(jié)構代替吩噻嗪環(huán)，活性下降 2位取代基通過誘導效應影響環(huán)系的電子密度 2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構特征，因為此構象可與多巴胺部分重疊 A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應,第二章,藥學專業(yè),3)、吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝（紅色為活性代謝物）,第二章,藥學專業(yè),5)、吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性,吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用 鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì) 可致病人光化毒反應,第二章,藥學專業(yè),2、噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥（1）,第二章,藥學專業(yè),2、噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥（2）,幾何異構體： 側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer） 活性一般 cis trans,第二章,藥學專業(yè),3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（1）,第二章,藥學專業(yè),3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（2）,第二章,藥學專業(yè),3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（3）,第二章,藥學專業(yè),3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（4）,第二章,藥學專業(yè),丁酰苯類藥物的構效關系,第二章,藥學專業(yè),4、二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 長效抗精神病藥（1）,第二章,藥學專業(yè),4、二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 長效抗精神病藥（2）,第二章,藥學專業(yè),5、苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥（1） 選擇性多巴胺D2受體拮抗劑,第二章,藥學專業(yè),5、苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥（2） 選擇性多巴胺D2受體拮抗劑,第二章,藥學專業(yè),6、二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,第二章,藥學專業(yè),7、氫化吲哚酮類 Hydroindolones抗精神病藥,第二章,藥學專業(yè),8、抗精神病藥新進展 降低毒副作用（1）,第二章,藥學專業(yè),8、抗精神病藥新進展 降低毒副作用（2）,第二章,藥學專業(yè),抗精神病藥基本結(jié)構,第二章,藥學專業(yè),巴比妥類藥物的合成通法,唑吡坦(Zolpidem)：第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠 藥，鎮(zhèn)靜催眠藥作用非常強。其他副作用很小。極少產(chǎn)生 耐藥性和成癮性，在歐美廣泛應用。 此外一些具有內(nèi)酰胺結(jié)構的雜環(huán)化合物（如甲喹酮， 又名安眠酮） ，及氨基甲酸酯類化合物也作為安眠鎮(zhèn)靜藥,其他類,選擇性作用于中樞苯二氮卓受體亞型,唑吡坦 Zolpidem,第二章,藥學專業(yè),3. 其它類鎮(zhèn)靜催眠藥（2）,內(nèi)源性促睡眠物質(zhì) 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 Melatonin,第二章,藥學專業(yè),1. 苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines,發(fā)展及結(jié)構類型 作用機制 理化通性 體內(nèi)代謝 構效關系,第二章,藥學專業(yè),1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構類型（1）, 1960年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。 具有由一個苯環(huán)和一 個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓 母核。