HIE診斷和治療-maojia.ppt

新生兒缺氧缺血性腦病 診斷與治療,圍生期各種因素引起的缺氧和/或缺血而導(dǎo)致的胎兒和新生兒腦損傷 以窒息兒多見(jiàn)。重度腦病常致各種神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥如腦癱、癲癇、智力低下、共濟(jì)失調(diào)等 。 本癥不僅嚴(yán)重威脅著新生兒的生命，并且是新生兒期后病殘兒最常見(jiàn)的病因之一,新生兒窒息在基層相對(duì)比較高，HIE的診斷和治療普遍關(guān)心的問(wèn)題,由于產(chǎn)科技術(shù)的提高，產(chǎn)傷性顱內(nèi)出血逐漸減少，而圍產(chǎn)期窒息所致的HIE是足月兒腦損傷的最常見(jiàn)原因 隨著NICU的建立，高危兒、尤其是早產(chǎn)兒的病死率明顯下降，但足月兒因窒息所造成的腦癱并未減少。1 歲以下的腦癱由圍產(chǎn)期窒息引起的占25%50% 因此，防治窒息對(duì)減少?lài)a(chǎn)期死亡及預(yù)防傷殘具有重要意義,活產(chǎn)嬰18002000萬(wàn)/年,窒息13.6%,發(fā)生傷殘15.6%,30萬(wàn)殘疾兒童,圍產(chǎn)期窒息,腦癱,25%50%,一、病因 圍產(chǎn)期窒息（asphyxia）,圍產(chǎn)期發(fā)生的缺氧和（或）缺血即為圍產(chǎn)期窒息 缺氧：血供中氧含量減少；缺血：腦血流的灌注量減少 缺氧缺血互為因果,Apgar評(píng)分 在診斷中的作用,HIE是圍生期窒息的直接后果，圍生期窒息是HIE的必然條件 要判斷是否存在HIE，首先必須判斷是否存在窒息 國(guó)內(nèi)新生兒窒息的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要靠Apgar評(píng)分，即生后評(píng)分03分為重度窒息，47分為輕度窒息 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)則為低Apgay評(píng)分(3分)持續(xù)5 min或以上，同時(shí)伴臍動(dòng)脈血pH7,關(guān)于Apgar評(píng)分,1952年由Virginia Apgar發(fā)明 能預(yù)期患兒的死亡率，特別5分鐘Apgar評(píng)分 Apgar評(píng)分受到的挑戰(zhàn)： 未考慮早產(chǎn)兒因素（常評(píng)分偏低） 對(duì)長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的評(píng)估有爭(zhēng)議,早產(chǎn)畸形感染藥物產(chǎn)傷休克水腫胎兒均可出現(xiàn)低Apgar評(píng)分 窒息可出現(xiàn)低Apgar評(píng)分,低Apgar評(píng)分不一定是窒息 評(píng)分時(shí)一些人為的誤差 單憑Apgar評(píng)分診斷窒息有可能造成誤診,低Apgar評(píng)分不是缺氧酸中毒或窒息的同義詞 如將低Apgar評(píng)分一律認(rèn)為是窒息或單憑Apgar評(píng)分診斷窒息是對(duì)Apgar評(píng)分的誤解和濫用,分娩前后不同時(shí)間缺氧比例,二、HIE發(fā)病機(jī)制,（一）腦血流改變 1、腦血流分布不均 最多的部位是灰質(zhì)和腦干核結(jié)構(gòu)；皮層下白質(zhì)較少；最少的部位在旁失狀區(qū)（尤其是后側(cè)），早產(chǎn)兒在腦室周?chē)陌踪|(zhì),、腦血流二次重新分布(部分窒息),窒息,加重,缺氧持續(xù),器官血流重分配,心、腦、腎上腺,肺、腎、胃腸道,腦內(nèi)血流分布改變,腦血流重新分布,缺氧缺血為部分性或慢性,大腦半球血流,大腦前、中、后動(dòng)脈的邊緣帶（矢狀旁區(qū)及其下白質(zhì)）受損,代謝最旺盛部位血流,基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干、小腦血流,選擇性易損區(qū)（selective vulnerability),足月兒,早產(chǎn)兒,(腦組織內(nèi)在特性不同而具有對(duì)損害特有的高危性),大腦矢狀旁區(qū)腦組織,腦室周?chē)陌踪|(zhì)區(qū),3、腦血流自主調(diào)節(jié)功能障礙,缺氧、酸中毒,腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙,壓力被動(dòng)性血流,顱內(nèi)出血（腦室周?chē)?xì)血管破裂）,腦缺血損害、梗死,血壓高,血壓低,（二）腦代謝改變 1、能量代謝 腦的代謝最旺盛，其耗氧量占全身的一半。