利尿藥和口服降血糖藥物.ppt

第十章 利尿藥及合成 降血糖藥物,Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs,Introduction,從磺酰胺類的化合物發(fā)展 磺胺類利尿藥 磺胺類降血糖藥物,第一節(jié) 口服降血糖藥,Oral Hypoglycemic Drugs,糖尿病,Diabetes Mellitus 胰島素(Insulin)分泌不足或作用減低 導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合征 “三多一少” 多尿、多飲、多食，消瘦,糖尿病分類,原發(fā)性糖尿病I型糖尿病胰島素依賴型糖尿病Insulin dependent diabetes mellitus） II型糖尿病非胰島素依賴型糖尿病NIDDM 約90%以上的糖尿病人屬非胰島素依賴型糖尿病主要的治療手段-口服降糖藥,口服降糖藥的作用機(jī)制,促進(jìn)胰島素分泌劑磺酰脲類 增加外周葡萄糖利用的藥物雙胍類 胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑苯丙氨酸類 胰島素增敏劑噻唑烷二酮類 減少腸道吸收葡萄糖的藥物-葡萄 糖苷酶抑制劑 改善糖尿病并發(fā)癥的藥物,甲苯磺丁脲,Tolbutamide,D-860 ,甲糖寧，雷司的濃,甲磺丁脲 甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺,發(fā) 現(xiàn),1942年，Janbon等用磺胺異丙基噻二唑治療傷寒病（IPTD，2254RP），病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng) 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用因有骨髓抑制及肝毒性而停用,合成,由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對甲苯磺酰脲縮合來制備,理化性質(zhì),* 酸性 * 鑒定,酸 性,磺酰脲結(jié)構(gòu) 可溶于氫氧化鈉溶液 可用酸堿滴定法進(jìn)行含量測定,鑒 定,脲在酸性液中受熱易水解 析出對甲苯磺酰胺沉淀 m.p. 138 硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱 產(chǎn)生正丁胺的臭味,磺酰脲類的降糖作用機(jī)制,刺激胰島素分泌，減少肝臟對胰島素的清除 長期使用能改善外周組織胰島素敏感性 增加胰島素受體數(shù)量 增加胰島素與其受體的結(jié)合 減少肝糖產(chǎn)生 增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 增加糖原合成酶的活性,特異性地抑制胰島細(xì)胞上的K-ATP通道，使其關(guān)閉，細(xì)胞去極化，鉀通道關(guān)閉，鉀離子停止內(nèi)流， 鈣通道打開，鈣離子內(nèi)流， 從而促進(jìn)胰島素分泌,tolbutamide作用特點(diǎn),降糖作用較弱 但安全有效 罕有急性毒性作用 用于治療輕中度II型糖尿病 尤其是老年糖尿病人 注射劑用于診斷胰島素瘤,第二代磺酰脲類口服降糖藥,降糖作用更好、副作用更少 因而用量較小,glibenclamide 代謝特點(diǎn),代謝產(chǎn)物:反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲代謝產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道，一半由腎臟排泄。 代謝產(chǎn)物仍有生物活性腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用,優(yōu)降糖,那格列奈 nateglinide,化學(xué)名：N-（反式-4-異丙基環(huán)己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸,R S,那格列奈 nateglinide,多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性的為H型。 代謝物：均為異丙基氧化產(chǎn)物，幾乎均無活性 胰島素促進(jìn)劑：與SUR-1受體結(jié)合，促進(jìn)K-ATP關(guān)閉，抑制K外流，胞內(nèi)Ca濃度增加，胞吐作用釋放胰島素。,那格列奈 nateglinide,優(yōu)點(diǎn)：對胰島SUR-1和K-ATP通道選擇性 高，安全性高；快開-快閉；對血糖水 平敏感，增強(qiáng)高血糖條件活性；對代 謝更具耐受力；無去敏作用 胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑/餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 同類物：瑞格列奈（心臟毒性高）和米格 列奈（早期及輕度一線藥物）,羅格列酮 rosiglitazone,化學(xué)名：5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮,羅格列酮 rosiglitazone,胰島素增敏劑（噻唑烷二酮） 作用機(jī)制：激動(dòng)過氧化物酶體-增殖體活化受體（PPAR ），增加肝、脂肪、骨細(xì)胞等對胰島素的敏感性，促進(jìn)血糖的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化。 適用于：2型糖尿病患者 飲食管理和運(yùn)動(dòng)治療血糖 其他藥物和胰島素欠佳,鹽酸二甲雙胍,Metformin Hydrochloride 1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽,發(fā) 現(xiàn),50s發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍的降糖作用 陸續(xù)上市Metformin和丁福明（Buformin） Phenformin因發(fā)生乳酸性酸中毒，已較少使用 廣泛使用Metformin 肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病人的首選藥,合 成,由氯化二甲基銨和雙氰胺縮合,酸堿性,高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性 pKa值為12.4 鹽酸鹽的1%水溶液的pH為6.68 呈近中性,鑒別,顯氯化物的鑒別反應(yīng) 加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液 3分鐘內(nèi)溶液呈紅色,雙胍類的降糖機(jī)制,不是促進(jìn)胰島素的分泌 與磺酰脲類不同 增加葡萄糖的無氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝 減少腸道對葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，利于控制空腹血糖 能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和作用,吸收與代謝,吸收快，半衰期短（1.52.8小時(shí)） 很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合 