,第二章,藥學專業(yè),1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構類型（2）,氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物，副作用小 經(jīng)構效關系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型藥物,第二章,藥學專業(yè),第二章,藥學專業(yè),1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構類型（3）, 在1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強,第二章,藥學專業(yè),1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構類型（4）, 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用,第二章,藥學專業(yè),1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構類型（5）, 在1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強,咪達唑侖Midazolam 氯普唑侖Loprazolam,第二章,藥學專業(yè),1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構類型（6）, 在4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物,第二章,藥學專業(yè),苯二氮卓類藥物的結(jié)構類型,第二章,藥學專業(yè),2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（1）,A環(huán) 7位引入吸電子取代基，活性增強，順序為NO2CF3BrCl 在6、8或9位引入這些取代基則活性降低 苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性,第二章,藥學專業(yè),2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（2）,B環(huán)（1） 是活性必需結(jié)構 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下?第二章,藥學專業(yè),2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（3）,B環(huán)（2） 3位引入羥基使毒性下降 4, 5位雙鍵飽和，活性下降 5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低 1, 2位或4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性,第二章,藥學專業(yè),2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（4）,C環(huán) 是活性必需結(jié)構 2位引入吸電子基，活性增強 ClFBrNO2CF3H 其他取代基無論引入到2、 3或4位，均使活性降低,第二章,藥學專業(yè),2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（5）,3位手性中心與B環(huán)構象，對映體活性強弱,第二章,藥學專業(yè),苯二氮卓構效關系,習 題,構效關系總結(jié)： 1：電性因素 1，4位電子云密度 2：空間因素 B、C環(huán),第二章,藥學專業(yè),苯二氮卓構效關系習題,77、影響1，4-苯二氮卓類藥物藥效主要因素是（ABC） A、當7位有強的吸電子基團存在，活性增加 B、4位是N-氧化物時，活性增強 C、在1，2-位并合三唑環(huán)，提高了與受體親和力，生物活性明顯增加 D、1位引入哌嗪基時，活性大大增加 E、2位被吸電子基氯、三氟甲基取代，其活性加強,第二章,藥學專業(yè),3). 苯二氮卓類藥物的作用機理,中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)氨基丁酸（GABA），作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多， Cl-進入細胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制 苯二氮卓受體與GABA受體復合 當苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。,第二章,藥學專業(yè),第二章,藥學專業(yè),4). 苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝,第二章,藥學專業(yè),5). 苯二氮卓類藥物的理化通性,空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解,小結(jié),巴比妥類的化學結(jié)構特征 巴比妥類的理化性質(zhì) 巴比妥類的構效關系的特點 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，需較大的脂水分配系數(shù)。大多數(shù)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的活性與lgP值有關。但脂水分配系數(shù)也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能便于轉(zhuǎn)運，到達作用部位。