彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展.ppt

彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤的診斷與治療 現(xiàn)狀和進(jìn)展,山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 楊錫貴,Lymphoma according to WHO,MZL + MALT,17%,MCL,6%,DLBCL,30%,LL,1%,BL,3%,HIV/PTL,2%,Unclassified,2%,SLL/CLL,10%,CTCL,1%,FL,21%-35%,ALCL,1%,PTCL,6%,B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病,濾胞型淋巴瘤,彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤,間變型大細(xì)胞淋巴瘤,皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤,T細(xì)胞白血病,結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,主要病理類(lèi)型NHL的地區(qū)分布特點(diǎn),一、流行病學(xué)和病因?qū)W(1),在歐美國(guó)家，DLCBL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亞洲國(guó)家占NHL大于40%，而我國(guó)的發(fā)病率缺乏全國(guó)性的確切的統(tǒng)計(jì)資料 DLBCL占成人NHL的3040，而在兒童NHL中的比例不足5。國(guó)內(nèi)幾組較大宗病例的病理報(bào)告中，DLBCL在NHL中占2551%。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道的1 125例初治NHL中，DLBCL占327 近幾十年來(lái)，DLBCL的發(fā)病率有所上升，至少部分原因與人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān)。,一、流行病學(xué)和病因?qū)W(2),DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多，中位年齡為5070歲。男性略多于女性，男女比例約為1.3:l 近年國(guó)內(nèi)的幾組報(bào)告的中位年齡為499546歲，男女比例為1.12.0：1 DLBCL的病因尚不明確。免疫缺陷的患者較正常人易發(fā)生DLBCL，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病患者DLBCL發(fā)病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的陽(yáng)性率高于其他DLBCL患者 少數(shù)DLBCL系由其他類(lèi)型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)，如濾泡淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病小B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。,二、病理學(xué)(1),DLBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細(xì)胞的彌漫性生長(zhǎng)，而正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全消失 大細(xì)胞的細(xì)胞核大小等于或超過(guò)正常巨噬細(xì)胞核，或超過(guò)正常淋巴細(xì)胞的二倍,二、病理學(xué)(2),REAL分類(lèi)和WHO分類(lèi)中的DLBCL在其他分類(lèi)系統(tǒng)中分屬于不同的類(lèi)型 即：Rappaport分類(lèi)中的彌漫組織細(xì)胞性、彌漫淋巴細(xì)胞性和組織細(xì)胞性淋巴瘤； Kiel分類(lèi)中的中心母細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞、B大細(xì)胞間變淋巴瘤； Lukes-collins分類(lèi)中的大裂濾泡中心細(xì)胞、大無(wú)裂濾泡中心細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞淋巴瘤； 工作分類(lèi)中的彌漫大細(xì)胞、大細(xì)胞免疫母細(xì)胞、彌漫大細(xì)胞和小細(xì)胞混合淋巴瘤。工作分類(lèi)中的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤中80%85是DLBCL。,世界衛(wèi)生組織 (WHO; 1999, 2007),黃色字體的分類(lèi)是在2007年3月由WHO淋巴瘤臨床咨詢(xún)委員會(huì)建議增加的。,DLBCL的細(xì)胞來(lái)源,原發(fā)結(jié)外：CNS、皮膚、胃、睪丸等,直接發(fā)生(de novo) 低度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來(lái),原發(fā)結(jié)淋巴：,DLBCL臨床病理亞型,原發(fā)縱隔(胸腺) B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)滲出性 淋巴瘤 血管內(nèi)大B 細(xì)胞淋巴瘤,彌漫大B可能的獨(dú)特亞型與形態(tài)學(xué)變異型,Plasmablastic lymphoma,ALK positive,Possible distinct entities,Morphological variants,Centroblastic,Immunoblastic,T-cell/histiocytic rich,免疫表型,DLBCL表達(dá)B細(xì)胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79。