幾乎全部以原形由尿排出 因此腎功能損害者禁用 老年人慎用,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,重點(diǎn)藥物 甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲雙胍 口服降糖藥的分類 各類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 各類藥物的作用機(jī)制,利 尿 藥,Diuretics,利尿藥常作為抗高血壓用藥,降低血容量排鈉利水 長期服用利尿藥后，使2受體密度下降40， 使交感神經(jīng)所產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低 原發(fā)性高血壓患者的腎上腺2受體可達(dá)正常人的2倍 間接使細(xì)胞內(nèi)Na+降低 阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流,也調(diào)節(jié)了血壓,作用機(jī)理-原尿的重吸收,直接影響 影響K+、Na+、Cl-等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例 間接影響 作用于某些酶和受體 導(dǎo)致尿量增加 腎臟加快對尿的排泄,利尿藥分類,（1）滲透性利尿藥 （2）碳酸酐酶抑制劑 （3）髓袢升支利尿藥 （4）保鉀利尿藥,高效利尿藥 中效利尿藥 低效利尿藥,主要內(nèi)容,一、滲透利尿藥 甘露醇 二、碳酸酐酶抑制劑 乙酰唑胺 氫氯噻嗪* 三、髓袢升支利尿藥 呋噻米* 依他尼酸 四、保鉀利尿藥 螺內(nèi)酯 氨苯喋啶,一、滲透利尿藥,形成高滲，阻止重吸收不易代謝的低分子量的化合物能過濾通過腎小球到腎小管不再被重吸收 多羥基化合物（異山梨醇） 糖（葡萄糖、蔗糖）,甘露醇,D-Mannitol,作用特點(diǎn),D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高 使組織脫水，能降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓 在體內(nèi)不代謝 經(jīng)腎小球?yàn)V過后幾乎不為腎小管再吸收 在腎小管保持足夠水分以維持滲透平衡 導(dǎo)致水和電解質(zhì)經(jīng)腎臟排出體外 產(chǎn)生脫水和利尿作用,不良反應(yīng),體液電解質(zhì)失調(diào)等 氣溫較低時(shí)析出結(jié)晶 可發(fā)生組織腫脹或壞死 注射時(shí)漏出血管外,二、碳酸酐酶抑制劑,促進(jìn)Na+的重吸收 H+在腎小管與Na+交換 抑制碳酸酐酶作用，導(dǎo)致Na+濃度增加 機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量,乙酰唑胺,Acetazolamide,發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用,現(xiàn)象：凡服用磺胺的動(dòng)物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高食用過磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋母雞無足夠的碳酸鈣 解釋：磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似,可競爭性抑制機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶,作用,治療 青光眼、腦水腫 與汞劑合用消除心力衰竭性水腫 可口服使用 使用時(shí)間長達(dá)812hr Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍 1953 始用于臨床為第一個(gè)非汞利尿劑,不良反應(yīng),發(fā)生酸中毒 長時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑，使尿液更堿化 體液酸性上升 碳酸酐酶抑制劑失去利尿作用 直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡 利尿作用有限,氫氯噻嗪,Hydrochlorothiazide 雙氫克尿噻 6- 氯-3,4-二氫 -2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,發(fā)現(xiàn)(1),磺胺化合物有利尿作用 間位再引入磺酰胺基團(tuán)后 排Na+ 和Cl-的作用顯著增強(qiáng),發(fā)現(xiàn)(2),在苯核上引入Cl-和NH2后，可進(jìn)一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制劑 當(dāng)NH2被?；?，意外地環(huán)合成苯并噻二嗪類,合成,理化性質(zhì),1，酸性 2，固體穩(wěn)定 3，水解性 4，鑒別反應(yīng),酸 性,pKa (HA)= 7.0, 9.2 易溶于堿水溶液 如NaOH和氨水中，有機(jī)堿和正丁胺 磺?；奈娮有?yīng) 思考： pKa (HA)= 7.0, 9.2分別屬于那一個(gè)結(jié)構(gòu)？,固體穩(wěn)定,固體室溫貯存5年，未見顯著降解 加熱至2302hr，僅見顏色略變黃色 其它物理性質(zhì)未有顯著變化 對日光穩(wěn)定 但不能在強(qiáng)光下曝曬,作用和用途,抑制Na+和Cl-的重吸收 有輕微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用 治療 心因性水腫 因肝、腎疾病引起的水腫 高血壓,不良反應(yīng),長期使用可發(fā)生缺鉀 過敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡 如低血鉀、低氯堿中毒 噻二唑類藥物具有交叉過敏反應(yīng),Hydrochlorothiazide 構(gòu)效關(guān)系,類似藥物,喹唑啉酮衍生物 酮基置換苯并噻二唑的砜基 有利尿作用，副作用也相同 結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似,三、髓袢升支利尿藥,強(qiáng)效利尿藥,呋噻米,Furosemide 速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸 5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid,理化性質(zhì),具有酸性，pKa 3.9 Furosemide的酸性比噻嗪類強(qiáng) 羧基和磺酰氨基,鑒別反應(yīng),Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀 可水解后，重氮化偶合,作用機(jī)理,作用在腎臟髓質(zhì)升支部位 很強(qiáng)的抑制重吸收的作用 也影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管 起效快 但作用時(shí)間短,體內(nèi)代謝,Furosemide大多以原形排泄 僅有少量的代謝物 多發(fā)生在Furosemide的呋喃環(huán)上,作用特點(diǎn),Furosemide的促