,第二章,藥學專業(yè),2. 巴比妥類藥物 Barbiturates,結(jié)構 分類 構效關系 體內(nèi)代謝 理化通性 代表藥物：苯巴比妥,第二章,藥學專業(yè),2). 巴比妥類藥物的分類（1）,第二章,藥學專業(yè),2). 巴比妥類藥物的分類（2）,第二章,藥學專業(yè),2). 巴比妥類藥物的分類（3）,第二章,藥學專業(yè),2). 巴比妥類藥物的分類（4）,第二章,藥學專業(yè),3). 巴比妥類藥物的構效關系,酸性解離常數(shù)對藥物作用的影響 脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響,第二章,藥學專業(yè),酸性解離常數(shù)對藥物作用的影響,第二章,藥學專業(yè),脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響（1）,lgP值2.0的藥物，易于透過血腦屏障 5位上需有兩個親脂性取代基，且取代基的碳原子總數(shù)為410 烯烴取代，體內(nèi)易氧化，作用時間短 引入鹵素，增強作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用喪失,第二章,藥學專業(yè),脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若兩個酰胺N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為驚厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進入CNS快，起效快；同時也易于再分部到其他組織，持續(xù)作用時間短。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失,第二章,藥學專業(yè),4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（1）,5位取代基的生物氧化（1）,第二章,藥學專業(yè),4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（2）,5位取代基的生物氧化（2）,第二章,藥學專業(yè),4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（3）,5位取代基的生物氧化（3）,第二章,藥學專業(yè),4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（4）,酶促水解開環(huán),第二章,藥學專業(yè),4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（5）,脫硫,第二章,藥學專業(yè),4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（6）,N脫烴基,第二章,藥學專業(yè),5). 巴比妥類藥物的理化通性,互變異構性 酸性 易水解性,第二章,藥學專業(yè),巴比妥類藥物的互變異構,內(nèi)酰胺 Lactam 內(nèi)酰亞胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,第二章,藥學專業(yè),巴比妥類藥物的酸性,巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強酸性。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。,第二章,藥學專業(yè),巴比妥類藥物的不穩(wěn)定性,易水解開環(huán)，速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速,第二章,藥學專業(yè),巴比妥類藥物的使用限制,療效確實，生產(chǎn)簡便，歷史悠久 停藥反跳 成癮性 肝酶誘導活性，耐藥 過量引起中毒，甚至死亡,氟哌啶醇、鹽酸阿米替林,奮乃靜,4-3-（2-氯吩噻嗪-10）-丙基-哌嗪乙醇 過非那嗪。,結(jié)構特點：以堿性哌嗪環(huán)置換其側(cè)鏈二甲氨基 發(fā)現(xiàn)另一吩噻嗪類化合物 理化性質(zhì)：1、與Chlorpromazine相似，本品易被氧化；2、對光敏感，日光照射2h后，逐漸變色。3、本品可被氧化劑氧化而顯色。 作用：為中樞抑制劑。用于慢性精神分裂癥、狂燥癥、焦慮癥等，有鎮(zhèn)吐作用；抗精神病作用較Chlorpromazine強6-10倍。 氟奮乃靜的長效藥物,奮乃靜習題,奮乃靜習題,32、下列敘述中哪條與奮乃靜不符（D） A、化學名4-3-（2-氯吩噻嗪-10）-丙基-哌嗪乙醇 B、易氧化漸變色，可能是生成不同的醌式結(jié)構而顯色 C、結(jié)構中含吩噻嗪環(huán)及哌嗪環(huán) D、與吡啶硫酸銅溶液作用，生成紫堇色 E、為中樞抑制劑。用于慢性精神分裂癥、狂燥癥、焦慮癥等，有鎮(zhèn)吐作用,鹽酸氯丙嗪,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 鹽酸鹽,發(fā)現(xiàn)： 結(jié)構特點： 理化性質(zhì) 構效關系,見光或空氣易被氧化 有苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化，見光或空氣放置變?yōu)榧t色。