10的DLBCL表達(dá)CD5，CDl0的陽(yáng)性率約為2550，部分病例表達(dá)CD43,BCL-2陽(yáng)性率約為3050，BCL-6陽(yáng)性率約70 50%70的病例表達(dá)表面或胞漿免疫球蛋白，尤其是漿細(xì)胞分化的病例胞漿免疫球蛋白常為陽(yáng)性 CD30陽(yáng)性主要見(jiàn)于間變大B細(xì)胞淋巴瘤，但也偶見(jiàn)于其他亞型 Ki-67增殖指數(shù)一般大于40，部分病例可高達(dá)90以上,細(xì)胞遺傳學(xué),根據(jù)DLBCL生物學(xué)行為與預(yù)后可以將其分為多個(gè)亞組，表明它仍然是一種異質(zhì)性的疾病 與其他B細(xì)胞來(lái)源的NHL相似，大多數(shù)DLBCL病例有免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的重排，常見(jiàn)可變區(qū)的體細(xì)胞突變。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的陽(yáng)性率為20%30。Bcl -6基因易位的發(fā)生率最高可達(dá)3040 少數(shù)患者存在c-myc基因重排 推測(cè)DLBCL中惡性淋巴細(xì)胞的來(lái)源為生發(fā)中心細(xì)胞或生發(fā)中心后細(xì)胞。,三、發(fā)病機(jī)制1,DLBCL同其他惡性腫瘤一樣，發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的多步驟過(guò)程，在這一過(guò)程中，多基因病變逐漸累積，形成惡性克隆 DLBCL是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的病癥，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及染色體易位、異常體細(xì)胞高頻突變、基因擴(kuò)增、缺失和突變等各個(gè)方面。,三、發(fā)病機(jī)制2,根據(jù)基因表達(dá)譜將DLBCL分為三種組織學(xué)不易區(qū)分的分子亞型 活化B細(xì)胞樣(activated Bcelllike，ABC) 生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinal centreBcelllike，GCB） 和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBL） 這些亞型在基因表達(dá)上存在不同，由不同階段的B細(xì)胞產(chǎn)生明顯的分化產(chǎn)生。 不同的基因變異表達(dá)表明惡性程度不同 三種亞型在臨床表現(xiàn)，化療有效率和對(duì)靶向治療的反應(yīng)等方面存在差異?；谝陨显?，我們將每種亞型都視為單獨(dú)的腫瘤。,A suite of transcription factors shapes the phenotype of the germinal-center B cell (Fig. 1).,一系列轉(zhuǎn)錄因子使生發(fā)中心B細(xì)胞表型成型 示意圖,三、發(fā)病機(jī)制3,GCB淋巴瘤表達(dá)成千上百的定義生發(fā)中心B細(xì)胞的基因,惡性克隆細(xì)胞持續(xù)進(jìn)行體細(xì)胞超突變.并且這些細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生IgH 種類(lèi)轉(zhuǎn)變 相反，ABC淋巴瘤具有漿細(xì)胞的表達(dá)過(guò)程，包括免疫球蛋白分泌的主要調(diào)控者轉(zhuǎn)錄因子。 NF-B信號(hào)途徑的的結(jié)構(gòu)性激活能引起ABC淋巴瘤表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子IRF4，這可能會(huì)推動(dòng)它們向漿細(xì)胞分化。 但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1導(dǎo)致的基因損傷來(lái)全面阻止向漿細(xì)胞的分化,三、發(fā)病機(jī)制4,阻止分化似乎是ABC淋巴瘤發(fā)病機(jī)制中非常重要的一個(gè)早期步驟，但是前體細(xì)胞的本質(zhì)還不清楚。 這些淋巴瘤含有大量的AID，并且它們IgH基因高度突變絕大多數(shù)的ABC淋巴瘤不經(jīng)歷類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組，并且表達(dá)IgM，這與多數(shù)正常生發(fā)中心B細(xì)胞和GCB淋巴瘤不同 它們可能起源于IgM陽(yáng)性的后生發(fā)中心記憶細(xì)胞或者起源于能夠表達(dá)AID的前生發(fā)中心B細(xì)胞。,三、發(fā)病機(jī)制5,第三種亞型，PMBL是一種發(fā)生于縱隔的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 主要發(fā)生于青年女性（3035歲）。 這種腫瘤常含有胸腺細(xì)胞殘留，所以推斷該腫瘤可能起源于一種少見(jiàn)的胸腺B細(xì)胞。 盡管ABC和GCB淋巴瘤可以將腫瘤細(xì)胞種植在胃腸道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至鄰近的胸腺組織 僅靠臨床特點(diǎn)難以將PMBL與其他亞型區(qū)別開(kāi)來(lái)，但是基因表達(dá)分析加以鑒別。 PMBL基因表達(dá)的標(biāo)記中含一種與霍奇金淋巴瘤有關(guān)的分子。霍奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B細(xì)胞。但是，這兩種淋巴瘤不同之處在于PMBL一般表達(dá)成熟B細(xì)胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表達(dá)。