腦的能量來(lái)源主要依賴(lài)葡萄糖的有氧代謝，腦組織不能儲(chǔ)存能量，需要氧和葡萄糖的不斷供應(yīng) Gs+38ADP+38H3PO4+6O2 6CO2+44H2O+38ATP 葡萄糖的有氧代謝反應(yīng)式 Gs+2ADP+2H3PO4 2乳酸+2H+2ATP 葡萄糖的無(wú)氧酵解反應(yīng)式,2、生化代謝改變,（1）缺氧 ATP 鈉泵、鈣泵功能不足 Na+進(jìn)入胞內(nèi) 細(xì)胞原性腦水腫 酸中毒 毛細(xì)血管通透性增加 細(xì)胞外水腫 （2）Ca+ 進(jìn)入胞內(nèi)（鈣超載）,腦水腫,激活磷脂酶,鈣依賴(lài)的神經(jīng)元nNOS 和eNOS,細(xì)胞膜遭受破壞,（3）缺氧，ATP降解，腺苷轉(zhuǎn)化為“次黃嘌呤”+氧 黃嘌呤氧化酶,氧自由基,細(xì)胞膜遭受破壞,（4）興奮性氨基酸的毒性作用,缺氧,ATP ，谷氨酸、門(mén)冬氨酸攝入系統(tǒng),谷氨酸、門(mén)冬氨酸,突觸后神經(jīng)元 去極化，鈣內(nèi)流、鈉內(nèi)流,線粒體磷酸化氧化受阻,細(xì)胞凋亡,鈣超載,（三）神經(jīng)細(xì)胞凋亡,神經(jīng)細(xì)胞死亡 凋亡與壞死 壞死: 急速死亡,不可逆,被動(dòng)過(guò)程 凋亡: 緩慢發(fā)展,可逆,主動(dòng)過(guò)程 壞死發(fā)生早,缺氧后1小時(shí)即可見(jiàn)到,5天停止,見(jiàn)于重度缺氧缺血性腦損傷 凋亡發(fā)展慢,2天達(dá)高峰,持續(xù)21天。凋亡加重了缺氧缺血腦損傷區(qū)的擴(kuò)展 輕度病變時(shí)以凋亡為主，重度病變時(shí)凋亡與壞死共存， 現(xiàn)認(rèn)為凋亡是遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的主要原因,研究凋亡的意義,在缺氧缺血45天后,壞死已減少或停止,而凋亡仍繼續(xù)發(fā)生, 找到中斷凋亡過(guò)程的干預(yù)因素，可避免神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡 凋亡位于病變周?chē)?，減少凋亡可使病變范圍縮小，及早治療可減少神經(jīng)細(xì)胞壞死,窒息后神經(jīng)細(xì)胞受損分為3個(gè)階段，這對(duì)神經(jīng)復(fù)蘇很有意義： 原發(fā)性：發(fā)生于窒息開(kāi)始時(shí) 再灌注（反應(yīng)性）：發(fā)生于再灌注、組織恢復(fù)供氧階段 遲發(fā)性（繼發(fā)性）：開(kāi)始于6-12小時(shí)，持續(xù)數(shù)天,能量代謝,自由基,興奮性AA,鈣 超 載,HIE發(fā)病機(jī)制,細(xì)胞死亡,級(jí)聯(lián)反應(yīng)、瀑布效應(yīng),基本病理改變是腦水腫和腦壞死。缺氧主要引起腦水腫及神經(jīng)元壞死。缺血主要引起腦血管梗塞及白質(zhì)軟化,1腦水腫：HIE早期病變 ATP減少所引起的細(xì)胞內(nèi)水腫及血管通透性增加的細(xì)胞外水腫。腦水腫可見(jiàn)前囟隆起、骨縫加寬、腦膜緊張、腦回扁寬、腦溝變淺及腦室腔變窄,腦水腫。足月兒，重度窒 息史，生后5日CT,三、神經(jīng)病理,2選擇性神經(jīng)元壞死（缺氧損傷）,腦皮質(zhì)和白質(zhì)萎縮。重度窒息兒，生后4周CT,大腦及小腦皮層的神經(jīng)元壞死。缺氧嚴(yán)重時(shí)在腦皮質(zhì)形成囊腔、導(dǎo)致腦回萎縮，膠質(zhì)纖維增生。后遺癥為智力缺陷、癲癇和部分腦功能的喪失。足月兒多見(jiàn),3大理石樣變性-基底核丘腦損傷（缺氧損傷）,基底神經(jīng)節(jié)損傷。CT示雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)和丘腦密度增高,基底核和丘腦出現(xiàn)大理石樣花紋。