溶液中加入對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，均可阻止變色。 鑒別：a, 本品水溶液遇氧化劑時氧化變色。加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構而顯紅色 b,與三氯化鐵試液作用，顯穩(wěn)定的紅色。 c, 苦味酸鹽結(jié)晶，mp.175179。,吩噻嗪構效習題,同類藥物,第二章,藥學專業(yè),同類藥物,美索達嗪,乙酰丙嗪,奮乃靜,氟奮乃靜,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,吩噻嗪構效習題,27、下述與吩噻嗪類抗精神失常藥構效關系不符的是（D） A、吩噻嗪環(huán)的硫原子用乙撐基取代有較強的抗抑郁作用 B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用 C、N10側(cè)鏈上的二甲氨基用堿性雜環(huán)如：哌嗪環(huán)取代可增加活性 D、氯丙嗪的2-氯原子用乙?；〈稍黾涌咕袷СＷ饔?E、奮乃靜的2-氯原子用三氟甲基取代不僅增加活性且作用持久 83、影響吩噻嗪類藥物藥效主要因素是（ABC） A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加強 B、吩噻嗪環(huán)上的氮原子（10位）與側(cè)鏈堿性氨基之間的碳鏈相隔三個碳原子為宜 C、側(cè)鏈末端的堿性氨基可以是哌嗪基 D、側(cè)鏈末端的堿性氨基是季胺時，活性極大增強 E、當7位有強的吸電子基團存在，活性增加,構效關系,X-線衍射結(jié)構測定,Chlorpromazine苯環(huán)2位的氯原子引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核是這類藥物分子抗精神病作用的重要的結(jié)構特征， 失去氯原子則無抗精神病作用。,X-線衍射結(jié)構測定,吩噻嗪類主要是與多巴胺受體結(jié)合發(fā)揮藥效。受體由A、B、C三部分組成， Chlorpromazine和多巴胺的構象能部分重疊,結(jié)構特點,母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構為兩個苯環(huán)，聯(lián)結(jié)一個含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構化合物。 不在同一平面， 二個苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面彎曲角。,發(fā)現(xiàn),在研究抗組織胺藥異丙嗪過程中，發(fā)現(xiàn)還具有鎮(zhèn)靜作用，并能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間。 進一步研究構效關系時，發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine具有很強的抗精神失常作用， 為精神病的化學治療開辟了新的領域,丙戊酸鈉,2-丙基戊酸鈉（又名2-丙基纈草酸鈉）,1、穩(wěn)定性好：自然光照30天，仍十分穩(wěn)定 2、具有極強的吸濕性 3、鑒別反應：Sodium Valproate分子中的羧酸基與醋酸氧鈾反應形成不解離的羧酸氧鈾配位化合物，其配位化合物與羅丹明B結(jié)合生成可溶于苯的粉紅色染料。在紫外光下顯橙色熒光，最小檢出量為40g， 4、5%水溶液的PH為7.5-9.0 5、其作用機制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代謝，使腦內(nèi)GABA水平提高,丙戊酸鈉習題,丙戊酸鈉習題,72、下列敘述中哪些與丙戊酸鈉相符（ABD） A、為廣譜抗癲癇藥 B、作用機制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代謝，使腦內(nèi)GABA水平提高 C、在空氣中易吸收二氧化碳，使水溶液混濁 D、 5%水溶液的PH為7.5-9.0 E、易溶于乙醇，難溶于水,卡馬西平,命名： 5H-二苯并b，f氮雜卓-5-甲酰胺 結(jié)構特點：2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。 二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系。在 238nm和285nm有最大吸收 具有尿素的結(jié)構,穩(wěn)定性：在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定 片劑在潮濕環(huán)境中保存時，藥效降至原來的1/3，這可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導致溶解和吸收差所致。 長時間光照，固體表面由白變橙黃色，故本品需避光保存。 鑒別反應： 硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應。 