,四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價(jià)值(1),多數(shù)研究PET-CT對(duì)淋巴瘤的診斷分期價(jià)值的文章為回顧性研究。 而通常對(duì)于PET掃描的結(jié)果分析不是盲目的，核醫(yī)學(xué)專(zhuān)家必須參考其他影像學(xué)結(jié)果來(lái)判定PET結(jié)果，可以減少結(jié)果偏差。 PET掃描對(duì)于淋巴瘤特別是DLBCL的診斷價(jià)值有顯著意義。 到目前為止各個(gè)發(fā)表的研究均提示PET-CT掃描對(duì)淋巴瘤分期有較大優(yōu)勢(shì) 但是PET掃描對(duì)于有較高放射性同位素?cái)z取的頸部肌肉組織有誤導(dǎo)作用，表現(xiàn)為單側(cè)和局灶性病變(例如胸鎖乳突肌頭部)，或者將鎖骨上淋巴結(jié)和胸淋巴結(jié)誤認(rèn)為是淋巴瘤病灶,四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價(jià)值(2),大量的研究已經(jīng)證實(shí)PET或PET-CT在DLBCL一線(xiàn)、挽救或大劑量化療結(jié)束時(shí)療效評(píng)價(jià)的價(jià)值。 Zijlstra等的Meta分析顯示FDGPET在一線(xiàn)治療結(jié)束后檢測(cè)DLBCL殘留病灶的敏感性和特異性分別是72 (95CI，61 82)和100 (95CI，97 100)。 在這種情況下，PET的價(jià)值在于在病人治療后沒(méi)有任何其它臨床或生化的疾病證據(jù)的情況下，鑒別活性腫瘤和殘留灶壞死或纖維化的能力。 傳統(tǒng)解剖成像模式通常無(wú)法對(duì)其進(jìn)行鑒別，因?yàn)檫@些組織的形態(tài)學(xué)特征通常不能區(qū)分。然而，殘留灶PET假陽(yáng)性的發(fā)現(xiàn)也可見(jiàn)到。,1例NHL 彌漫大B 治療前,治療后,五、診斷和分期(1),DLBCL的診斷依賴(lài)病理 與其他類(lèi)型的淋巴瘤一樣，臨床醫(yī)師需要結(jié)合患者的癥狀體征，考慮到淋巴瘤或類(lèi)似疾病的診斷，然后進(jìn)行病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查 推薦進(jìn)行淋巴結(jié)活檢或結(jié)外組織活檢，而穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是不夠的，因?yàn)楹笳卟荒芴峁┩暾牧馨徒Y(jié)結(jié)構(gòu)，診斷意義有限 必要時(shí)須重復(fù)活檢以保證診斷的準(zhǔn)確性 病理診斷除依據(jù)形態(tài)學(xué)外，還應(yīng)注意免疫表型，必要時(shí)須分子遺傳學(xué)檢測(cè)。常用的免疫組化標(biāo)志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。,五、診斷和分期(2),DLBCL的分期系統(tǒng)采用改良的Ann Arbor分期。這一分期系統(tǒng)最早借用自霍奇金淋巴瘤，盡管之后進(jìn)行了改良，但對(duì)于非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后判斷及治療選擇的準(zhǔn)確程度仍不盡理想 作為腫瘤診斷的普遍規(guī)律，大多數(shù)腫瘤的分期是判斷預(yù)后的決定性因素，同一期別的患者具有相對(duì)一致的預(yù)后，分期有助于不同治療中心或不同治療方法之間臨床療效的比較 但對(duì)DLBCL來(lái)說(shuō)，分期只是判斷預(yù)后的多種重要因素之一。這一現(xiàn)象體現(xiàn)在侵襲性淋巴瘤的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(internationalprognostic index，IPI)中,五、診斷和分期(3),IPI的定義是基于研究中確定的5個(gè)獨(dú)立影響預(yù)后的因素，建立了一個(gè)預(yù)后判斷系統(tǒng) 這5個(gè)獨(dú)立影響預(yù)后的因素分別為年齡、分期、結(jié)外累及部位的數(shù)目、行為狀態(tài)ECOG評(píng)分、血清LDH水平；年齡60歲、分期期、結(jié)外累及部位的數(shù)目l、行為狀態(tài)ECOG評(píng)分2、血清LDH水平正常上限為不良因素 根據(jù)不良預(yù)后因素的數(shù)目可以把侵襲性淋巴瘤患者分為低危(1ow risk)、低中危(1ow in-termediate risk)、高中危(high intermediate risk)、高危(high risk)4個(gè)組，,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (IPI),年齡調(diào)整IPI (aaIPI) 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3,IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5,所有患者：危險(xiǎn)因素 年齡60 LDH1正常值 PS 24 或 結(jié)外累及1個(gè)部位,年齡調(diào)整IPI (aaIPI) : 患者60 危險(xiǎn)因素 或 PS 2-4 LDH1正常值,Survival according to risk group defined by the International Prognostic Index,IPI limitations Evolution of subsets of patients not well predicted Little insight into the biology of the disease,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987994.,Low risk Low intermediate risk High intermediate risk High risk,Time (years),Proportion (%),0,25,50,75,100,0,2,4,8,6,10,Overall