神經(jīng)元大量喪失、星形細(xì)胞膠樣變性和髓鞘過(guò)度形成。臨床上表現(xiàn)為錐體外系功能失調(diào),4大腦矢狀旁區(qū)神經(jīng)元損傷（缺血損傷） 大腦矢狀旁區(qū)始于大腦表面額中回、經(jīng)旁中央?yún)^(qū)至枕后部位，是大腦前、中、后動(dòng)脈血供的終末端。腦血流灌注降低時(shí)可引起皮質(zhì)神經(jīng)元壞死并累及皮質(zhì)下白質(zhì)，嚴(yán)重者可延及整側(cè)大腦表面，尤其頂枕部最易累及，最終形成瘢痕性腦回。是發(fā)生腦癱的病因之一,5、局灶或多灶性動(dòng)脈梗死（缺血損傷）,大腦動(dòng)脈或其分支栓塞，引起該血供區(qū)域的缺血性壞死，多見(jiàn)于足月兒。最常累及的是大腦中動(dòng)脈，左側(cè)較右側(cè)多見(jiàn)。病理顯示缺血部位明顯腫脹、深部白質(zhì)充血，可引起繼發(fā)性出血。病變后期缺血壞死區(qū)可形成空洞腦，最終導(dǎo)致腦萎縮。常出現(xiàn)偏癱或四肢麻痹，有時(shí)伴有視、聽(tīng)力受損,腦動(dòng)脈梗死。41+3周，重度窒息史，生后10日CT,6腦室周?chē)踪|(zhì)軟化-PVL（缺血損傷） 見(jiàn)于早產(chǎn)兒。側(cè)腦室周?chē)纳畈堪踪|(zhì)區(qū)軟化和壞死,腦室周?chē)踪|(zhì)軟化34周，嚴(yán)重窒息史,機(jī)制：白質(zhì)血液供應(yīng)不足；腦血管發(fā)育不成熟；腦血流調(diào)節(jié)功能的破壞或不完整性；少突膠質(zhì)細(xì)胞具有高度易損性,局部PVL：長(zhǎng)穿支動(dòng)脈的終末供血部位，與相對(duì)嚴(yán)重缺血有關(guān)；多伴腦室內(nèi)出血，可形成多發(fā)性囊腔-腦室擴(kuò)大-腦積水。痙攣性癱瘓；視神經(jīng)發(fā)育不良（斜視、眼震顫或視盲） 彌漫性PVL：與輕度缺血有關(guān)，很少?lài)?yán)重?fù)p傷。主要是少突膠質(zhì)細(xì)胞前體彌漫性損傷和肥大星形膠質(zhì)細(xì)胞的相應(yīng)增加認(rèn)知和行為缺陷,四、HIE 診斷,1）從 20 世紀(jì) 90 年代后HIE診療在國(guó)內(nèi)已成為熱點(diǎn) 2）新生兒學(xué)組 1989年 濟(jì)南 1996年 杭州 制定及修訂 HIE 診斷依據(jù)和分度 3）存在 診斷過(guò)寬、診斷不結(jié)合臨床和過(guò)分依賴(lài) CT 的問(wèn)題，應(yīng)引起重視,1、診斷標(biāo)準(zhǔn),HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)的修改,上一次修定:1996年10月在杭州 本次修改: 2004年11月于長(zhǎng)沙 修改目的: 與國(guó)際接軌,加入新的技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn) 強(qiáng)調(diào)病因,嚴(yán)格規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn), 糾正HIE診斷過(guò)寬現(xiàn)象,HIE臨床診斷依據(jù)（新修訂）,臨床表現(xiàn)是診斷HIE的主要依據(jù)，需同時(shí)具備以下4條者可確診，第4條暫時(shí)不能確定者可作為擬診病例 1. 有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窒息的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn) (胎心100次/min，持續(xù)5分鐘以上；和/或羊水III度污染)或者在分娩過(guò)程中有明顯窒息史,2. 出生時(shí)有重度窒息，指Apgar評(píng)分1分鐘 3分，并延續(xù)至5分鐘時(shí)仍 5分；和/或出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H 7.00 3. 