代謝：主要代謝產(chǎn)物為10、11環(huán)氧卡馬西平和10、11-二羥基卡馬西平,卡馬西平習題,卡馬西平習題,33、具有下列化學結(jié)構的藥物為（C） A：舒必利 B：阿米替林 C：卡馬西平 D：氟西汀 E：苯妥英 34、下列敘述中與卡馬西平不符的是（B） A：三環(huán)結(jié)構為一共軛體系，在紫外238nm和285nm有最大吸收 B：水溶液露置空氣中吸收CO2，出現(xiàn)混濁 C：在三環(huán)的5-位氮原子上有一個氨甲酰基 D：在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定 E：主要代謝產(chǎn)物為10、11環(huán)氧卡馬西平和10、11-二羥基卡馬西平,苯妥英鈉,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽 又名大倫丁鈉 是治療癲癇大發(fā)作和部分發(fā)作的首選藥物,1、鈉鹽具有吸濕性：鈉鹽具有吸濕性，放置空氣中容易吸收CO2而析出苯妥英，水溶液呈堿性。 2、苯妥英鈉的鑒別反應：加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀，但不溶于氨溶液中；吡啶硫酸銅溶液 作用生成藍色絡鹽。（用于鑒別Phenytoin Sodium與巴比妥類藥物）。 3、苯妥英鈉的水解 ： （環(huán)狀酰脲結(jié)構）與堿加熱可以分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（供鑒別）,苯妥英鈉習題,苯妥英鈉習題,13、因易吸收CO2，在用前才能配制的注射劑為 A、鹽酸氯丙嗪 B、艾司唑侖 C、苯妥英鈉 D、氟西汀 E、氟哌啶醇 74、苯妥英鈉的性質(zhì)和作用與下列哪些項相符 A、為酰脲類化合物 B、本品水溶液顯堿性 C、水溶液露置空氣中吸收CO2析出白色沉淀 D、為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 E、與吡啶硫酸銅試液反應，生成紫色絡合物,第二章,藥學專業(yè),抗癲癇藥 Antiepileptics,巴比妥類及其同型物 乙內(nèi)酰脲類及其同型物 苯二氮卓類 二苯并氮雜卓類 脂肪羧酸類 磺酰胺類 其它類型,第二章,藥學專業(yè),1、巴比妥類及其同型抗癲癇藥（1）,苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大發(fā)作 過量引發(fā)驚厥,甲苯比妥 Mephobarbital 1935年,美沙比妥 Metharbital 1952年,第二章,藥學專業(yè),1、巴比妥類及其同型抗癲癇藥（2）,苯巴比妥 Phenobarbital 撲米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗驚譜廣,第二章,藥學專業(yè),2、乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥（1）,乙內(nèi)酰脲類 Hydantoins,苯妥因（鈉） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大發(fā)作，精神運動型發(fā)作 誘發(fā)小發(fā)作 抗外周神經(jīng)痛，抗室性心律失常 生效慢，用于維持和預防發(fā)作 消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年,第二章,藥學專業(yè),2、乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥（2）,噁唑烷雙酮類 Oxazolidinediones,三甲雙酮 Trimethadione 甲乙雙酮 Paramethadione 1946年 1949年 小發(fā)作 肝、腎、骨髓毒性大,第二章,藥學專業(yè),2、乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥（3）,丁二酰亞胺類 Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小發(fā)作首選,第二章,藥學專業(yè),2、乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥（4）,開環(huán)類似物,苯乙酰脲 Phenacemide 1951年,第二章,藥學專業(yè),第二章,藥學專業(yè),3、苯二氮卓類抗癲癇藥,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam 硝西泮 Nitrozepam 氯硝西泮 Clonazepam 勞拉西泮 Lorazepam,第二章,藥學專業(yè),4、二苯并氮雜卓類抗癲癇藥,卡馬西平 奧卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 1974年上市，廣譜抗驚 抗外周神經(jīng)痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常 肝、造血系統(tǒng)毒性,第二章,藥學專業(yè),5、脂肪羧酸類抗癲癇藥（1）,丙戊酸鈉 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide 1978年，廣譜低毒 增加腦內(nèi)GABA濃度,第二章,藥學專業(yè),5、脂肪羧酸類抗癲癇藥（2）,GABA體內(nèi)生物合成及代謝,第二章,藥學專業(yè),5、脂肪羧酸類抗癲癇藥（3）,擬GABA藥物,普羅加比 Progabide 加巴噴丁 Gabapentin 