survival,(n = 2,031),根據(jù)腫瘤細(xì)胞來(lái)源不同的預(yù)后分組,DNA 芯片用于化療后患者的預(yù)后評(píng)估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,Activated B-celllike,Type 3,Germinal-center B-celllike,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Level of gene expression,Low,DLBCL的治療,六、,侵襲性NHL治療進(jìn)展,DLBCL的治療策略,早期DLBCL淋巴瘤的治療,傳統(tǒng)上，放療作為I/II期DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療 其后，放化療與單純化療都用于早期DLBCL的治療 現(xiàn)代：利妥昔單抗加入聯(lián)合化療加或不加放療用于早期DLBCL的治療,CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCL,Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391. Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26. Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023. Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.,ECOG 試驗(yàn) (Glick J 等；Horning S 等),I期巨塊型和II期 CHOP (6-8個(gè)周期) 達(dá)完全緩解的患者，接受放射治療(RT) vs CHOP治療 10年時(shí)， CHOP-RT組的 DFS (無(wú)病生存) 和TTP (至進(jìn)展時(shí)間) 更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為 81%,SWOG 試驗(yàn) (Miller TP等),I 和II期，非巨塊型 CHOP (3 個(gè)周期) + RT vs CHOP (8 個(gè)周期) 9年時(shí)， CHOP-RT組的 DFS and TTP更佳 ，且毒性更低，但OS (總體生存) 相似,GELA 試驗(yàn) (Fillet G等),老年，IPI = 0 CHOP (4 個(gè)周期) + RT vs CHOP CR、5年EFS或5年OS均無(wú)改善,R,CHOP x 4,CHOP x 4 + RT,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years,Survival (%),CHOP x 4 (n = 277),CHOP x 4 + RT (n = 299),P = 0.6 Median follow-up: 6.6 years,The LNH93-4 study: Overall survival,Fillet G, et al. ASH 2005; Abstract accepted.,pts 60 y; aa-IPI 0,R-CHOP治療早期DLBCL根據(jù),短程R-CHOP+IFRT (受累區(qū)域放射治療) 的SWOG 0014初步研究 根據(jù)晚期疾病的結(jié)果，已達(dá)成共識(shí)，在CHOP中加用利妥昔單抗是對(duì)已公布數(shù)據(jù)的合理延伸,組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變： 與歷史資料比較,SWOG 0014,無(wú)進(jìn)展生存 SWOG-0014,登記后年數(shù),風(fēng)險(xiǎn)例數(shù) 復(fù)發(fā)或死亡 2年估計(jì)值 S0014 62 6 94%,組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)論,CHOP (3) + 放療中加入利妥昔單抗 改善最初2年的預(yù)后 降低復(fù)發(fā) 降低死亡 不增加毒性 值得進(jìn)一步研究,SWOG 0014,中晚期DLBCL治療,傳統(tǒng)化療方案,第一代 C-MOPP CHOP BACOP COMLA CAP-BOP 第二代 m-BACOD ProMACE/MOPP,第三代 ProMACE-CytaBOM MACOP-B COP-BLAM III 第四代 ACVBP HyperCVAD CHOEP CHOP-14 CHOEP-14,不同化療方案的療效比較,100 80 60 40 20 0,0 5 10 15,CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-BACOD,Years,Fisher. N Engl J Med 1993;328:10026,Overall survival (%),Milpied N, et al. New Engl J Med 2004; 350:12871295 updated.,IPI 2: n = 101,Benefit of high-dose therapy/ASCR in first CR,100,80,60,40,20,0,70,60,50,40,30,20,10,0,Months,Event-free survival,P = 0.002,BEAM + auto: n = 55,CHOP: n = 46,56%,27%,Haioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030.,Months,DFS,P = 0.02,0,20,40,60,80,100,0,24,48,72,96,120,144,% survival,100,Induction phase ACVBP: 4 cycles,CR,Sequential consolidation MTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-C,MTX / CBV + auto,RANDOM I ZAT I ON,IPI 23: n = 236,Benefit