出生后24 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如意識(shí)改變 (過(guò)度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變 (增高或減弱)，原始反射異常 (吸吮、擁抱反射減弱或消失)，驚厥，腦干征狀 (呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對(duì)光反應(yīng)遲鈍或消失) 和前囟張力增高 意識(shí)改變，肢體張力變化和原始反射消失是三大基本癥狀 4. 排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷,項(xiàng) 目 輕 度 中 度 重 度 意識(shí) 興奮 激惹 嗜睡 遲鈍 半昏迷 昏迷 肌張力 正常 增高 減低 松軟 擁抱反射 正常 活躍 減弱 消失 驚厥 無(wú) 通常伴有 多見(jiàn)或持續(xù) 呼吸異常 無(wú) 常有 中樞性呼衰 前囟張力 正常 正?；蛏燥枬M 飽滿 緊張 病程 預(yù)后 癥狀持續(xù) 710d癥狀消 病死率高 24h預(yù)后好 失,10%20% 50%80%有 無(wú)后遺癥 有后遺癥 后遺癥,、臨床分度,協(xié)助臨床了解HIE時(shí)腦功能和結(jié)構(gòu)的變化，可作為估計(jì)預(yù)后的參考，但不作為診斷的必備條件 1.腦電圖：在生后1周內(nèi)檢查。腦電圖異常程度與臨床分度基本一致，表現(xiàn)為腦電活動(dòng)延遲 (落后于實(shí)際胎齡)，背景活動(dòng)異常 (以低電壓和爆發(fā)抑制為主) 。有條件時(shí)，可在出生早期進(jìn)行振幅整合腦電圖 (aEEG) 連續(xù)監(jiān)測(cè),、輔助檢查,2. B超、CT 及 MRI 影像檢查 B超:早期床邊篩查 CT: 生后47天初查,34周復(fù)查,用于判斷病變性質(zhì)及范圍,不宜過(guò)早過(guò)多做 MRI: 新增加,有條件單位可做 彌散成象(DWI)對(duì)早期腦缺血更敏感,B超：對(duì)早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血較好，對(duì)腦水腫差 腦血流：阻力增加或降低（1周后無(wú)意義） 生化：CK-BB（6-10天達(dá)峰值，5 IU為增高） 烯醇酶（NSE）：12-72小時(shí)25g,腦損害輕 S-100蛋白：存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，損傷時(shí)CSF或血中增加,1、3-12 日 CT 掃描不能完全反映 HIE 的病理改變，需要 1 個(gè)月時(shí)復(fù)查；早產(chǎn)兒 3 -12 日掃描不能明確腦損害的存在，需要糾正胎齡 40 周時(shí)評(píng)估 2、不同胎齡的新生兒在腦 CT 中可存在與發(fā)育有關(guān)的低密度現(xiàn)象： 不成熟腦含水量高 早產(chǎn)兒腦髓質(zhì)化不完全 缺乏髓鞘形成 這些低密度區(qū)是一個(gè)正常的發(fā)育過(guò)程而非腦水腫表現(xiàn),CT 掃描存在問(wèn)題,五、治 療,HIE治療的指導(dǎo)思想,缺氧缺血后神經(jīng)細(xì)胞死亡形式以凋亡為主,嚴(yán)重缺氧缺血同時(shí)伴有壞死,壞死進(jìn)展快,5天內(nèi)即停止,抓緊生后3天治療對(duì)防止壞死最為重要 凋亡進(jìn)展慢,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),是可逆的,阻斷凋亡可減少神經(jīng)后遺癥,應(yīng)用護(hù)腦藥是有理論基礎(chǔ)的 HIE病理生理改變復(fù)雜,治療應(yīng)是綜合性的 神經(jīng)細(xì)胞損傷后修復(fù)慢,治療應(yīng)是長(zhǎng)期的,尤其對(duì)重度HIE,1、治療原則 及早治療(生后8小時(shí)內(nèi),最多不超過(guò)24小時(shí)) 綜合治療 階段性序貫治療 足夠的療程 醫(yī)務(wù)人員和家屬要樹(shù)立信心,2、出生后3天內(nèi)的治療,生后3天內(nèi)的治療: 主要針對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和對(duì)癥治療 