抗癲癇，抗痙攣，抗運動失調(diào),第二章,藥學專業(yè),Halogabide的腦內(nèi)代謝,第二章,藥學專業(yè),5、脂肪羧酸類抗癲癇藥（3）,GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,氨己烯酸 Vigabatrin 頑固型癲癇，伴智障型癲癇,第二章,藥學專業(yè),6、磺酰胺類抗癲癇藥,第二章,藥學專業(yè),7、其它類型抗癲癇藥（1）,第二章,藥學專業(yè),7、其它類型抗癲癇藥（2）,抗癲癇藥的分類,乙內(nèi)酰胺類（苯妥英鈉） 丁二酰亞胺（乙琥胺） 苯二氮卓類（安定） 二苯并氮雜卓類（卡馬西平）,環(huán)丙酰脲結(jié)構,抗癲癇藥的分類習題,抗癲癇藥的分類習題,20、抗癲癇藥物的類型為：（A） A：乙內(nèi)酰脲類、丁二酰亞胺類、苯二氮雜卓類、卡馬西平類 B：乙內(nèi)酰脲類、巴比妥類、苯二氮雜卓類、卡馬西平類 C：乙內(nèi)酰脲類、丁二酰亞胺類、苯二氮雜卓類、氨基甲酸酯類 D：乙內(nèi)酰脲類、丁二酰亞胺類、氨基甲酸酯類、卡馬西平類,艾司唑侖和阿普唑侖,1、三唑環(huán)的引入，使1,2位不易水解，增強了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性 2、在酸性情況下 , 室溫即可在 5.6 位發(fā)生水解 3、結(jié)構中含有兩個苯環(huán)，1位無甲基 4、用于焦慮失眠也有抗癲瘸大小發(fā)作的作用,1、母體結(jié)構系由兩個苯環(huán) , 一個七元二氮雜環(huán)和一個五元含氮雜環(huán)并合而成； 在三唑環(huán)上有甲基；并苯環(huán)上有氯取代 2、 抗焦慮作用比地西泮強10 倍 3、 體內(nèi)代謝物為 4-羥基阿普唑侖 , 活性原藥的 1/2,艾司唑侖和阿普唑侖習題,1,2-位駢入咪唑環(huán)（或稱為三唑環(huán)），受體的親和力及代謝的穩(wěn)定性增強,艾司唑侖和阿普唑侖習題,11. 下列敘述中與阿普唑侖不符的是（B） A. 母體結(jié)構系由兩個苯環(huán) , 一個七元二氮雜環(huán)和一個五元含氮雜環(huán)并合而成 B. 在三唑環(huán)上沒有取代基 C. 并苯環(huán)上有氯取代 D. 抗焦慮作用比地西泮強10 倍 E. 體內(nèi)代謝物為 4-羥基阿普唑侖 , 活性原藥的 1/2 19. 下列敘述哪條與艾司唑侖不符（A） A. 在三唑環(huán)上帶有甲基 B. 三唑環(huán)的引人增強了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性 C. 在酸性情況下 , 室溫即可在 5.6 位發(fā)生水解 D. 結(jié)構中含有兩個苯環(huán) E. 用于焦慮失眠也有抗癲瘸大小發(fā)作的作用,奧沙西泮,在酸或堿中加熱水解（1，2位水解，產(chǎn)生芳伯氨基） , 然后經(jīng)重氮化反應 , 與 - 萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，無此反應 是地西泮的活性代謝產(chǎn)物，又名：舒寧；去甲羥基安定,1位無甲基 3位有手性碳原子，右旋體作用強于左旋體，目前使用外消旋體,7- 氯 -l ,3- 二氫 -3- 羥基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,奧沙西泮習題,奧沙西泮習題,14. 奧沙西泮的化學名為（B） A.7- 氯 -1,3- 二氫 -2- 羥基 -5 -苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 B.7- 氯 -l ,3- 二氫 -3- 羥基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 C .7- 氯 -1,3- 二氫 -l- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 D.8- 氯 -1,3- 二氫 -3- 羥基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 E.8- 氯 -1,3- 二氫 -1- 甲基 -5- 苯基 -2H- 1,4 一苯并二氮卓 2-酮 15. 與奧沙西泮性質(zhì)相符的是（C） A. 體內(nèi)代謝途徑為 N- 去甲基 ,3- 位羥基化 , 代謝產(chǎn)物仍有鎮(zhèn)靜催眠作用 B. 易溶于水幾乎不溶于乙醚 C. 在酸或堿中加熱水解 , 然后經(jīng)重氮化反應 , 與 - 萘酚作用生成橙色沉淀 D. 與吡啶硫酸銅試液作用顯紫堇色 E .水溶液加 AgN03 析出白色沉淀,地西泮,結(jié)構特點：苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)駢合 的母核 命名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 商品名：安定、苯甲二氮卓,1、地西泮的水解性 水解開環(huán)方式發(fā)生在1,2位或4,5位 4，5位開環(huán)為可逆性水解（應用） 1，2位開環(huán)為不可逆性水解（應用）,2、鑒別反應： 本品的稀鹽酸溶液，加碘化鉍鉀試液，桔紅色沉淀B.HBiI4），放置顏色漸深。,地西泮習題,合成,臨床應用 作用機理 吸收代謝,第二章,藥學專業(yè),6). 