of high-dose therapy/auto in first CR,OS,P = 0.04,0,20,40,60,80,0,24,48,72,96,120,144,Months,ACVBP + sequential consolidation,10 12 14 16 18 20 22 26,Weeks,ACVBP,RESPONSE,RESPONSE,0 2(3) 4(6) 6(9),MTX 3 g/m,Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4d,I II III IV,CONSOLIDATION,INDUCTION,Doxorubicin 75 mg/m d1 Cyclophosphamide 1200 mg/m d1 Vindesine 2 mg/m d1, d5 Bleomycin 10 mg d1, d5 Prednisone 60 mg/m d1 to d5 MTX intra-thecal 15 mg d2 G-CSF 5 g/kg d6 to d13,Doxorubicin 50 mg/m Cyclophosphamide 750 mg/m Vincristine 1.4 mg/m Prednisone 60 mg/m,8 cycles, d1 = d21,Standard CHOP,IFM 1500 mg/m VP16 300 mg/m,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.,ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphoma,ACVBP,CHOP,P = 0.03,0,3,6,6,0,3,9,12,13,15,17,18,19,21,23,25,27,9,15,21,ACVBP,CHOP,MTX,IFM - VP16,ARA-C,Week,Week,ACVBP,CHOP,P = 0.005,OS,DFS,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,n = 635; 6169 years aa-IPI 1 = 35% aa-IPI 2 = 43% aa-IPI 3 = 23%,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.,The LNH93-1 study: Overall survival,All patients n = 647,CHOP + radiotherapy n = 329,OS (%),0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years after randomization,ACVBP n = 318,P = 0.001 Median follow-up: 7.7 years,Reyes F, et al. New Engl J Med 2005; 352:11971205.,Non-bulky patients n = 574,CHOP + radiotherapy n = 288,ACVBP n = 286,P = 0.01 Median follow-up: 7.7 years,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years after randomization,pts 61 y; aa-IPI 0,年輕低危DLBCL患者的治療,CHOP-21,NHL-B-1 臨床研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì),隨機(jī) 2x2 變量因子 研究設(shè)計(jì) N=710,6 x CHOP-21 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-21 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOP-14 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-14 + 36 Gy (Bulk, E),DSHNHL 09-19-00,LDH正常,年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 無(wú)失敗時(shí)間 (TTF)比較,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,月,Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633,CHOEP-21,CHOP-21,(n=362),(n=348),p=0.004,概率,顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP,6 CHOP樣 + 利妥昔單抗 3040 Gy* (n=413),R A N D O M I Z E,初治CD20+ DLBCL 年齡 18-60 y, II-IV期或 伴有巨塊 的 I 期 IPI 0 or 1 (N=824),MInT 臨床研究,6 CHOP樣 30-40 Gy* (n=410),*RT given to bulky or EN sites. Updated from Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:48a. Abstract 157.,MInT 研究: CHOP樣 vs R-CHOP樣方案 治療 60歲DLBCL患者,此項(xiàng)分析對(duì)比了 CHOP 和CHOEP方案的患者, 因此, MACOP-B 和 PMitCEBO 方案的患者沒(méi)有包括在研究之內(nèi).,Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).,* p=0.001,* p0.000 00005,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),* 可評(píng)估患者,CHOP類(lèi)方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究),緩解率,MInT trial: Time to treatment failure,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,80% R-Chemo,61% Chemo,P 0.0001 median follow-up: 22 months,CR + CRu = 86% CR + CRu = 68%,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Months,MInT trial: Overall survival,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Lymphoma-associated deaths: Chemo: 42 R-Chemo: 13,R-Chemo,Chemo,95%,86%,P 0.0002 median observation time: 23 months,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Months,MInT 臨床研究結(jié)果,Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).,2年TTF,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,CHOP類(lèi)方案美羅華治療初治DLBCL (MInT研究),美羅華CHOP治療初治年輕低危DLBCL 顯示生存益處: 不增加化療毒性 6療程美羅華CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案,小 結(jié),0,20,40,0,1,2,3,4,CHOP-21 (1975-2001),CHOEP-21 (2001-2003),R-CHOP-21 (2005),% 生存,月,年輕低危DLBCL的一線(xiàn)治療的方案演進(jìn)從CHOEP-21到 R-CHOP-21 MInT研究,結(jié) 論,CHOEP較CHOP有更好的EFS 加用美羅華后CHOEP的優(yōu)勢(shì)消失 基于毒性反應(yīng)，R-CHOP為更佳 6周期R-CHOP推薦用于以后的研究,對(duì)于年輕預(yù)后良好患者,老年DLBCL患者的治療演進(jìn),CHOP-21,特殊措施: 正式療程前的治療,老年侵襲性淋巴瘤,正式療程前的治療: Vincristin 1 mg i.v. Day 7 Prednisone 100 mg p.o. Days 7 to 1 效果: 改善一般狀況 防止腫瘤溶解綜合征,老年侵襲性淋巴瘤,采用Prephase Therapy*前后的治療相關(guān)死亡率,% therapy-associated deaths,* DSHNHL NHL-B2 Trial,月,56 %,42 %,69 %,49 %,CHOP-14 vs. CHOP-21 p 0.001,NHL-B-2研究（DSHNHL） CHOP-14 vs. CHOP-21 (老年DLBCL) 總生存時(shí)間 (OS),n = 689 6 cycles Aa-IPI 01: 76%,0,20,40,60,80,100,CHOEP-21,CHOP-21,CHOEP-14,CHOP-14,Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58 (P 0.001),10,0,20,30,40,50,Months,Overall survival,CHOP-14 compared with CHOP21 in elderly patients,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:634641.,60,GELA 98.5 study: CHOP compared with CHOP + rituximab,Cyclophosphamide 750 mg/m Doxorubicine 50 mg/m Vincristine 1.4 mg/m Prednisone 40 mg/m/d x 5 d,8 cycles at 3 week interval,CHOP plus rituximab 375 mg/m,n = 399 DLBCL, untreated 6080 years, stage IIIV, PS: 02 Aa-IPI 01: 40% Aa-IPI 23: 60%,Coiffier B, et al. New Engl J Med 2002; 346:235242.,GELA LNH 98.5 study at 5-year median follow-up,0,1,2,3,4,5,6,Years,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,EFS,OS,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP,Median: 3.8 years vs 1.1 years P = 0.00002,Median: not reached vs 3.1 years P = 0.007,Years,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.,Probability,GELA LNH 98.5 study at 5-year median follow-up,0,1,2,3,4,5,6,Years,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,EFS,OS,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP,Median: 3.8 years vs 1.1 years P = 0.00002,Median: not reached vs 3.1 years P = 0.007,Years,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.,Probability,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,GELA LNH 98.5 study at 5-year EFS according to