主要內(nèi)容: 三項(xiàng)支持 三項(xiàng)對(duì)癥 維持體溫37C以下,絕對(duì)避免高溫,以免病情突然惡化,三項(xiàng)支持療法：維持正常血氧飽和度 維持血壓穩(wěn)定 維持血糖在正常高值 三項(xiàng)對(duì)癥處理：鎮(zhèn)靜止驚 選Luminal 脫水利尿降低顱內(nèi)壓 選Lasix、甘露醇 消除腦干癥狀 納絡(luò)酮,維持血壓多巴胺使用指針 1 心音低鈍，心率 3秒 4 脈弱，血壓正常或下降 用量：心肌損害：5 g / kg min，持續(xù)靜脈滴注，休克：1015 g /kg min,維持血糖在正常偏高水平 葡萄糖攝入量為1012g / kgd,輸入速率 5mg / kgmin,使血糖維持在正常范圍的高值 5.2mmol / L (90mg / dl)左右 要求入院 3 天內(nèi)應(yīng)有血糖定時(shí)監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整輸糖速率，避免低血糖的產(chǎn)生 此外還需要監(jiān)測(cè)血鈉、鈣、鉀等,苯巴比妥鈉為驚厥的首選藥物 靜脈注射后1/26h 達(dá)高峰，7天新生兒，半衰期120h,血濃度1030g/ml。與安定合用易抑制呼吸 用法：負(fù)荷量 1520mg / kg 靜脈注射或小壺給入，持續(xù)驚厥者在 30分鐘內(nèi)可追加兩次 5mg / kg, 總量可達(dá) 30 mg / kg 。維持量 5mg / kg d分兩次靜脈，一般使用 5 天,甘露醇使用 缺氧存在血管滲透性增加時(shí),甘露醇的注入可增加顱內(nèi)水含量更使顱內(nèi)壓增高, 因此劑量不宜過(guò)大。腎功損害者,用藥適當(dāng)延遲,量減少 用法:0.5g / kg 次，開(kāi)始46一次, 逐漸減量，根據(jù)病情 使用35天左右,注意控制液體量,3、出生后410天的治療,410天的治療 重點(diǎn)是促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)能量代謝,修復(fù)或消除缺氧缺血性腦損傷 要求: 45天開(kāi)始好轉(zhuǎn),1周末明顯好轉(zhuǎn) 方法: 應(yīng)用護(hù)腦藥,改善腦血流,清除氧自由基藥物（促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝藥物（腦活素、腦蛋白、復(fù)方丹參注射液) ,高壓氧,4、出生后10天后的治療,1028天的治療 目的:重度HIE需繼續(xù)治療以防止發(fā)生后遺癥,部分中度HIE需治療至半個(gè)月 方法:與上階段同 加強(qiáng)新生兒期干預(yù),如肢體按摩,被動(dòng)運(yùn)動(dòng)；注意營(yíng)養(yǎng),5、新生兒期后治療,對(duì)象：重度HIE新生期治療后神經(jīng)癥狀未完全消失,影像檢查仍有異常；第2、3月時(shí)不能直立抬頭，手不靈活不會(huì)握物、足尖著地、肌張力異常及膝反射亢進(jìn)、踝陣攣陽(yáng)性等異常體征 治療方法: 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)藥物,護(hù)腦藥；高壓氧治療 加強(qiáng)功能訓(xùn)練,早期干預(yù) 每月治療1015天,直至6個(gè)月,6、早期干預(yù),功能訓(xùn)練,通過(guò)各種刺激,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù) 生后14天,病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn),便可開(kāi)始功能訓(xùn)練 新生兒主要做感覺(jué)刺激和環(huán)境變更的刺激 13月: 視覺(jué)聽(tīng)覺(jué)訓(xùn)練,肢體運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 水療,穴位按摩,運(yùn)動(dòng)體操 46月：訓(xùn)練抬頭,翻身,手指活動(dòng),給玩具玩 訓(xùn)練與人交往,根據(jù)發(fā)病機(jī)理、探索改善腦損害的藥物,7、治療展望,興奮性氨基酸拮抗劑 自由基清