苯二氮卓類藥物的代表藥物（1）,地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解開環(huán)；腸道 內(nèi)又閉環(huán)成原藥。 1位去甲基及3位羥基化的 代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性,第二章,藥學專業(yè),Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H- 2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine 1,3-Dihydro-2H-,第二章,藥學專業(yè),6). 苯二氮卓類藥物的代表藥物（2）,Diazepam的合成路線,第二章,藥學專業(yè),臨床作用：發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用， 主要用于治療神經(jīng)官能癥,作用機理：作用于中樞的苯二氮卓受體,吸收代謝：口服后，胃液中4，5位水解開環(huán)；腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性,第二章,藥學專業(yè),合成,地西泮習題,22、下列敘述中哪條與地西泮不符（D） A：結(jié)構中有兩個苯環(huán) B：結(jié)構中含有甲基 C：在胃中可引起4,5-開環(huán) D：從體內(nèi)的活性代謝物發(fā)現(xiàn)的 E：化學名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮,添加氫（外加氫）的概念,若雜環(huán)尚未含有最大可能數(shù)目的非聚集雙鍵，這樣的飽和氫原子為外加氫（添加氫）,區(qū)別：是否有最多數(shù)目非聚集雙鍵 定位氫：在環(huán)系上為了提供結(jié)構特征而添加的兩個氫中的一個（不是結(jié)構位置上的那一個）。由定位號和H，加上圓括號，緊接在結(jié)構特征定位號的后面。 置于環(huán)系之前，由定位號和H表示其飽和元素位置，還可指示主要功能,定位氫（指示氫）概念,雜環(huán)已經(jīng)含有最多數(shù)目的非聚集雙鍵之外，還含有的飽和氫原子（兩個二價元素中間的飽和氫不算）稱作“指示氫”或“標氫”（注意命名時的寫法）,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮,1，2位開環(huán)為不可逆性水解（應用）,在7位和1，2位有強的吸電子基團（如-NO2或三唑環(huán)等）存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行。 硝基安定、氯硝安定三唑安定、甲基三唑安定、甲基三唑氯安定和噻三唑安定作用之所以強，可能與此有關。,4，5位開環(huán)為可逆性水解（應用）,4，5位開環(huán)為可逆性水解。 在體溫和酸性條件下，4，5位間開環(huán)，當pH提高到中性或堿性時重新環(huán)合,前體藥物RO-7355,水溶性前藥，在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用,水解開環(huán)方式發(fā)生在1,2位或4,5位,由于 具酰胺及烯胺結(jié)構，遇酸或堿液，受熱易水解生成2-甲氨基5-氯-二苯甲酮和甘氨酸,異戊巴比妥和硫噴妥鈉,巴比妥類構效關系,巴比妥類的構效關系習題,理化性質(zhì)和藥效的關系,理化性質(zhì)和藥效的關系,藥物結(jié)構的變化直接導致其理化性質(zhì)的變化，從而產(chǎn)生藥效的差異。通常以下幾個因素對藥效影響較大。 1、溶解度和分配系數(shù)（P） 2、解離度（PKa） 3、電子密度分布 4、立體結(jié)構 作用強弱和快慢-藥物的理化性質(zhì) 作用時間長短-藥物的體內(nèi)代謝速度,第二章,藥學專業(yè),作用與脂水分配系數(shù)的關系,一定的脂水分配系數(shù) 保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位 溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運 溶于脂 透過細胞膜,第二章,藥學專業(yè),解離度與藥效的關系,在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度 影響進入腦內(nèi)藥物的量 影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的快慢,巴比妥類藥物的構效關系習題,12. 下列敘述中哪條與巴比妥類藥物的構效關系不符（C） A. 以硫代替 2- 位碳上的氧原子 , 藥物的起效快 , 作用時間短 B.5- 位碳原子上必須沒有氫 , 否則不易透過血腦屏障 C. 適當?shù)闹苄杂欣谒幮У陌l(fā)揮 , 因此 5- 位的二個取代基碳原子數(shù)目之和應為9-12 之間 D.5- 位取代基與作用時間長短有關。 E. 兩個氮原子都引入甲基則產(chǎn)生驚厥作用 80、巴比妥類催眠藥的作用和持續(xù)時間的長短與下列哪些敘述有關（BCD） A、與化合物解離度有關 B、與化合物脂溶性和解離度有關 C、與5-位取代基是否氧化有關 D、與5-位雙取代碳原子數(shù)目有關 E、與化合物水溶性有關 81、影響巴比妥類藥物鎮(zhèn)靜催眠作用因素（CDE