aa-IPI score,Low-risk patients,High-risk patients,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP,Years,Years,P = 0.0008,P = 0.004,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.,0.0,Probability,CHOP美羅華治療初治老年DLBCL (LNH98-5研究),Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,美羅華CHOP治療初治老年DLBCL 顯示生存益處 不增加化療毒性 8療程美羅華CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案,小 結(jié),DSHNHL 19992001 RICOVER 60: Trial design,RANDOMIZATION 2 x 2 factorial design 6180 years,pts 60 y,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1: 6 x CHOP 14,(n=307),2: 8 x CHOP 14,(n=305),3: 6 x R-CHOP 14,(n=306),4: 8 x R-CHOP 14,(n=304),1, 2: p=0.616,1, 3: p0.001,1, 4: p=0.001,3, 4: p=0.317,Months,Proportion,RICOVER-60 - Progression-free Survival -,3-year rates: 73.4% 68.8% 56.9% 56.9%,8x CHOP 14,6x CHOP 14,8x R - 6x CHOP 14,Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. (2008),8x R - 8x CHOP 14,R-CHOP 作為老年晚期 DLBCL 治療的 類(lèi)證據(jù),GELA, ECOG/CALGB, HOVON： CHOP 14 vs R-CHOP 14 RICOVER 60：隨 機(jī)2 x 2 因子設(shè)計(jì) ，6CHOP14 6RCHOP14 8CHOP14 8RCHOP14,DLBCL利妥昔單抗 維持治療,小 結(jié),R-CHOP-21 仍然是老年的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 R-CHOP-14 代替R-CHOP-21成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍需探索 維持治療適合于誘導(dǎo)方案未用美羅華者 經(jīng)濟(jì)不能選擇美羅華的老年患者CHOP14是合適的選擇，需慎重。,年輕高?；颊叩闹委?1. 應(yīng)用試驗(yàn)性藥物 2. 增加化療密度或強(qiáng)度的化療方案聯(lián)合 美羅華的研究尚在進(jìn)行中 3. 干細(xì)胞移植,HDT-ASCT作為一線(xiàn)治療 用于預(yù)后不良的侵襲性NHL,治 療 方 案,EFS結(jié)果,高中?；颊逧FS,高中危患者 OS,結(jié) 論,HDT-ASCT作為一線(xiàn)方案治療高中危的侵襲性NHL明顯優(yōu)于CHOP CHOP方案將不再是治療高中危的侵襲性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的解救治療,DLBCL一線(xiàn)化療后的結(jié)果,5%10%為原發(fā)耐藥 5%15%僅獲得部分緩解 (PR) 20%在完全緩解 (CR) 后復(fù)發(fā) 根據(jù)IPI，30%的低危和60%的高?；颊咝枰邮?解救治療 需要更好的一線(xiàn)化療和解救治療方案 需要個(gè)體化治療,復(fù)發(fā)/難治的DLBCL治療策略,PARMA研究： HDC/ABMT治療化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCL,2周期DHAP (n=215),4周期DHAP放療 (n=54),BEAC+ABMT+放療 (n=55),隨 機(jī) 化,CR/PR （n=109）,Relapsed intermediate and high-grade (Working Formulation) No bone marrow (BM) or central nervous system (CNS) involvement,Philip T, et al. N Engl J Med 1995;333;1540 & ASCO 1998:17:16a,EVENT FREE SURVIVAL ACCORDING TO TREATMENT PARMA STUDY - MEDIAN FOLLOW-UP : 8.3 yrs,p = 0.002,Transplantation (N = 55),41%,13%,Conventional treatment,(N = 54),% Event-free survival,Months after randomization,Philip T, et al. N Engl J Med 1995;333:15405,PARMA研究結(jié)論： 干細(xì)胞移植組的預(yù)后顯著更優(yōu),對(duì)于復(fù)發(fā)病人挽救誘導(dǎo)治療后 1. 與常規(guī)化療相比，HDT/ABMT能夠延長(zhǎng)化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCL的EFS和OS 2. HDT/ABMT可作為化療敏感復(fù)發(fā)患者的首選治療,在一線(xiàn)化療失敗后， ASCT是復(fù)發(fā)難治DLBCL首選治療 在Parma研究中，ASCT的8年無(wú)事件生存率為41%，而傳統(tǒng)組為13%,誘導(dǎo)化療,各種二線(xiàn)方案的選擇？,Second-line therapy for aggressive NHL,Ideal second-line therapy provides effective cytored